Les gliomes sont des tumeurs cérébrales primitives représentant le deuxième cancer le plus fréquent chez l’enfant et la troisième cause de mortalité chez l’adulte jeune. Il a été démontré qu’une chirurgie d’exérèse tumorale permet d’augmenter la qualité et la durée de vie du patient, voir même dans certains cas, d’obtenir sa guérison. L’identification intraopératoire des résidus tumoraux permettrait au chirurgien de vérifier, in situ, la qualité de son geste d’exérèse. Une nouvelle modalité d’imagerie intraopératoire a été proposée comme solution pour détecter les tumeurs résiduelles. Elle se base sur l’utilisation d’une sonde nucléaire combinée à un système de localisation optique. Cette nouvelle modalité, appelée imagerie surfacique de positons (ISP), permet la génération d’images de la distribution surfacique d’un radiotraceur comme le 18 F − F DG d’une zone d’intérêt scannée. L’ISP n’étant actuellement pas utilisée en clinique, nous proposons pour la première fois une étude de faisabilité de son utilisation pour l’optimisation de la chirurgie des tumeurs cérébrales. Nous montrons les limites de l’utilisation potentielle de l’ISP dans un contexte neurochirurgical par des études expérimentales en considérant des facteurs intraopératoires pouvant influencer la qualité des images générées par le système. Les contributions présentées se concentrent sur trois axes. Dans un premier temps, nous souhaitons obtenir des images fonctionnelles d’ISP avec un temps de calcul faible. L’application de modèles d’acquisition aux mesures permettent d’améliorer la qualité des images, au détriment d’un temps de calcul élevé. Nous suggérons un nouveau modèle d’acquisition dédié au contexte intraopératoire, permettant l’amélioration de la résolution et du contraste des images pour un temps de calcul réduit. Un deuxième axe est dédié à l’étude de l’impact d’une acquisition intraopératoire sur les performances du système. Nous proposons l’estimation des paramètres intrinsèques de la sonde nucléaire utilisée et de l’influence de la hauteur du processus de scan sur leurs valeurs. Le dernier axe est consacré à la validation de modèles d’acquisition dans le contexte intraopératoire. Nous présentons une étude comparative des performances de modèles d’acquisition en considérant l’impact potentiel de la vitesse de scan durant l’acquisition. L’ensemble de ces travaux a contribué à l’étude de faisabilité de l’utilisation d’un système d’ISP en intraopératoire, proposée pour la première fois en neurochirurgie. / Gliomas are primitive brain tumors, which represent the second most frequent cancer among children and the third cause of death among young adult. It has been shown that resection surgery improves patient outcomes, leading to its cure for some cases. Intraoperative detection of residual tumor allows the surgeon to check the quality of its resection gesture. A new intraoperative imaging modality has been proposed as a solution to detect residual tumors. It relies on a nuclear probe associated with an optical localization system. This new modality, called positron surface imaging (PSI), generates images of the activity surface distribution of a 18 F based radiotracer of a scanned area of interest. Not used in clinical context yet, we proposed for the first time a feasibility study of its usage to optimize brain tumor surgery. We show limitations of the potential usage of PSI in neurosurgery through experimental studies, considering intraoperatives factors which may influence quality of generated images. Contributions in this study are presented on three axes. First, we want to generate PSI functional images with a low computational time. Acquisition models applied to measurements improve image quality at the cost of high computational time. We suggest a new acquisition model dedicated to intraoperative usage, allowing enhancement of spatial resolution and contrast of images for a low computational time. The second axis is dedicated to the study of the intraoperative acquisition impact on system performance. We propose to estimate the intrinsic parameters of nuclear probe and the study of scanning process on their values. Finally, we present the validation of acquisition models dedicated to intraoperative context. We show a comparative study of acquisition models performance considering potential impact of scanning speed process during acquisition. This work has contributed to the feasibility study of using an ISP system in the intraoperative context, proposed for the first time in neurosurgery.

