La présente étude exploratoire a pour objectif d'identifier les raisons qui incitent les personnes expérimentant une ou plusieurs rechutes à retourner vers les mêmes services, les besoins de ces personnes, les services qui pourraient répondre à leurs besoins ainsi que les attitudes professionnelles favorisant le maintien et le retour dans les services. Les données résultent d'entrevues semi-structurées. Les résultats indiquent d'abord que l'ampleur des conséquences négatives associées à la consommation et vécues par la personne influence le retour dans les services. Les individus motivés à modifier leurs habitudes de consommation et ayant apprécié les services reçus antérieurement seraient davantage portés à faire appel aux services à plus d'une reprise. En ce qui concerne les besoins, les usagers ayant expérimenté une ou plusieurs rechutes dans le passé seraient exposés à un grand nombre de difficultés touchant plusieurs sphères de leur vie telles que leur bien-être psychologique, leurs relations interpersonnelles, de même qu'au niveau de leurs besoins de base. L'ampleur des difficultés présentées par ces personnes pourrait d'ailleurs nécessiter, dans certains cas, un temps d'arrêt de leur milieu de consommation ou encore, la réorganisation de leur mode de vie. Par ailleurs, les résultats font ressortir l'importance d'une aide extérieure et du réseau social de soutien dans le rétablissement des personnes ayant expérimenté une ou plusieurs rechutes. Devant l'absence de services spécifiques à la clientèle ayant vécu une ou plusieurs rechutes, certaines pistes d'amélioration à apporter dans les services actuels ont aussi été suggérées par les participants, soit de rendre les services plus accessibles, d'augmenter l'intensité des services offerts, que les services spécialisés en dépendance instaurent une ligne téléphonique de crise, que ces usagers puissent bénéficier d'un suivi à plus long terme une fois le traitement régulier terminé et de favoriser une meilleure connaissance de la rechute et des services offerts dans la communauté. Certaines attitudes de l'intervenant auraient aussi une influence sur le maintien et le retour des personnes en rechute au sein des services. En ce sens, les résultats de cette étude suggèrent plusieurs avenues intéressantes pour le développement et l'adaptation des services actuels à la clientèle confrontée à une ou plusieurs rechutes. D'abord, l'accumulation de conséquences négatives au cours de la rechute, de même que l'absence d'un portrait homogène caractérisant les difficultés présentées par ces usagers militent en faveur d'une évaluation exhaustive, dressant un portrait global de l'usager, à chaque nouvelle demande de services. Par ailleurs, les résultats viennent confirmer qu'en raison de leur plus grande vulnérabilité (Anglin et al. , 1997; Claus et al. , 1999; Grella et al. , 2003; Hser et al. , 1999a; Hser et al. , 1999b; Rash et al. , 2008), les usagers utilisant les services à répétition suite à une rechute auraient avantage à recevoir des services d'une plus grande intensité et s'échelonnant sur une plus longue période. La qualité de la relation entre l'usager et le professionnel aurait aussi un impact sur la motivation des usagers à poursuivre leur démarche et à faire de nouveau appel aux services en cas de besoins. Devant le faible réseau social de soutien qu'ils présentent, les usagers chronicisés se tourneraient vers les services afin d'aller chercher l'appui et l'accompagnement nécessaire pour se sortir de leur dépendance. Considérant que les rechutes peuvent affecter l'estime et l'espoir de réussir à vaincre de leur dépendance (Mercier et Alarie, 2000), les intervenants devraient privilégier l'approche motivationnelle et éviter de se montrer culpabilisants à l'égard de la rechute de leurs clients et ce, afin de s'assurer que ces personnes demeurent suffisamment longtemps dans les services pour bénéficier des effets positifs des traitements reçus (Claus et al. , 1999; Hser et al. , 1999a; Hser et al. 1999b; Rash et al. , 2008). Or, devant l'impact positif du réseau social sur le rétablissement des usagers à long terme (Hser et al. , 1999a; Scott et Dennis, 2009), les professionnels ne devraient pas demeurer la seule source de soutien, mais plutôt tenter d'amener ces usagers à se créer un réseau de soutien positif. Enfin, pour pallier au manque d'accessibilité à certains services, l'instauration d'un service téléphonique de crise apparaît comme une avenue pertinente à considérer. Certaines limites doivent toutefois être considérées dans l'interprétation des résultats obtenus