Orientador: Leonardo Antonio Mamede Zornoff / Coorientador: Paula Schmidt Azevedo Gaiolla / Banca: Marcos Ferreira Miniccci / Banca: Gustavo Ribeiro da Mota / Resumo: O ácido retinóico (AR) é um metabólito bioativo da vitamina A que tem sua origem no retinol. Este composto pode ser encontrado na forma de alguns isômeros como o 9-cis-AR e Todo-Trans-AR (ATRA). Eles possuem receptores específicos (RXR e RAR respectivamente) e agem na ativação ou na repressão da transcrição de genes alvos dentro do núcleo celular. No caso do ATRA, quando utilizado como suplemento, promove remodelação cardíaca. O exercício físico (EF) por sua vez provoca alterações cardíacas classificadas como fisiológicas, melhora a função e modifica estruturas para se adequar às exigências hemodinâmicas da quebra da homeostase. No nosso protocolo avaliamos a influência do exercício físico sobre as alterações no coração de ratos Wistar machos submetidos à suplementação com AR. Para isso, analisamos os efeitos dos tratamentos no coração através do ecocardiograma, estudo do coração isolado, peso do coração e estudo histopatológico. Essas análises são capazes de caracterizar o processo de remodelação cardiaca detectando alterações funcionais, quantidade de colágeno, hipertrofia ventricular elucidando situações fisiológicas ou patológicas. Nossos resultados monstraram que os animais tratados com AR apresentaram menores valores de diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo ajustado pelo peso, associado com menor índice de massa do ventrículo esquerdo. Em relação aos dados funcionais, obtidos no estudo do coração isolado, a associação de AR com EF induziu menores valores da pressão sistólica, derivada positiva e derivada negativa da pressão. Portanto, podemos concluir que a associação do AR com o EF atenuou a hipertrofia cardíaca e resultou em efeitos deletérios nas funções sistólica e diastólica de ratos / Abstract: The Retinoic Acid (RA) is a bioactive metabolite of Vitamin A that has its origin in Retinol. The AR can be found in some form of isomers such as 9-cis RA and all-trans-RA (ATRA). They bind to specific receptors (RAR and RXR respectively) and act by activating or repressing the transcription of target genes within the cell nucleus. In the case of ATRA when used as a supplement promotes cardiac remodeling. Physical Exercise (PE) in turn causes cardiac abnormalities classified as physiological and improves function and modify structures to suit the requirements of hemodynamic homeostasis break. PE and RA together can elucidate physiological situations at an early stage. In our protocol we evaluate the influence of exercise on changes in the heart of male Wistar rats treated with RA. For this, we analyzed the effects of the treatments in the heart by echocardiography, the study of the isolated heart, heart weight and histopathology. These analyzes are able to characterize the cardiac remodeling process detecting functional changes, collagen and ventricular hypertrophy elucidating physiological or pathological conditions. Our results showed that animals treated with AR had lower left ventricular end-diastolic diameter adjusted for weight, and low mass index of the left ventricle. Regarding the functional data, the RA association with exercise induced lower systolic pressure, derived positive and negative derivative of pressure. Therefore we can conclude that the association of AR with EF attenuated cardiac hypertrophy and resulted in deleterious effects on systolic and diastolic functions in rats / Mestre

Orientador: Leonardo Antonio Mamede Zornoff / Coorientador: Fernanda Chiuso Minicucci / Resumo: O processo de remodelação cardíaca após o infarto do miocárdio está associado a pior prognóstico. Na fase aguda, a remodelação favorece a formação do aneurisma e predispõe o coração infartado à ruptura ventricular. Cronicamente, está associada com maior prevalência de arritmias malignas e disfunção ventricular, pois a região não infartada sofre alterações genéticas, estruturais e bioquímicas que vão resultar em deterioração da capacidade funcional do coração e morte. Portanto, estratégias que atenuam a remodelação resultam em melhora do prognóstico pós-infarto. Nesse sentido, o papel do zinco tem sido estudado como um fator importante. No nosso protocolo, avaliamos os efeitos da suplementação de zinco nas alterações morfológicas e funcionais cardíacas após o infarto agudo do miocárdio em ratos, por meio do estudo de alguns dos principais mecanismos envolvidos no processo de remodelação cardíaca: hipertrofia e alterações da geometria ventricular, alterações funcionais, alterações ligadas ao colágeno, estresse oxidativo e inflamação. Nos nossos resultados, observamos que animais que receberam zinco (infartados e sham) tiveram diminuição da área sistólica e área diastólica do ventrículo esquerdo. Na avaliação da função sistólica, o zinco atenuou a diminuição da velocidade de encurtamento da parede posterior, induzida pelo infarto. Em variáveis funcionais obtidos por meio do ecocardiograma tissular, o infarto induziu disfunção diastólica (avaliado pela relação E/E'), com atenuaçã... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