Background Pancreatic heterotopia (PH) is defined as ectopic pancreatic tissue outside the normal pancreas and its vasculature and duct system. Most frequently, PH is detected incidentally by histopathological examination. The aim of the present study was to analyze a large single-center series of duodenal PH with respect to the clinical presentation. Methods A prospective pancreatic database was retrospectively analyzed for cases of PH of the duodenum. All pancreatic and duodenal resections performed between January 2000 and October 2015 were included and screened for histopathologically proven duodenal PH. PH was classified according to Heinrich’s classification (Type I acini, ducts, and islet cells; Type II acini and ducts; Type III only ducts). Results A total of 1274 pancreatic and duodenal resections were performed within the study period, and 67 cases of PH (5.3%) were identified. The respective patients were predominantly male (72%) and either underwent pancreatoduodenectomy (n = 60); a limited pancreas resection with partial duodenal resection (n = 4); distal pancreatectomy with partial duodenal resection (n = 1); total pancreatectomy (n = 1); or enucleation (n = 1). Whereas 65 patients (83.5%) were asymptomatic, 11 patients (18.4%) presented with symptoms related to PH (most frequently with abdominal pain [72%] and duodenal obstruction [55%]). Of those, seven patients (63.6%) had chronic pancreatitis in the heterotopic pancreas. The risk of malignant transformation into adenocarcinoma was 2.9%. Conclusions PH is found in approximately 5% of pancreatic or duodenal resections and is generally asymptomatic. Chronic pancreatitis is not uncommon in heterotopic pancreatic tissue, and even there is a risk of malignant transformation. PH should be considered for the differential diagnosis of duodenal lesions and surgery should be considered, especially in symptomatic cases.

Las técnicas ablativas basadas en energía por radiofrecuencia (RF) se emplean con el fin de lograr un calentamiento seguro y localizado en el tejido biológico. En los últimos años ha habido un rápido crecimiento en el número de nuevos procedimientos médicos que hacen uso de dichas técnicas, lo cual ha ido acompañado de la aparición de nuevos diseños de electrodos y protocolos de aplicación de energía. Sin embargo, existen todavía muchas incógnitas sobre el verdadero comportamiento electro-térmico de los aplicadores de energía, así como de la interacción energía-tejido en aplicaciones concretas. El principal propósito de esta Tesis Doctoral es adquirir un mejor conocimiento de los fenómenos eléctricos y térmicos involucrados en los procesos de calentamiento de tejidos biológicos mediante corrientes de RF. Esto permitirá, por un lado, mejorar la eficacia y seguridad de las técnicas actualmente empleadas en la clínica en campos tan diferentes como la cirugía cardiaca, oncológica o dermatológica; y por otro, sugerir mejoras tecnológicas para el diseño de nuevos aplicadores. La Tesis Doctoral combina dos metodologías ampliamente utilizadas en el campo de la Ingeniería Biomédica, como son el modelado computacional (matemático) y la experimentación (ex vivo e in vivo). En cuanto al área cardiaca, la investigación se ha centrado, por una parte, en mejorar la ablación intraoperatoria de la fibrilación auricular por aproximación epicárdica, es decir, susceptible de ser realizada de forma mínimamente invasiva. Para ello, se ha estudiado mediante modelos matemáticos un sistema de medida de la impedancia epicárdica como método de valoración de la cantidad de grasa previo a la ablación. Por otra parte, se ha estudiado cómo mejorar la ablación de la pared ventricular por aproximación endocárdica-endocárdica (septo interventricular) y endocárdica-epicárdica (pared libre del ventrículo). Con este objetivo, se han comparado mediante modelado por computador la eficacia de los modos de ablación bipolar y unipolar en términos de la transmuralidad de la lesión en la pared ventricular. En lo que respecta al área de cirugía oncológica, la investigación se ha centrado en la resección hepática asistida por RF. Las técnicas de calentamiento por RF deberían ser capaces de minimizar el sangrado intraoperatorio y sellar vasos y ductos mediante la creación de una necrosis coagulativa por calentamiento. Si este calentamiento se produce en las cercanías de grandes vasos, existe un problema potencial de daño a la pared de dicho vaso. En este sentido, se ha evaluado con modelos matemáticos y experimentación in vivo si el efecto del flujo de sangre dentro de un gran vaso es capaz de proteger térmicamente su pared cuando se realiza una resección asistida por RF en sus cercanías. Además, se ha realizado un estudio computacional y experimental ex vivo e in vivo del comportamiento electro-térmico de aplicadores de RF bipolares internamente refrigerados, puesto que representan una