dans le cadre de cette étude, notamment en ce qui concerne l'hétérogénéité des profils des usagers de l'échantillon en termes de services reçus dans le passé, rendant les résultats difficilement généralisables à l'ensemble des services offerts pour les personnes dépendantes. les besoins de ces personnes, les services qui pourraient répondre à leurs besoins ainsi que les attitudes professionnelles favorisant le maintien et le retour dans les services. Les données résultent d'entrevues semi-structurées. Les résultats indiquent d'abord que l'ampleur des conséquences négatives associées à la consommation et vécues par la personne influence le retour dans les services. Les individus motivés à modifier leurs habitudes de consommation et ayant apprécié les services reçus antérieurement seraient davantage portés à faire appel aux services à plus d'une reprise. En ce qui concerne les besoins, les usagers ayant expérimenté une ou plusieurs rechutes dans le passé seraient exposés à un grand nombre de difficultés touchant plusieurs sphères de leur vie telles que leur bien-être psychologique, leurs relations interpersonnelles, de même qu'au niveau de leurs besoins de base. L'ampleur des difficultés présentées par ces personnes pourrait d'ailleurs nécessiter, dans certains cas, un temps d'arrêt de leur milieu de consommation ou encore, la réorganisation de leur mode de vie. Par ailleurs, les résultats font ressortir l'importance d'une aide extérieure et du réseau social de soutien dans le rétablissement des personnes ayant expérimenté une ou plusieurs rechutes. Devant l'absence de services spécifiques à la clientèle ayant vécu une ou plusieurs rechutes, certaines pistes d'amélioration à apporter dans les services actuels ont aussi été suggérées par les participants, soit de rendre les services plus accessibles, d'augmenter l'intensité des services offerts, que les services spécialisés en dépendance instaurent une ligne téléphonique de crise, que ces usagers puissent bénéficier d'un suivi à plus long terme une fois le traitement régulier terminé et de favoriser une meilleure connaissance de la rechute et des services offerts dans la communauté. Certaines attitudes de l'intervenant auraient aussi une influence sur le maintien et le retour des personnes en rechute au sein des services. En ce sens, les résultats de cette étude suggèrent plusieurs avenues intéressantes pour le développement et l'adaptation des services actuels à la clientèle confrontée à une ou plusieurs rechutes. D'abord, l'accumulation de conséquences négatives au cours de la rechute, de même que l'absence d'un portrait homogène caractérisant les difficultés présentées par ces usagers militent en faveur d'une évaluation exhaustive, dressant un portrait global de l'usager, à chaque nouvelle demande de services. Par ailleurs, les résultats viennent confirmer qu'en raison de leur plus grande vulnérabilité (Anglin et al. , 1997; Claus et al. , 1999; Grella et al. , 2003; Hser et al. , 1999a; Hser et al. , 1999b; Rash et al. , 2008), les usagers utilisant les services à répétition suite à une rechute auraient avantage à recevoir des services d'une plus grande intensité et s'échelonnant sur une plus longue période. La qualité de la relation entre l'usager et le professionnel aurait aussi un impact sur la motivation des usagers à poursuivre leur démarche et à faire de nouveau appel aux services en cas de besoins. Devant le faible réseau social de soutien qu'ils présentent, les usagers chronicisés se tourneraient vers les services afin d'aller chercher l'appui et l'accompagnement nécessaire pour se sortir de leur dépendance. Considérant que les rechutes peuvent affecter l'estime et l'espoir de réussir à vaincre de leur dépendance (Mercier et Alarie, 2000), les intervenants devraient privilégier l'approche motivationnelle et éviter de se montrer culpabilisants à l'égard de la rechute de leurs clients et ce, afin de s'assurer que ces personnes demeurent suffisamment longtemps dans les services pour bénéficier des effets positifs des traitements reçus (Claus et al. , 1999; Hser et al. , 1999a; Hser et al. 1999b; Rash et al. , 2008). Or, devant l'impact positif du réseau social sur le rétablissement des usagers à long terme (Hser et al. , 1999a; Scott et Dennis, 2009), les professionnels ne devraient pas demeurer la seule source de soutien, mais plutôt tenter d'amener ces usagers à se créer un réseau de soutien positif. Enfin, pour pallier au manque d'accessibilité à certains services, l'instauration d'un service téléphonique de crise apparaît comme une avenue pertinente à considérer. Certaines limites doivent toutefois être considérées dans l'interprétation des résultats obtenus dans le cadre de cette étude, notamment en ce qui concerne l'hétérogénéité des profils des usagers de l'échantillon en termes de services reçus dans le passé, rendant les résultats difficilement généralisables à l'ensemble des services offerts pour les personnes dépendantes"--Résumé abrégé par UMI