Orientador: Gláucia Maria Ferreira da Silva Mazeto / Coorientador: Adriana Lúcia Mendes / Banca: Célia Regina Nogueira / Banca: Vânia dos Santos Nunes / Banca: José Gilberto Henriques Vieira / Banca: Marise Lazaretti Castro / Resumo: Introdução: apesar do sucesso quanto à perda de peso e controle das comorbidades, as cirurgias bariátricas, como o Bypass Gástrico em Y de Roux (BGYR), promovem alterações no metabolismo hormonal e do tecido adiposo, as quais podem se associar a maior remodelação e perda ósseas. Entre os possíveis mecanismos envolvidos estão a influência de adipocinas sobre a modulação da expressão do ligante do receptor ativador do fator nuclear kappa β (RANKL) e da osteoprotegerina (OPG) e o aumento da expressão de esclerostina, em resposta à redução da carga mecânica. Objetivos: avaliar o efeito da perda de peso e das alterações hormonais, após o BGYR, sobre o metabolismo ósseo. Casuística e métodos: foram avaliadas mulheres com obesidade graus II e III, no menacme, submetidas ao BGYR no Hospital das Clínicas de Botucatu, antes e após três, 12 e 24 meses de cirurgia, quanto aos dados antropométricos e laboratoriais [paratormônio (PTH), fosfatase alcalina total (FA total) e fração óssea (BSAP), Interligadores C-Terminais do colágeno Tipo I (CTX), 25 hidroxi-vitamina D (25-OH-Vit D), leptina, adiponectina, RANKL, OPG e esclerostina]. Resultados: observou-se redução de leptina [34,4 (14,7; 51,9) para 22,5 (1,9; 52,7) ng/mL] e OPG [3,6 (1,1; 11,5) para 3,4 (1,5; 6) pmol/L] após o procedimento, com aumento de adiponectina [7,4 (1,7; 18,4) para 13,8 (3,0; 34,6) μg/mL], CTX [0,2 (0,1; 2,2) para 0,6 (0,4; 6,0) ng/mL], RANKL [0,1 (0,0; 0,5) para 0,3 (0,0; 2,0)pmol/L] e esclerostina [21,7 (3,2; 75,1) para 34,8 (6,4; 80,5) pmol/L], após três meses de acompanhamento. A BSAP também aumentou, após 12 meses de procedimento [10,1 (5,4; 18,9) para 13,9 (6,9; 30,2) μg/mL] (p<0,005). O CTX apresentou correlação inversa com o peso (r= -0,451), MG (r= -0,418) e MLG (r= -0,417). Houve correlação positiva entre o CTX e a FA total após 12 meses de BGYR e entre a BSAP e o PTH aos 24 meses de pós-operatório (r= 0,490). Esse marcador... / Abstract: Introduction: despite the success at weight loss and control of comorbidities, bariatric surgeries such as gastric bypass Roux-Y (RYGB), promote changes in hormone metabolism and adipose tissue, which may be associated with increased remodeling and bone loss. Among the possible mechanisms involved are the adipokines influence on the modulation of the expression of the receptor activator of nuclear factor kappa β ligand (RANKL), and osteoprotegerin (OPG), and increased expression of sclerostin in response to the reduction of the mechanical load. Objectives: evaluate the effect of weight loss and hormonal changes following the RYGB, on the bone metabolism. Methods: women were evaluated with obesity grades II and III in premenopausal, submitted to RYGB at the Botucatu School of Medicine University Hospital (HC-FMB), prior, three, 12 and 24 months after the procedure, as the anthropometric and laboratory data [parathyroid hormone (PTH), total alkaline phosphatase (FA total) and bone fraction (BSAP), interconnectors collagen C-terminal type I (CTX), 25-hydroxy vitamin D (25-OH Vit-D), leptin, adiponectin, RANKL, OPG and sclerostin]. Results: leptin reduction was observed [34.4 (14.7; 51.9) to 22.5 (1.9; 52.7) ng / ml] and OPG [3,6 (1,1; 11 5) to 3.4 (1.5, 6) pmol / L] after the procedure, with an increase of adiponectin [7.4 (1.7; 18.4) to 13.8 (3.0, 34, 6) ug / ml] CTX [0.2 (0.1, 2.2) to 0.6 (0.4, 6.0) ng / ml] RANKL [0.1 (0.0, 0 5) to 0.3 (0.0; 2.0) pmol / L] and sclerostin [21.7 (3.2; 75.1) to 34.8 (6.4; 80.5) pmol / L], after three months of follow-up. The BSAP also increased after 12 months of the procedure [10.1 (5.4, 18.9) to 13.9 (6.9, 30.2) mg / mL] (p <0.005). The CTX showed an inverse correlation with weight (r = -0.451), BF (r = -0.418) and FFM (r = -0.417). There was a positive correlation between CTX and total FA 12 months after RYGB and between the BSAP and PTH at 24 months after surgery (r = 0.490). This marker was negatively ... / Doutor

Orientador: Leonardo Antonio Mamede Zornoff / Resumo: Clicar acesso eletrônico abaixo. / Abstract: Click electronic access below. / Mestre

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença progressiva caracterizada por aumento da resistência vascular pulmonar e consequente aumento da pós-carga do ventrículo direito, levando à insuficiência ventricular direita e morte. Distúrbios entre vasodilatadores e vasoconstritores são consequências agravadas por desequilíbrios redox presentes na HAP. O Trapidil é uma droga antiplaquetária, antimitogênica e inibidora de fosfodiesterase usada atualmente na clínica para prevenir a restenose. Estudos recentes também descrevem a capacidade do fármaco de melhorar o equilíbrio redox, diminuindo a peroxidação lipídica e formação de superóxido. Nesse sentido, o objetivo desse trabalho foi verificar os efeitos do Trapidil no modelo de hipertensão arterial pulmonar induzida por monocrotalina, avaliando o estado redox e o remodelamento cardíaco. Para isso, foram utilizados ratos Wistar com 5 semanas de idade divididos em quatro grupos: Controle, Controle + Trapidil, Monocrotalina e Monocrotalina + Trapidil. A HAP foi induzida com uma injeção intraperitoneal de monocrotalina 