opción más segura frente a los monopolares en la medida en que las corrientes de RF fluyen casi exclusivamente por el tejido biológico situado entre ambos electrodos. Respecto al área dermatológica, la investigación se ha centrado en mejorar el tratamiento de enfermedades o desórdenes del tejido subcutáneo (tales como lipomatosis, lipedema, enfermedad de Madelung y celulitis) mediante el estudio teórico de la dosimetría correcta en cada caso. Para ello, se han evaluado los efectos eléctricos, térmicos y termo-elásticos de dos estructuras diferentes de tejido subcutáneo durante el calentamiento por RF, y se ha cuantificado el daño térmico producido en ambas estructuras tras dicho calentamiento / González Suárez, A. (2014). Computational Models and Experimentation for Radiofrequency-based Ablative Techniques [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/36502 / TESIS

In mammals, myocardial cell death due to infarction results in scar formation and little regenerative response. In contrast, zebrafish have a high capacity to regenerate the heart after surgical resection of myocardial tissue. However, whether zebrafish can also regenerate lesions caused by cell death has not been tested. Here, we present a simple method for induction of necrotic lesions in the adult zebrafish heart based on cryoinjury. Despite widespread tissue death and loss of cardiomyocytes caused by these lesions, zebrafish display a robust regenerative response, which results in substantial clearing of the necrotic tissue and little scar formation. The cellular mechanisms underlying regeneration appear to be similar to those activated in response to ventricular resection. In particular, the epicardium activates a developmental gene program, proliferates and covers the lesion. Concomitantly, mature uninjured cardiomyocytes become proliferative and invade the lesion. Our injury model will be a useful tool to study the molecular mechanisms of natural heart regeneration in response to necrotic cell death.

Background Pancreatic heterotopia (PH) is defined as ectopic pancreatic tissue outside the normal pancreas and its vasculature and duct system. Most frequently, PH is detected incidentally by histopathological examination. The aim of the present study was to analyze a large single-center series of duodenal PH with respect to the clinical presentation. Methods A prospective pancreatic database was retrospectively analyzed for cases of PH of the duodenum. All pancreatic and duodenal resections performed between January 2000 and October 2015 were included and screened for histopathologically proven duodenal PH. PH was classified according to Heinrich’s classification (Type I acini, ducts, and islet cells; Type II acini and ducts; Type III only ducts). Results A total of 1274 pancreatic and duodenal resections were performed within the study period, and 67 cases of PH (5.3%) were identified. The respective patients were predominantly male (72%) and either underwent pancreatoduodenectomy (n = 60); a limited pancreas resection with partial duodenal resection (n = 4); distal pancreatectomy with partial duodenal resection (n = 1); total pancreatectomy (n = 1); or enucleation (n = 1). Whereas 65 patients (83.5%) were asymptomatic, 11 patients (18.4%) presented with symptoms related to PH (most frequently with abdominal pain [72%] and duodenal obstruction [55%]). Of those, seven patients (63.6%) had chronic pancreatitis in the heterotopic pancreas. The risk of malignant transformation into adenocarcinoma was 2.9%. Conclusions PH is found in approximately 5% of pancreatic or duodenal resections and is generally asymptomatic. Chronic pancreatitis is not uncommon in heterotopic pancreatic tissue, and even there is a risk of malignant transformation. PH should be considered for the differential diagnosis of duodenal lesions and surgery should be considered, especially in symptomatic cases.

Background: In an aging society, the incidence and relevance of rectal cancer as one of the most frequent gastrointestinal cancers gains in importance. Excellent surgery and up-to-date multimodal treatments are essential for adequate oncological results and good quality of life. Summary: In this review, we describe modern developments in rectal cancer surgery and its embedment in modern multimodal therapy concepts. Key Message: Distinguished interdisciplinary cooperation combined with an outstanding surgical expertise is the basic requirement for an optimal treatment of rectal cancer. Thus, high standards of oncological outcome and patient’s quality of life can be achieved. Due to its localization within the rectum, rectal cancers are divided into tumors of the lower (0–6 cm), middle (6–12 cm), and upper (12–16 cm) third, assessed by rigid rectoscopy measured from the anal verge to the lower tumor margin. This classification is essential for the surgical strategy [2].