L’addiction aux drogues d’abus se caractérise par une prise compulsive de drogue et par des épisodes récurrents de rechute après abstinence. Ces épisodes de rechute, parfois mortels, sont généralement précédés par un désir intense et irrépressible pour la drogue, appelé aussi craving. Bien que le rôle causal du craving dans la rechute reste encore à démontrer, la prévention du craving est devenue récemment un enjeu important des recherches clinique et préclinique. Chez l’homme l’amorçage du craving s’effectue après exposition ou réexposition à la drogue elle-même, à un stress, ou à des stimuli conditionnés à la prise de drogue. Chez l’animal, cet amorçage peut être modélisé par la reprise du comportement de recherche de drogue après arrêt du renforcement. Cette reprise peut être amorcée par les mêmes facteurs amorçant le craving chez l’homme, notamment par la réexposition à la drogue elle-même, ce qui suggère qu’elle exprime un état ressemblant au craving. Selon une hypothèse récente, l’amorçage du craving par la drogue serait dû à un conditionnement intéroceptif. Ce conditionnement se formerait au cours de l’acquisition où les animaux apprendraient à associer les stimuli intéroceptifs périphériques de la drogue avec la disponibilité du renforcement. Après arrêt du renforcement, la réexposition à ces stimuli intéroceptifs conditionnés provoquerait la reprise de la recherche de drogue en signalant (faussement) aux animaux le retour du renforcement. Cette hypothèse a permis le développement et la validation récente d’une stratégie anti-craving basée sur l’extinction de ces stimuli conditionnés de la cocaïne. Dans ce contexte, mon travail de thèse a eu pour but principal d’évaluer l’efficacité potentielle de cette stratégie à prévenir la rechute proprement dite, c’est-à-dire le retour aux niveaux de prise de cocaïne avant l’extinction. Ce travail a permis de démontrer : 1) qu’il est possible d’éteindre complètement l’amorçage du craving par la cocaïne chez l’animal ; 2) que cette extinction est accompagnée par une perte des réponses neuronales à la cocaïne dans les régions du cerveau causalement impliquées dans l’amorçage du craving (i.e., cortex préfrontal prélimbique et partie « core » du noyau accumbens); 3) mais que malgré nos attentes initiales, l’extinction complète et prolongée de l’amorçage du craving par la cocaïne n’a aucun effet préventif majeur sur la rechute, suggérant une dissociation entre craving et rechute, du moins chez l’animal ; enfin, 4) que cet échec relatif est dû en grande partie à l’existence d’une forme résiduelle de recherche de cocaïne résistante à l’extinction, fréquemment rapportée dans la littérature mais généralement ignorée. Cibler cette résistance à l’extinction afin de l’éradiquer devrait représenter un enjeu majeur pour la recherche future dans le domaine. / Craving often precedes relapse into cocaine addiction. This explains why considerable research effort is being expended to try to develop anti-craving strategies for relapse prevention. Recently, we discovered using the classic reinstatement model of cocaine craving that the reinstating or priming effect of cocaine can be extinguished with repeated priming – a phenomenon dubbed extinction of cocaine priming. Such extinction has been interpreted as evidence that the priming effect of cocaine on reinstatement of cocaine seeking depends on an interoceptive drug conditioning mechanism whereby the interoceptive cues of cocaine become reliable conditioned Pavlovian predictors of the availability of cocaine reinforcement. Regardless of the underlying mechanisms, however, extinction of drug priming has been proposed as a potential cocaine exposure therapy for relapse prevention that may complement other, more traditional exteroceptive cue exposure therapies. The goal of my PhD thesis was to measure the potential beneficial effect of this novel extinction strategy on subsequent relapse (i.e., return to the pre-extinction pattern of cocaine self-administration once the drug is made again available after extinction). Overall and contrary to our initial hope, extensive and complete extinction of cocaine priming had no major impact on relapse. This