60 mg/kg no dia 0. O tratamento com o Trapidil começou no dia 7 (5 mg/kg/dia – Experimento 1 ou 8 mg/kg/dia – Experimento 2) até o dia 14, quando os animais foram sacrificados logo após ecocardiografia e cateterismo do ventrículo direito. O coração foi isolado, separado em ventrículo direito e esquerdo (VD e VE), pesado e armazenado para análises de expressão proteica (SERCA, Fosfolambam, p-Fosfolambam e RyR) e bioquímica do estado redox Observamos aumento da congestão hepática e da hipertrofia do VD nos animais que receberam monocrotalina. O Trapidil (5 mg/kg/dia) foi capaz de reduzir a congestão hepática, entretanto não reduziu a hipertrofia do VD. A pressão sistólica e as derivadas pressão/tempo positiva e negativa se mostraram aumentadas nos animais com indução da HAP, enquanto que os animais que receberam o fármaco (8 mg/kg/dia) apresentaram derivadas pressão/volume positivas com valores não diferentes do grupo Controle. Houve aumento dos diâmetros diastólico e sistólico do VD nos grupos que receberam monocrotalina, indicando dilatação da câmara. Já o tratamento com Trapidil (5 mg/kg/dia) reduziu esses diâmetros. Funcionalmente, observamos diminuição da fração de encurtamento, razão pico E/A e TAPSE nos grupos que receberam monocrotalina, sendo que o fármaco não modificou esses parâmetros. A análise do estado redox demonstrou maior lipoperoxidação e atividade da glutationa peroxidase nos grupos monocrotalina, já o tratamento com Trapidil (8 mg/kg/dia) reduziu a atividade de NADPH oxidases e aumentou a razão GSH/glutationas totais. A expressão proteica de Fosfolambam no VD aparece diminuída nos grupos monocrotalina; a expressão proteica de SERCA e RyR aparece aumentada nos grupos que receberam Trapidil (8 mg/kg/dia). Os dados observados sugerem que o Trapidil induz uma melhora do remodelamento cardíaco direito em modelo de HAP induzida por monocrotalina. A melhora do balanço redox e maior expressão de SERCA e RyR sem aumento da derivada pressão/volume positiva indica que os animais tratados com o fármaco podem estar mais preparados para enfrentar a progressão da doença. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive disease characterized by increased pulmonary vascular resistance and consequent increased afterload of the right ventricle, leading to right ventricular failure and death. PAH disorders between vasodilators and vasoconstrictors are consequences aggravated by redox imbalances present in the disease. Trapidil is an antiplatelet, phosphodiesterase’s inhibitory and antimitogenic drug currently used in the clinic to prevent restenosis. Recent studies also describe the ability of Trapidil to enhance the redox balance by decreasing lipid peroxidation and superoxide formation. In this way, the objective of this study was to assess the effects of Trapidil in pulmonary arterial hypertension model induced by monocrotaline, evaluating the redox state and cardiac remodeling. Male Wistar rats (5 weeks old) were divided into four groups: Control; Control + Trapidil; Monocrotaline; Monocrotaline + Trapidil. PAH was induced with an intraperitoneal injection of monocrotaline 60mg/kg on day 0. Treatment with Trapidil started on day 7 (5 mg / kg / day - Experiment 1 or 8 mg / kg / day - Experiment 2) until day 14, when the animals were sacrificed after echocardiography and catheterization of the right ventricle. The heart was isolated, separated into right and left ventricle (RV and LV), weighed and stored for protein expression analysis (SERCA, phospholamban, p-phospholamban and RyR) and biochemistry analysis of redox balance We observed increased hepatic congestion and RV hypertrophy in animals that received monocrotaline. Trapidil (5 mg/kg/day) was able to reduce the hepatic congestion, though not reduced RV’s hypertrophy. The systolic pressure and positive and negative pressure/time derivatives have shown increased in animals with induced PAH, whereas animals given the drug (8 mg/kg/day) positive pressure/time derivative values were not different compared to Control group. We also observed an increase of RV’s diastolic and systolic diameters in the groups that received monocrotaline, indicating dilatation of the chamber, as treatment with Trapidil (5mg/ kg/day) reduced these diameters. Functionally, we observed a decrease of fractional shortening, peak E/A ratio and TAPSE in the groups that received monocrotaline, whereas Trapidil did not modify these parameters. The analysis of the redox state showed higher lipid peroxidation and glutathione peroxidase activity in groups with induced PAH. Treatment with Trapidil (8 mg/kg/day) reduced the activity of NADPH oxidases and increased the GSH/total glutathiones ratio. Protein expression of phospholamban in RV appears diminished in monocrotaline groups; protein expression of RyR and SERCA appears enhanced in the groups treated with Trapidil (8 mg/kg/day). The observed data suggest that the Trapidil induces an improvement in right ventricle remodeling in the model of PAH induced by monocrotaline. The improvement in the redox balance and increased expression of RyR and SERCA without increasing the positive pressure/volume derivative indicates that animals treated with the Trapidil may be more prepared to face the progression of the disease.