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Les modifications post-traductionnelles des protéines par des polymères d’ADP-ribose (PAR) ou par phosphorylation permet l’assemblage des complexes de la réparation de l’ADN à la chromatine endommagée dont les fonctions sont essentielles pour assurer le maintien de la stabilité du génome. En réponse aux lésions de l’ADN, l’activité de synthèse de PAR des protéines PARP1 et PARP2 est fortement stimulée. Les PAR servent de signalisation pour le recrutement de multiples protéines, dont la protéine plateforme XRCC1.Les études menées au cours de cette thèse ont porté sur l’étude de la régulation des fonctions des protéines PARP1, PARP2 dans la réparation des cassures double brins (CDB) et l’étude des modifications de XRCC1 par phosphorylation en réponse à des dommages de l’ADN. En utilisant des substrats permettant de mesurer l’efficacité des différentes voies de réparation des CDB, nous avons démontré que PARP2, et non PARP1, est impliqué dans la régulation du choix des voies de la réparation des CDB. Plus spécifiquement, nous avons montré que PARP2 stimule l’initiation de la résection des extrémités des CDB dépendante de CtIP, indépendamment de son activité catalytique. Par des approches de vidéo-microscopie, nous avons pu déterminer que PARP2 limite l’accumulation de 53BP1 aux sites de dommages induits par micro-irradiation laser. Nous proposons que la protéine PARP2, en limitant le recrutement de la protéine 53BP1 aux sites de dommages, favorise la réparation des CDB dépendante de la résection des extrémités d’ADN, au détriment de la voie canonique de jonction des extrémités. Ces résultats sont les premiers démontrant un rôle de PARP2 dans le choix des voies de réparation des CDB.En parallèle, nous avons analysé comment la phosphorylation régule les fonctions de la protéine XRCC1. Par des approches in vitro et in vivo, nous avons pu déterminer que l’interdomaine 1 de XRCC1 est phosphorylé par la kinase CDK5. En réponse aux dommages induits par un agent alkylant, XRCC1 est activement déphosphorylé in vivo. De plus, nous avons observé que lorsque l’interdomaine 1 ne peut pas être phosphorylé in vitro, l’interaction de XRCC1 avec les PAR synthétisés par PARP1 et PARP2 augmente, et le recrutement de XRCC1 aux sites de dommages de l’ADN est accru. Ces résultats indiquent pour la première fois que la déphosphorylation de XRCC1 en réponse à un stress génotoxique participe activement à son recrutement aux sites de dommages.Dans leur ensemble, ces travaux ont contribué à améliorer nos connaissances fondamentales des réseaux de protéines impliquées dans la prise en charge des dommages de l’ADN. La compréhension de ces mécanismes est essentielle non seulement car ils participent au maintien de la stabilité du génome mais aussi du fait du développement exponentiel de nouvelles stratégies anti-tumorales qui visent à inhiber les voies de la réparation dans la but de cibler spécifiquement les cellules cancéreuses. / Post-translational modifications of proteins by polymers of ADP-ribose (PAR) or by phosphorylation allow the assembly of DNA repair protein complexes at damaged chromatin and are crucial to ensure genome stability. In response to DNA insults, the synthesis of PAR by the PARP1 and PARP2 proteins is strongly induced. PAR act as a signaling platform for the recruitment of multiples proteins at the sites of DNA damages, including the scaffold protein XRCC1. Research conducted during this PhD have been focused on studying the regulation of PARP1 and PARP2 functions in double-strands break repair (DSBR), and in investigating the role of XRCC1 modifications by phosphorylation in response to DNA damage.Using DNA repair assay allowing us to assess the accuracy of the different DSBR pathways, we demonstrated that PARP2, and not PARP1, is involved in the regulation of DNA double-strands break repair pathway choice. More precisely, we showed that PARP2 stimulates CtIP dependent initiation of end-resection at DSB, independently of its catalytic activity. By live cell imaging, we were able to determine that PARP2 limit 53BP1 accumulation at DNA damage sites induced by laser-microirradiation. We propose that by limiting 53BP1 accumulation at DNA damage sites, PARP2 stimulate DSB repair pathway that depend on DNA end-resection, thus counteracting the canonical end-joining pathway. These results are the first demonstrating a role for PARP2 in DNA DBSR pathway choice.In addition, we analyzed how the functions of XRCC1 are regulated by phosphorylation. Using in vitro and in vivo approaches, we were able to demonstrate that the linker 1 region of XRCC1 is phosphorylated by the CDK5 kinase. XRCC1 is actively dephosphorylated in response to DNA damage induced by an alkylating agent in vivo. We also observed that when the linker 1 cannot be phosphorylated, the XRCC1 interaction between the PAR synthetized by PARP1 and PARP2 is stimulated, and XRCC1 recruitement at the sites of DNA damage is far more efficient. These evidences indicate for the first time that the dephosphorylation of XRCC1 actively participate in its recruitment at the site of DNA damage. Put together, this work contributed to strengthen our fundamental knowledge of the protein network involved in the DNA damage response. Knowledge of those mechanisms is crucial since they participate in maintaining genome stability, and because new antitumoral drugs targeting DNA repair pathways in the attempt to specifically killed tumor cells are exponentially released.