lack of effect occurred despite evidence for post-extinction loss of neuronal responsiveness to cocaine priming in brain regions causally involved in cocaine-induced reinstatement (i.e., the anterior cingulate and prelimbic prefrontal cortex, and the core of the nucleus accumbens). An effect of extinction of cocaine priming on relapse was only observed when cocaine was available for self-administration under more demanding conditions. However, this effect was modest and short-lived. Finally, we were able to trace the origin of our failure to prevent relapse to an extinction-resistant form of cocaine seeking that is commonly reported, though often overlooked, in other reinstatement studies. We propose that this behavior should become a novel target for future preclinical research on anti-craving strategies for relapse prevention.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Objectif: Malgré l'intensification du régime de chimiothérapies, la survie de 5 ans des patients atteints d'ostéosarcome métastatique ou récidivant (OsA) reste faible. Le facteur netrin 1 (NTN1) est surexprimé dans de nombreux cancers humains en tant que facteur de survie. Nous avons étudié ici le rôle de l'anticorprs anti NTN1 (Ac aNTN1) dans l'ostéosarcome.Design expérimental : L'expression NTN1 a été quantifiée par RT qPCR à partir d'une cohorte OsA humaine (n = 22). L'efficacité antitumoral et anti-métastatique de l’Ac aNTN1 seul ou combiné à la doxorubicine a été analysée selon un modèle d'OsA de rat orthotopique et métastatique récidivant. Les effets du traitement sur le microenvironnement tumoral ont été effectués par des analyses immuno-histologiques.Résultats: L'ARNm de la NTN1 est fortement exprimé dans les échantillons OsA humains et dans le modèle OsA de rat. Le traitement combiné (Dox + Ac aNTN1) a été capable de réduire la progression de la tumeur, prévient la dissémination tumorale et retarde la rechute d'OsA. La Dox + Ac aNTN1 diminue l'infiltration des LT effecteurs et inhibe la migration des macrophages M2 au centre de l'OsA de rat.Conclusion: Le blocage de la NTN1 potentialise l'efficacité de la chimiothérapie chez les modèles OsA de rat par des modifications dans le microenvironnement tumoral / Purpose: Despite the intensification of chemotherapies regimen, 5 years survival for patients with metastatic or relapsed osteosarcoma (OsA) remains poor. The secreted factor netrin 1 (NTN1) is overexpressed in many human cancers as a survival factor. We investigated here the role of anti NTN1 Ab in osteosarcoma. Experimental design: NTN1 expression was quantified by RT qPCR from human OsA cohort (n = 22). Anti-tumoral and anti-metastatic efficiency of anti NTN1 antibody alone or combined with doxorubicin was analyzed on a progressive and on a relapsed orthotopic and metastatic rat OsA model. Treatment effects on tumor microenvironment were performed by immuno-histological analyzes.Results: NTN1 mRNA is highly expressed in human OsA samples and in rat OsA model. Combined treatment (Dox + aNTN1 Ab) was found able to synergistically to down tumor progression, prevents tumor dissemination, and delays OsA relapse. Dox + aNTN1 Ab decreased T effetors infiltration and inhibited M2 macrophages migration in the center of rat OsA.Conclusion: NTN1 blockade potentiates chemotherapy efficacy in rat OsA models by modifications in tumor microenvironment

Introduction: Souvent, les recherches sur ce sujet se réalisent dans un environnement de consommation légal. Pourtant, le cas de l'Arabie saoudite devrait donner des résultats différents. pour la théorie cognitive, la dépendance chimique consiste en une forte interaction entre les cognitions (pensée, croyance, schéma), valeur, opinion, attente, supposition, attitude, émotions, connexion familiale et sociale, impact social et procédure naturelle et physiologique. En s’intéressant à explorer ces croyances dans une société interdisant l'alcool et à présenter un protocole d'évaluation complet adapté à cette culture. Méthode: L’étude inclue 144 sujets, séparés en 3 groupes selon la dépendance et le sexe. Résultats: Les positives croyances liées à l'alcool sont plus élevées chez les alcooliques alors qu'il n'y a pas de différence liée au sexe. Une corrélation positive entre le craving et la rechute. Le niveau de trauma est plus élevé chez les alcooliques et positivement lié à la rechute. Conclusion: Les croyances liées à l’alcool comme toutes les variables precitées ont une rôle essentiel dans la compréhension et le traitement de ce problème. / Introduction: Mostly, the researches about this subject