O objetivo dessa tese foi estudar alguns aspectos relacionados aos benefícios e prejuízos da cirurgia bariátrica. Para tanto, dois artigos são apresentados, visando avaliar as alterações no metabolismo ósseo após a cirurgia bariátrica através de um estudo de coorte e a incidência de câncer através de revisão sistemática e meta-análise. O artigo 1 intitulou-se “Alterações na densidade mineral óssea em mulheres após um ano da cirurgia de bypass gástrico” e teve como objetivo avaliar as alterações na densidade mineral óssea (DMO), composição nutricional e marcadores de reabsorção óssea antes e após 1 ano de gastroplastia redutora com derivação gastrojejunal em Y de Roux (GRYR). Foram incluídas 22 mulheres com obesidade classes II-III, idade 37,2 ± 9,6 anos, 86% brancas, 77,2% pré-menopáusicas. O índice de massa corporal pré-operatório (IMC) era 44,4 ± 5,0 Kg/m2 e após 1 ano, 27,5 ± 4,5 Kg/m2 (p <0,001). A 25-OH-vitamina D foi semelhante em ambos os momentos [11,7 (9,7-18,0) vs. 15,7 (10,2-2,7) pg/dL, p = 0,327]. Houve aumento do paratormônio (45,4 ± 16,7 vs. 62,7 ± 28,9 pg/ml, p=0,026) e do N-telopéptido sérico (16,3 ± 3,4 vs. 38,2 ± 7,0 nMBCE, p<0,001) no pós-operatório, evidenciando aumento de reabsorção óssea. A DMO diminuiu após a cirurgia na coluna lombar (1,13 ± 0,11 vs. 1,04 ± 0,09 g / cm ², p=0,001), colo do fêmur (1,03 ± 0,15 vs. 0,94 ± 0,16 g/cm ², p=0,001) e fêmur total (1,07 ± 0,11 vs. 0,97 ± 0,15 g/cm ², p=0,003. Concluímos que a deficiência de vitamina D e aumento de reabsorção óssea ocorreram precocemente após a cirurgia bariátrica, sendo parcialmente responsáveis pela redução de DMO observada nas pacientes. O artigo 2 intitulou-se “Incidência de câncer após a cirurgia bariátrica: revisão sistemática e meta-análise” e teve como objetivo fazer uma revisão sistemática com meta-análise de estudos observacionais para avaliar a possível associação da cirurgia bariátrica com o risco de câncer em pacientes no pós-operatório. Utilizamos as bases de dados Medline, Embase e Cochrane Library. De 898 estudos, 13 preencheram os critérios de inclusão (66.636 participantes). Nos estudos controlados, a cirurgia bariátrica foi associada à redução no risco de câncer (OR 0,42, IC 95% 0,24, 0,73, I2 = 93,3%, P para heterogeneidade <0,001). A taxa de incidência foi de 1,06 casos de câncer por 1000 pessoas-ano (IC 95% 0,64, 1,75, I2 = 96,0%; P para heterogeneidade <0,001) nos pacientes operados. Análises de sensibilidade por idade e sexo não mostraram diferenças. Na meta-regressão, verificou-se uma relação inversa entre o IMC inicial e a incidência de câncer após a cirurgia (beta coeficiente de -0,233, P <0,05). A cirurgia bariátrica se associa com redução do risco de câncer em indivíduos com obesidade grave. O acompanhamento a longo prazo de indivíduos que se submeteram à cirurgia bariátrica, com a devida publicação dos resultados, é de fundamental importância para determinar o diagnóstico e o tratamento dos possíveis efeitos adversos deste tipo de procedimento, assim como de igual importância é realizar estudos para avaliar o impacto da cirurgia bariátrica sobre o câncer, buscando o melhor equilíbrio entre vantagens e desvantagens.