are done in legal alcohol consumption environment. Therefore the case of Saudi Arabia should give different results. Regarding cognitive theory, chemical dependence consists of a strong interaction between cognitions (thoughts, convictions, schemas), values, opinions, expectations and suppositions attitudes; emotions; familial and social connections; social impacts; and natural and physiological procedures. We are interested in exploring these beliefs in a society that forbids alcohol and presenting a complete evaluation protocol adapting to Saudi culture. Method: We studied 144 subjects, separated into 3 groups depending on addiction and gender. Results: Higher positive believes related to alcohol in alcoholics while there is no difference between men and women. A positive correlation between craving and relapse. The traumatic experiences are higher in alcoholics and positively correlated with relapse. Conclusion: The beliefs related to alcohol consumption beside all other variables that are mentioned above have a vital role in the comprehension and the treatment of this issue.

Craving is thought to play a predominant role in the persistence of alcohol dependence, which seems to bear a substantial genetic component. Based on previous results highlighting the influence of serotonergic and dopaminergic nerotransmissions in both dependence and craving for alcohol, we investigated the impact of three specific polymorphisms on craving in male abstinent alcohol dependent patients. Our results show that alcohol craving may be influenced by genetic differences in alcohol dependent patients. There seems to be a dual serotonergic and dopaminergic modulation of craving. During acute withdrawal, desire to drink is predominantly influenced by the C1019 allele of the 5-HT1A receptor. Conversely, carrying the A1 allele of the DRD2 increases craving only when patients are no longer hospitalized and protected from drinking cues. Furthermore, we showed that craving partially influenced relapse and that the S allele of the 5-HTTpro, responsible for a 5-HT hypo-functioning, was significantly associated with relapse in abstinent alcohol dependent patients, possibly through intermediate phenotypes such as personality features or lack of behavioral inhibition. Our results may be useful in evaluating and developing novel pharmacogenetic approaches to treat alcohol dependence and one of its core symptoms, namely craving. Le craving semble jouer un rôle prédominant dans la persistance des comportements dalcoolisation et de rechute chez les sujets alcoolo-dépendants. Cette pathologie semble par ailleurs très nettement influencée par des facteurs dordre génétique. Sur base détudes préliminaires illustrant linfluence des neurotransmissions dopaminergique et sérotoninergique dans lalcoolo-dépendance et le craving pour lalcool, notre objectif a été dévaluer limpact de trois polymorphismes génétiques spécifiques sur le craving chez des patients masculins alcoolo-dépendant sevrés. Nos résultats montrent que le craving est bien influencé par des différences génétiques interindividuelles et quune modulation bimodale sérotoninergique et dopaminergique semble sexercer sur le craving pour lalcool. Pendant la phase aiguë du sevrage, lenvie de boire est nettement influencée par la présence de lallèle C du polymorphisme C-1019G du récepteur sérotoninergique 5-HT1A. A linverse, la présence de lallèle A1 du récepteur dopaminergique D2 ninfluence le craving quà distance du sevrage, lorsque les patients sont à nouveau dans leur milieu habituel et soumis à des stimuli déclanchant une envie de boire. De plus, nous avons pu montrer que le craving influençait partiellement la survenue dune rechute et que lallèle court du polymorphisme du promoteur du transporteur de la sérotonine (5-HTTpro) exerçait une influence significative sur la rechute, peut-être au travers de phénotypes intermédiaires de type traits de personnalité ou carence dinhibition comportementale. Ces résultats pourraient savérer utiles dans lévaluation et le développement de stratégies pharmacogénétiques destinées à traiter lalcoolo-dépendance et lun de symptômes les principaux : le craving.