O reparo ósseo de alvéolos após exodontia dos molares superiores em um modelo animal em ratos Wistar (Rattus norvegicus, albinus) de osteonecrose dos maxilares associada ao uso de bisfosfonatos foi avaliado através de analise microscópica e molecular. Foram utilizados 48 ratos (Rattus norvegicus, albinus, Wistar) machos, com 12 semanas de vida e peso aproximado de 300 gramas, que foram dividos em 4 grupos. Cada grupo era composto por 12 animais, sendo 2 grupos experimentais AZ e AZ-Cirúrgico (AZ-C), que foram submetidos a administração de ácido zoledrônico, 0,6 mg/kg a cada 28 dias com um total de 5 doses e 2 grupos controles CO e CO-Cirúrgico (CO-C) com administração de cloreto de sódio 0,9% no mesmo volume e frequencia do ácido zoledrônico. Todas as soluções foram administradas por via intraperitoneal. O grupo AZ-C e o grupo CO-C foram submetidos a exodontia do primeiro, segundo e terceiro molares superiores 45 dias após a primeira aplicação das soluções. Todos os animais foram eutanasiados após 150 dias do início do experimento (105 dias após as exodontias). As maxilas dos animais foram avaliadas macroscopicamente para presença de lesões espontâneas e com uma sonda clinica número 5 as regiões das exodontias dos molares foram avaliadas para presença ou ausência de solução continua do epitélio. Após feita a avaliação macroscópica as regiões das exodontias dos molares superior esquerdo e do lado contralateral de cada animal foram submetidas a análises qualitativa e quantitativa para presença de sequestros ósseos, restos radiculares, área de osteonecrose, área de espaço trabecular, área de reação periosteal, através de estudos por microscopia óptica pela coloração Hematoxilina e Eosina. Análise quantitativa da expressão do RNAm de proteínas envolvidas no processo de reparo ósseo RANK, RANKL, OPG e VEGF, pelo método de reação em cadeia da polimerase em tempo real (RealTimePCR) também foi realizada. A avaliação macroscópica mostrou que 91,66% dos animais do grupo AZ-C e 41,66% do grupo CO-C apresentaram solução de continuidade do epitélio, sendo estatisticamente significante maior no grupo em terapia com ácido zoledrônico pelo este exato de Fischer (p<0,05). Todos animais do grupo AZ-C e nenhum do grupo CO-C apresentaram sequestros ósseos e todos os animais apresentaram presença de restos radiculares na análise microscópica. A área de osteonecrose foi maior nos animais do grupo AZ-C do que no grupo CO-C (p<0,005), não havendo diferença estatística entre as áreas de espaço trabecular, reação periosteal e osso total. Na análise molecular de RANK, RANKL, OPG e VEGF não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos CO, AZ, COC e AZ-C, mesmo quando comparadas áreas de exodontia com áreas com dentes. Estes resultados levam a conclusão que o modelo animal utilizado no presente estudo é um modelo seguro, que o ácido zoledrônico interferiu no reparo ósseo dos alvéolos, causando um atraso na remodelação óssea da região e uma maior incidência de osteonecrose e sequestros ósseos. O ácido zoledrônico não afetou a expressão de RANK, RANKL, OPG e VEGF 105 dias após as exodontias. / The alveolar bone repair following extraction of maxillary molars in an animal model of bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws in Wistar rats (Rattus norvegicus, Albinus) was assessed through microscopic and molecular analysis. A total of 48 rats (Rattus norvegicus, Albinus, Wistar rats) with 12 weeks old and weighing approximately 300 grams were used, they were divided into 4 groups. Each group consisted of 12 animals, with 2 experimental groups AZ and AZ-Cirúrgico (AZ-C), who underwent the administration of zoledronic acid, 0.6 mg / kg every 28 days with a total of 5 doses. And 2 control groups CO and CO-Cirúrgico (CO-C) with administration of sodium chloride at 0.9% in the same volume and frequency of zoledronic acid. All solutions were administered intraperitoneally. The group AZ-C and CO-C underwent to extraction of the first, second and third molars 45 days after the first application of the solutions. All animals were sacrificed after 150 days from the beginning of the experiment (105 days after extractions). The maxilla of the animals were assessed macroscopically for the presence of spontaneous lesions, and with a clinical probe number five the regions of the molar extractions were evaluated for the presence or absence of loss of continuity of the oral epithelium. After macroscopic evaluation, the upper left molar and contralateral side of the extraction regions of each animal were submitted to qualitative and quantitative analyzes for the presence of bone sequestrum, root fragments, osteonecrosis area, trabecular space area, area of periosteal reaction, through optical microscopic studies by hematoxylin and eosin staining. And quantitative analysis of mRNA expression of proteins involved in bone repair (RANK, RANKL, OPG and VEGF), by the method of RealTimePCR were carried out. Macroscopic evaluation showed that 91.66% of the AZ -C group and 41.66% of the CO-C group presented a loss of continuity of the epithelium, which was statistically significant higher in the zoledronic acid group according to the Fisher test (p<0.05). All animals in group AZ-C and none in CO-C group showed bone sequestrum and all animals in both groups had root fragments in microscopic analysis. The area of osteonecrosis was higher in the animals of AZ-C group than in CO-C (p<0.005), with no statistical difference between the areas of trabecular space, periosteal reaction and total bone. In the molecular analysis of RANK, RANKL, OPG e VEGF there was no statistically significant difference between the CO, AZ, CO-C e AZ-C groups, even when extraction regions were compared to non extractions areas. These results lead to the conclusion that the animal model described used in this study is a reliable model and zoledronic acid interferes with alveolar bone repair causing a delay in bone emodeling and a higher incidence of osteonecrosis and bone sequestrum. Zoledronic acid did not affect the expression of RANK, RANKL, OPG and VEGF 105 days after dental extractions.

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-04-09T19:38:37Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Deborah Souza Carthagenes de Morais.pdf: 1232957 bytes, checksum: c90fae8681b7420efac33da34d283444 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-09T19:38:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Deborah Souza Carthagenes de Morais.pdf: 1232957 bytes, checksum: c90fae8681b7420efac33da34d283444 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014 / Neste estudo foram analisados os efeitos do treinamento físico aeróbico moderado na estrutura e no balanço oxidativo do tecido cardíaco em ratos adultos submetidos à desnutrição proteica perinatal. Ratos machos da linhagem Wistar (n = 60) foram divididos em dois grupos: controle (C, n = 30 caseína 17%) e desnutrido (D, n = 30 caseína 8%), de acordo com a dieta oferecida à mãe durante a gestação e lactação. Após o período de desmame, todos os animais receberam dieta de biotério (Labina®). Aos 60 dias de vida, os dois grupos foram subdivididos de acordo com a realização do treinamento físico: Controle (C: caseína 17%, n=15); Desnutrido (D: caseína 8%, n= 16; Treinado (T: caseína 17%, n= 15) e Desnutrido Treinado (DT: caseína 8%, n= 14). O treinamento físico moderado foi realizado em esteira motorizada (8 semanas, 5 dias/semana, 60 min/dia e VO2 max de 70% ). Após o treinamento os animais foram sacrificados e o coração foi analisado para estudos dos parâmetros morfométricos e bioquímicos. Em relação ao peso absoluto (g) do coração dos animais nos diferentes grupos, foi observada diferença apenas do grupo DT, n= 7 (DT= 1,307± 0,082) em relação aos grupos C, n=7 (C= 1,137 ± 0,089) e D, n= 8 (D= 1,065±0,128), p<0,05. Não foi observada diferença significativa entre os grupos estudados, no que diz respeito ao peso relativo do coração. Os animais do grupo D (132,1±12,51) apresentaram menor área (μm2) da célula cardíaca em relação ao C (203,3±28,67). Já os animais treinados (T=243,8±55,87 e DT=231,1±65,31) apresentaram maior área celular em comparação ao grupo D, p<0,05. Os animais submetidos à desnutrição perinatal apresentaram menores valores (mm) da parede do ventrículo esquerdo (VE) (D=1,770±0,178) quando comparados aos controles (C=2,255±0,175), p<0,05. Já nos grupos que realizaram o treinamento físico houve aumento significativo da espessura (mm) do VE (T=2,382±0,165 e DT=2,410±0,106) quando comparados ao grupo D, p<0,05. Houve redução na área (mm2) de secção transversal do VE no grupo D (42,36±7,64) em relação ao C (53,10±3,51) e aumento da área do VE dos grupos T (50,84±4,37) e DT (54,48±5,53) em relação ao D, p<0,05. O treinamento físico aumentou significativamente a área da cavidade do VE (T= 11,07±1,345 e DT= 10,83±1,893) em relação aos demais grupos (C=8,177±1,396 e D=8,124±1,467), p<0,05. O treinamento físico moderado aumentou os níveis de lipoperoxidação (LPO) (nmol/mg de proteína) nos grupos T (6,63 ± 2,18) e D (6,43 ± 2,02) comparados ao C, (3,85 ± 1,26) e diminuiu o nível de LPO no grupo DT (3,76 ± 1,02) comparado ao D e ao T, p< 0,05. Os níveis (U/mg prot) de superóxido dismutase (SOD) mantiveram-se inalterados entre todos os grupos. A desnutrição proteica promoveu uma redução nos níveis (U/mg prot) de atividade da catalase (CAT) (D=0,53 ± 0,19) nos animais quando comparados aos controles (C=0,89 ± 0,23). O treinamento aumentou a atividade da CAT nos grupos T (1,32 ± 0,29) e DT (1,30 ± 0,12) em relação aos grupos C (0,89 ± 0,23) e D (0,53 ± 0,19), p <0,05. Os resultados apresentados sugerem que o treinamento físico moderado pode ser utilizado como uma forma de tratamento não farmacológico para combater os efeitos adversos decorrentes da desnutrição proteica perinatal.

Orientador: Kleber Gomes Franchini / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-07T01:54:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ribeiro_GustavoCaladodeAguiar_D.pdf: 2448805 bytes, checksum: 884ae49c4ce46337410548bb393439fa (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: A insuficiência cardíaca é um dos maiores problemas de saúde publica da atualidade. Esforços têm sido feitos para a obtenção do entendimento dos mecanismos que resultam no comprometimento funcional e estrutural do miocárdio, responsáveis, em última instância, pela síndrome clínica. A doença isquêmica resulta em infarto do miocárdio e hipertrofia excêntrica das câmaras ventriculares que têm papel central no estabelecimento e evolução das alterações estruturais que acompanham a deterioração funcional do miocárdio e, por conseguinte, a da função global das câmaras cardíacas. No presente estudo foram avaliados pacientes portadores de insuficiência cardíaca decorrente de infarto do miocárdio e apresentando acinesia na parede anterior com indicação clínica de tratamento cirúrgico, com o objetivo de avaliar alterações estruturais e funcionais do miocárdio. Os pacientes foram avaliados clinicamente, por ecocardiografia e ressonância magnética no período pré-operatório e clínica e ecocardiograficamente em seguimento de 2 anos após a cirurgia. Foram realizadas biópsias intra-operatórias do endocárdio ventricular para avaliação de área de fibrose. A percentagem da área de fibrose encontrada na biópsia foi comparada com a percentagem de fibrose encontrada na ressonância magnética e comparada com a evolução. Os pacientes foram divididos de acordo com os territórios vasculares do miocárdio infartados e comparados na evolução. Os pacientes apresentavam sintomas importantes de insuficiência cardíaca (CF III-IV) no pré-operatório de cirurgia para correção da geometria do ventrículo esquerdo. A média da fração de ejeção era de 35,6% e o volume sistólico final do ventrículo esquerdo era de 150,6 ml. Foram verificadas reduções dos sintomas de insuficiência cardíaca (NYHA) no período de seguimento