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (ou ALCL) appartiennent au groupe des lymphomes T périphériques et peuvent être porteurs d'une translocation impliquant le gène ALK (ALK+). Ce sont des lymphomes rares, de haut grade de malignité qui touchent souvent les sujets jeunes. Les traitements actuels permettent d'obtenir une rémission complète pour plus de 80% des patients. Cependant près de 30% des patients dont le traitement est aujourd'hui stratifié selon des facteurs pronostiques cliniques, vont rechuter dans l'année qui suit l'arrêt du traitement. Il est donc essentiel de disposer de critères prédictifs de la rechute au moment du diagnostic afin d'adapter la prise en charge thérapeutique des patients. L'objectif de mon projet était d'une part, d'identifier des facteurs moléculaires dépendants de la tumeur ou de son microenvironnement, associés à la rechute ou à l'absence de rechute et d'autre part, d'établir une signature d'expression génique pronostique au moment du diagnostic utilisable en routine clinique. Nous avons effectué une analyse du profil d'expression génique d'échantillons obtenus au diagnostic d'une cohorte de 48 patients présentant un ALCL ALK+ avec un suivi suffisant (26 provenant de patients ayant rechuté précocement, 22 patients n'ayant pas rechuté). Nous avons mis en évidence une signature de 47 gènes différentiellement exprimés entre les deux groupes de patients. Cette signature montre notamment, dans le groupe des patients n'ayant pas rechuté, un enrichissement en gènes codant pour des protéines impliquées dans la régulation de la matrice extracellulaire. Cette signature a été ensuite validée par PCR quantitative (qPCR) à haut débit (Fluidigm). Les algorithmes de classification tels que les forêts aléatoires et la PLS-DA ont permis de sélectionner les huit gènes les plus discriminants en termes de pouvoir prédictif. Sur la base de leur niveau d'expression, trois gènes ayant le plus fort pouvoir prédictif ont été identifiés par régression logistique. Afin de rendre cette signature applicable en routine clinique, ces trois gènes ont été validés par une technique de qPCR classique. L'expression de ces trois gènes a permis d'établir un score et un seuil permettant de distinguer les patients qui ont un fort risque de rechute des patients qui n'ont qu'un faible risque de rechuter. Cette classification dichotomique donne un taux d'échec de prédiction de seulement 16% sur cette première cohorte de patients. Ce score de prédiction a été validé sur une cohorte indépendante de 18 patients, avec un taux d'échec de 22%. Ainsi cette étude démontre l'intérêt des signatures prédictives issues de données à haut débit afin de guider le clinicien dans le choix de la stratégie thérapeutique. / Anaplastic large cell lymphomas (ALCL) peripheral belong to T cell lymphomas and may be associated with translocations involving the ALK gene (ALK+). These lymphoma are rare, of high grade and often affect young subjects. Current treatments allow obtaining a complete remission for over 80% of patients. However nearly 30% of patients whose treatment is stratified according to current clinical prognostic factors, will relapse in the year following the end of treatment. It is therefore essential to decipher predictive factors of relapse at diagnosis in order to improve therapeutic management. The aim of my project was on one hand, to identify molecular factors of the tumor or its microenvironment, associated with relapse or lack of relapse and secondly, to establish a predictive gene expression signature at diagnosis that could be used in clinical routine. We performed transcriptome analysis of samples obtained at diagnosis in a cohort of 48 patients with ALK+ ALCL and sufficient follow up (26 from patients who early relapsed, 22 patients who did not relapse). We have identified 47 differentially expressed genes between the two groups. This signature shows in particular, from the group of patients who did not relapse, an enrichment of genes encoding proteins involved in the regulation of the extracellular matrix. This signature has been then validated by high-throughput quantitative PCR (Fluidigm). Classification algorithms such as Random Forests and PLS-DA helped select the eight most discriminating genes in terms of predictive power. Based on their expression level, three genes with the strongest predictive power were identified by logistic regression. For diagnostic testing in routine practice, these three genes were validated by standard qPCR. A score and a threshold for distinguishing patients who will relapse from patients who will not were established from the expression of these three genes. This dichotomous classification gives a prediction failure rate of only 16% on this first cohort. This prediction score was then validated in an independent cohort of 18 patients, with a failure rate of 22%. This study demonstrates the value of predictive signatures derived from high-throughput data to guide treatment strategy.