pós-operatório ( de 3,7± 0,4 para 1,53± 0,6, p<0,001) e melhora da fração de ejeção (de 35,5± 5,4 para 47,3± 7,3, p<0,001). Houve também redução do remodelamento no período de seguimento pós-operatório (de 150,6 ± 52,8 ml para 91,92± 32,7 ml, p<0,001). Houve correlação inversa entre o volume sistólico final do ventrículo esquerdo e as frações de ejeções do pré (r= -0,6) e pós-operatório (r=-0,88). Houve uma correlação positiva entre o percentual da área de fibrose tanto com o volume sistólico final (r=0,67) e correlação inversa com a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (r=-0,78). Pacientes com menor percentual da área de fibrose do ventrículo esquerdo evoluíram com menor número de eventos cardiovasculares (p<0,001), assim como pacientes com menor volumes sistólico (p=0,004). Houve correlação com área de fibrose analisada pela ressonância magnética e mensurada pela biópsia (r=0,89) Os achados deste estudo são que pacientes com múltiplas áreas acinéticas também apresentam benefício com este procedimento e o percentual de área de fibrose mensurada por ressonância magnética correlaciona-se com a biópsia, e com a evolução pós-operatória analisada pelo volume sistólico final do ventrículo esquerdo, com a fração de ejeção do pós-operatório e com menor número de eventos. Esses achados permitem concluir que a cirurgia de reconstrução geométrica do ventrículo esquerdo alivia sintomas, melhora a remodelamento do ventrículo esquerdo em pacientes com insuficiência cardíaca com sintomas avançados. Finalmente, que a análise do percentual de área de fibrose avaliada por ressonância nuclear magnética sugere ser um importante método não-invasivo para análise da evolução / Abstract: Heart failure is one of the biggest problems faced by public health. Efforts have been made in order to achieve full understanding of the mechanisms that result in the myocardium structural and functional deterioration, which is responsible for advanced symptoms. Coronary disease results in myocardium infarction and eccentric hypertrophy of the ventricular chambers, which play a central role in the setting up and evolution of the structural alterations that follow myocardium functional deterioration and, consequently, the global ventricular dysfunction. In the present study patients presenting heart failure due to myocardium infarction and akinesia in the anterior wall that underwent surgery were evaluated, aiming at analyzing structural and functional alterations of the myocardium. These patients were evaluated by clinical exams, echocardiography, and magnetic resonance in the pre-operative period and underwent clinical and echocardiograph exams for a period of two years after surgery. Endomyocardial biopsy were done intra-operatively in all patients for fibrosis analysis. The fibrosis area in endomyocardium tissue was correlated with percentage of fibrosis found in magnetic resonance. The patients were separated in two groups, according of the number of myocardium infarctions. The patients presented advanced symptoms of heart failure (CF III-IV) in the pre-operative for the reconstruction of the left ventricle. The average ejection fraction was 35,6% and the left ventricle end systolic volume was 150,6ml. Patients with multiterritory myocardial infarction were evaluated and correlated with the percentage of scar tissue was measured by magnetic resonance imaging and was correlated to the patient¿s evolution and biopsy. Significant reductions in number and intensity of symptoms in the post-operative outcome were verified (from 3.7± 0.4 to 1.53± 0.6, p<0.001). There was correlation between the left ventricle final systolic volume (from 150.6 ± 52.8 ml to 91.92± 32.7 ml, p<0.001). and the ejection fractions in the pre and port-operative (from 35.5± 5.4 to 47.3± 7.3, p<0.001). There was also a correlation between the percentage of the scar tissue both in the final systolic volume (r=0.67) and in the ejection fraction (r=-0,88) of the left ventricle. Patients having a smaller percentage of the scar tissue area evolved with a smaller number of cardiovascular events (p<0.001) Patients with multiple ventricle territories presenting myocardium infarction evolved with larger left ventricle final systolic volume (p=0.004) The findings of this study are patients presenting akinetic multiple areas are benefited by this type of procedure and the percentage of scar tissue area measured by resonance magnetic correlates to the left ventricle final systolic volume in post-operative, with an ejection fraction of the post-operative and with a smaller number of events. These findings lead to the conclusion that geometric reconstruction surgery of the left ventricle relieves symptoms, improve left ventricle remodeling in patients with advanced symptoms of heart failure. Finally, the analysis of the percentage of scar tissue evaluated magnetic resonance is an important non-invasive method to analyze evolution / Doutorado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Doutor em Fisiopatologia Medica