L'addiction aux drogues est une pathologie psychiatrique chronique qui représente un problème de santé publique majeur. Malgré des avancées importantes permettant de mieux comprendre les modifications cérébrales induites par les drogues d'abus, les thérapies restent encore limitées. Ainsi, l'étude des processus cérébraux qui sous-tendent les risques de rechute à long terme semble être centrale à l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques. Une partie de cette thèse vise à déterminer les modifications cérébrales induites à long terme lors du sevrage, suite à une prise chronique de cocaïne. Notre première étude a révélé une réduction de la densité vasculaire cérébrale lors du sevrage précoce, exclusivement localisée dans le cortex cingulaire. Dans la seconde étude, nous avons mis en évidence des modifications du métabolisme cérébral et étudié leur évolution lors du sevrage. Après un mois de sevrage, période où l'on trouve le phénomène d'incubation du « craving », nous avons mis en évidence une réduction du métabolisme cortical et striatal alors que l'amygdale se voit hyperactivée témoignant d'une dérégulation des fonctions cérébrales. Enfin, nous avons caractérisé le mécanisme sous-jacent à l'effet « anti-craving » de l'environnement enrichi (EE). Nous avons émis l'hypothèse que l'EE agirait comme une récompense alternative pour diminuer la recherche de cocaïne, ainsi nous avons testé les effets de l'exposition au sucrose et à l'exercice physique sur le comportement de recherche de drogue. Nous avons montré que l'accès à une récompense alternative pendant le sevrage ne permet pas de réduire la recherche de cocaïne suggérant que l’EE n'agit pas exclusivement comme une récompense alternative. / Drugs addiction is a chronic brain disorder representing a major public health problem. Although important advances allowed a better understanding of the cerebral modifications induced by chronic exposure to drugs, the therapies still nowadays limited. Therefore the investigation of cerebral processes that underlie the persistent risks of relapse, seem to be crucial to offer new therapeutic strategies. A part of this thesis aims at investigating the cerebral modifications induced in a long term during the withdrawal, due to a chronic voluntary intake of cocaine. In our first study we found a reduction of the density of cerebral vessels during the early withdrawal selectively localized in the cingular cortex. In our second study we found that cocaine intake leads to modifications of cerebral metabolism that evolve during the withdrawal. After one month of withdrawal, at a time when the phenomenon of incubation of craving is found, we found a decrease in cortical and striatal metabolism and a hyperactivation of the amygdala which demonstrates a persistent disregulation of brain functioning. Finally, in our third study, we tried to dissect the mechanism underlying the anti-craving effect of the enriched environment (EE). We hypothesized that the EE acts as an alternative reward to decrease the cocaine seeking behavior. Thus we tested the effects of exposure to sucrose or the physical exercise on relapse to cocaine. We demonstrated that the access to an alternative reward during the withdrawal does not allow reducing cocaine seeking which suggests that the EE does not act exclusively as an alternative reward.

La maladie de Crohn touche 100 000 personnes en France. Elle est caractérisée par une inflammation chronique de l’intestin, ainsi que par l’alternance de phases de récidive et de rémission. Devant l’imprévisibilité des rechutes, médecins et patients essaient d’identifier des facteurs qui permettraient de les anticiper et ainsi de mieux les contrôler. Néanmoins, aucune étude n’a encore pu clairement mettre en évidence l’étiologie de la rechute dans la maladie de Crohn. Ce travail de thèse a donc pour ambition de définir les facteurs psychosociaux prédictifs de la rechute. Dans une démarche clinique, nous accordons également une importance au vécu subjectif de la maladie et des rechutes. Les travaux portants sur les expériences subjectives de la maladie chronique montrent que diverses représentations cognitives, sociales et fantasmatiques de la pathologie et du corps malade, sont mises au travail permettant aux patients un meilleur ajustement. Le deuxième objectif de ce travail de thèse vise donc une compréhension des enjeux psychiques du vécu de la maladie de Crohn.La double méthodologie mise en place, quantitative et qualitative, s’inscrit dans une perspective longitudinale, prospective et intégrative. Nous avons ainsi pu recueillir des données portant sur les facteurs psychosociaux à travers des questionnaires administrés auprès de 145 sujets adultes en rémission de la maladie de Crohn. Parallèlement nous avons conduit 33 entretiens de recherche ayant fait l’objet d’une analyse de contenu thématique. Le test projectif du Rorschach a également été utilisé afin de mettre en lumière les retentissements psychiques de la maladie lors de 3 études de cas.Les principaux résultats soulèvent l’implication des stresseurs spécifiques à la maladie chronique, des stratégies de coping centrées sur l’émotion et de la qualité de vie dans l’augmentation du risque de rechute dans la maladie de Crohn. Nous avons également pu mettre en évidence plusieurs phénomènes quant au vécu de la pathologie. La rechute parait marquée par des potentialités traumatiques et psychopathologiques qui signent la véritable entrée du sujet dans la maladie. Son vécu ainsi que le vécu de la maladie donne lieu à des remaniements identitaires profonds médiatisés par de forts éprouvés de honte quant à la spécificité des symptômes et par une fantasmatique propre à la zone corporelle atteinte, faisant écho à des angoisses du féminin. L’acquisition de savoirs profanes, un travail d’élaboration autour de la perte et de la qualité des relations entretenues avec le médecin spécialiste paraissent constituer des facteurs permettant de mieux gérer les stresseurs et de s’approprier la maladie. Notre travail amorce une réflexion sur l’accompagnement thérapeutique devant être fondé une prise en charge globale de la souffrance des patients traduite aussi bien à partir des facteurs psychosociaux que du vécu subjectif des patients. / Crohn's disease affects 100,000 people in France. It is characterized by a chronic inflammation of the intestine, as well as alternating phases of recurrence and remission. Given the unpredictability of relapses, doctors and patients try to identify factors that would allow them to be anticipated and thus better controlled. Nevertheless, no study has yet been able to clearly identify the etiology of relapse in Crohn's disease. This thesis work aims to define the psychosocial factors predictive of relapse. In a clinical approach, we also place importance on the subjective experience of illness and relapse. Work on the subjective experiences of chronic disease shows that various cognitive, social and fantasy representations of the pathology and the sick body are put to work allowing patients a better fit. The second objective of this PhD thesis is therefore an understanding of the psychic issues involved in living with Crohn's disease.The dual methodology put in place, quantitative and qualitative, is part of a longitudinal, prospective and integrative perspective. We were able to collect data on psychosocial factors through questionnaires administered to 145 adult subjects in remission of Crohn's disease. At the same time, we conducted 33 research interviews that were the subject of a thematic content analysis. The projective Rorschach test was also used to highlight the psychic repercussions of the disease in 3 case studies.The main findings highlight the involvement of chronic disease-specific stressors, emotion-focused coping strategies, and quality of life in increasing the risk of relapse in Crohn's patients. We have also been able to highlight several phenomena regarding the experience of pathology. The relapse seems marked by traumatic and psychopathological potentialities which sign the real entrance of the subject into the disease. Her experience as well as the experience of the disease gives rise to profound identity re-mediations mediated by strong shame as to the specificity of the symptoms and by a phantasmatic peculiar to the affected body area, echoing anxieties of the feminine. The acquisition of secular knowledge, a work of elaboration around the loss and the quality of the relations maintained with the specialist doctor appear to constitute factors allowing to better manage the stressors and to appropriate the disease. Our study initiates a reflection on the therapeutic accompaniment to be founded a global management of the suffering of the patients translated as well from psychosocial factors as from the subjective experience of the patients.