Orientador: Pedro Duarte Novaes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-15T05:31:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gomes_JoseRosa_D.pdf: 2733880 bytes, checksum: d4bbbffbb909027da9301acc0ba19e95 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Metaloproteinases (MMPs) são enzimas que degradam os componentes da matriz extracelular e são reguladas por moléculas denominadas inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs). São poucos os relatos da função dessas moléculas nos tecidos que sustentam, constituem e dão origem aos dentes. Entretanto, já foi mostrado que antibióticos como a doxiciclina podem reduzir a atividade dessas enzimas. Considerando que o incisivo de rato apresenta crescimento e erupção continuados ao longo da vida do animal assegurada por constante proliferação e diferenciação das células localizadas na região apical (odontogênica) em esmalte, dentina e ligamento periodontal, este se torna um excelente modelo para o estudo da atividade de MMPs e seus inibidores sobre o processo proliferativo e eruptivo do mesmo. Assim, os objetivos deste estudo foram: 1-Avaliar, na região odontogênica, o efeito da doxiciclina e da hipofunção sobre a expressão e a atividade da MMP-2 e MMP-9; a expressão dos TIMP-1,-2,-3 por meio das técnicas de zimografia, zimografia reversa, imunohistoquimica e a expressão de MT1-MMP pela técnica de Western Blot, 2- Avaliar o efeito da doxiciclina e a condição hipofuncional sobre a taxa de erupção dos dentes incisivos, 3- Avaliar a proliferação celular da região odontogênica, na presença de doxiciclina e hipofunção, por meio de marcador de proliferação celular, 4- Estabelecer relação entre os efeitos da doxiciclina, a expressão das MMPs, TIMPs, a proliferação celular da região odontogênica e o processo de erupção. Foram usados de 5 a 7 ratos machos adultos divididos em 4 grupos: controles - normofuncional (NF) e doxinormofuncional (DNF) e tratados - hipofuncional (HP) e doxhipofuncionais (DHP). Os grupos HP e DHP tiveram os dentes esquerdos inferiores cortados com broca de alta rotação e medidos a cada dois dias durante 12 dias. Nos dentes dos grupos NF e DNF uma marca foi feita para estimar a taxa de erupção realizada da margem gengival até a marca ou até o final do dente nos grupos HP e DHP. Os grupos DNF e DHP receberam dose diária matutina, de 80mg/kg de doxiciclina diluída em água por agulha de gavagem durante 14 dias. Os ratos foram sacrificados por deslocamento cervical e as hemimandibulas foram processadas para os métodos de imunohistoquimica, zimografia e Western Blot. Os resultados mostraram que os tratamentos não alteraram a atividade e expressão de MMP-2 e MMP-9 e nem de TIMP-1 e TIMP-3. Entretanto, a hipofunção aumentou a taxa de erupção, a expressão de MT1-MMP, TIMP-2 e a proliferação celular quando comparadas com os grupos controles. Conclui-se que: 1- MMP-9 não participa da remodelação da matriz extracelular na região odontogênica, 2- A doxiciclina não altera a erupção, atividade e expressão das moléculas avaliadas e nem a proliferação celular; 3- A condição hipofuncional altera; aumentando a erupção, a expressão de MT1-MMP, TIMP-2 e a proliferação celular, 4- Existe relação entre o aumento da erupção e proliferação celular bem como entre a expressão de MT1-MMP/TIMP-2 e a proliferação celular sugerindo papel importante dessas moléculas nos processos de proliferação e erupção / Abstract: Metalloproteinases (MMPs) are enzymes that degrade extracellular matrix components and are regulated by molecules called tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) and there is few reports of the function of these molecules in the tissues that support and give rise to teeth. However, it has been shown that antibiotics such as doxycycline can reduce the activity of these enzymes. Whereas the rat incisor has erupted and continued growth over the life of the animal provided by continuing proliferation and differentiation of cells in the apical region (odontogenic) on enamel, dentin and periodontal ligament, it becomes an excellent model for studying the activity of MMPs and their inhibitors on the proliferative and eruption process. Thus the aims of this study were: 1-To study in odontogenic region, the effects of doxycycline and hypofunctional condition on the expression and activity of MMP-2 and MMP-9, the expression of TIMP-1, -2, -3, using techniques of zymography, reverse zymography, immunohistochemstry and the expression of MT1-MMP by Western Blot; 2 - To evaluate the effect of doxycycline and hypofunctional condition on the eruption rate of incisors. 3 - To estimate the cellular proliferation of odontogenic region in the presence of doxycycline and hypofunctional eruption condition, using cell proliferation marker, 4 - Establish relationship between the effects of doxycycline, the expression of MMPs, TIMPs, the cellular proliferation of the odontogenic region and the process of eruption. Were used 5 to 7 adult male rats divided into 4 groups: control-functioned normally (NF) and doxinormofuncional (DNF) and treated-hipofuncional (HP) and doxihipofuncional (DHP). The groups HP and DHP had left lower teeth cut with high-speed drill every two days until for 12 days. In the teeth of groups NF and DNF a mark was made to estimate the rate of eruption of the gingival margin held up to the mark or until the end of the tooth in groups HP and DHP. Groups DNF and DHP received daily morning dose of 80mg/kg of doxycycline diluted in water by needle gavage for 14 days. The rats were sacrificed by cervical dislocation, and the hemimandibles were processed for immunohistochemical methods, zymography and Western Blot. The results showed that the treatments did not alter the activity and expression of MMP- 2 and MMP-9 nor TIMP-1 and TIMP-3. However, the hypofunction increased the rate of eruption, the expression of MT1-MMP, TIMP-2 and cell proliferation when compared with control groups. We conclude that: 1 - MMP-9 does not participate in remodeling the extracellular matrix in the odontogenic region 2 - Doxycycline does not alter the eruption, activity and expression of the molecules assessed and not cell proliferation, 3 - The condition hipofuncional changes, increasing the eruption, the expression of MT1-MMP, TIMP-2 and cell proliferation, 4 - There is a relationship between the eruption and increased cell proliferation and between the expression of MT1-MMP/TIMP-2 and cell proliferation suggesting an important role of molecules in the cell proliferation and eruption processes / Doutorado / Histologia e Embriologia / Doutor em Biologia Buco-Dental