Objectif: Lors de l’ablation de tumeurs cérébrales, la navigation chirurgicale est basée sur les examens IRM pré-opératoires. Or, la déformation per-opératoire du cerveau, appelée brain-shift, affecte cette navigation. Dans cette thèse, une méthode de compensation du brain-shift intégrable dans un processus clinique est présentée.Méthode: Avant la chirurgie, un modèle biomécanique patient-spécifique est construit à partir des images pré-opératoires. Il intègre la géométrie des tissus mous mais également des vaisseaux. Pendant l’opération, des acquisitions échographiques localisées sont réalisées directement en contact avec le cerveau. Les modalités mode B et Doppler sont enregistrées simultanément, permettant respectivement l’extraction des vaisseaux et de l’empreinte de la sonde. Une simulation biomécanique est ensuite jouée pour compenser le brain-shift. Différentes contraintes sont appliquées au modèle de cerveau afin de modéliser les contacts avec la dure-mère, recaler les vaisseaux pré- et per-opératoires et contraindre la surface corticale avec l’empreinte de la sonde. Lors de la résection de tumeurs profondes, la trajectoire chirurgicale est également contrainte au sein de la cavité réséquée afin de retrouver les déformations latérales induites par l’écartement des tissus. Les images IRM pré-opératoires ont finalement mises à jour suivant le champ de déformation du modèle biomécanique.Résultats: La méthode a été évaluée quantitativement à partir de données synthétiques et cliniques de cinq patients. De plus, l’alignement des images a également été apprécié qualitativement, au regard des attentes des neurochirurgiens. Des résultats très satisfaisants, de l’ordre de 2 mm d’erreur, sont obtenus à l’ouverture de la dure-mère et dans le cas de résection de tumeurs en surface. Lors de la résection de tumeurs profondes, si la trajectoire chirurgicale permet de retrouver une grande partie des déformations induites par l’écartement des tissus, plusieurs limitations dues au fait que cette rétraction ne soit pas effectivement simulée sont montrées.Conclusion: Cette thèse propose une nouvelle méthode de compensation du brain-shit efficace et intégrable au bloc opératoire. Elle aborde de plus le sujet peu traité de la résection, en particulier de tumeurs profondes. Elle présente ainsi une étape supplémentaire vers un système optimal en neurochirurgie assistée par ordinateur. / Purpose: During brain tumor surgery, planning and guidance are based on preoperative MR exams. The intraoperative deformation of the brain, called brain-shift, however affect the accuracy of the procedure. In this thesis, a brain-shift compensation method integrable in a surgical workflow is presented.Method: Prior to surgery, a patient-specific biomechanical model is built frompreoperative images. The geometry of the tissues and blood vessels is integrated. Intraoperatively, navigated ultrasound images are performed directly in contact with the brain. B-mode and Doppler modalities are recorded simultaneously, enabling the extraction of the blood vessels and probe footprint, respectively. A biomechanical simulation is then executed in order to compensate for brain-shift. Several constraints are imposed to the biomechanical model in order to simulate the contacts with the dura mater, register the pre- and intraoperative vascular trees and constrain the cortical surface with the probe footprint. During deep tumors resection, the surgical trajectory is also constrained to remain inside the cavity induced by the resected tissues in order to capture the lateral deformations issued from tissues retraction. Preoperative MR images are finally updated following the deformation field of the biomechanical model.Results: The method was evaluated quantitatively using synthetic and clinical data. In addition, the alignment of the images was qualitatively assessed with respect to surgeons expectations. Satisfactory results, with errors in the magnitude of 2 mm, are obtained after the opening of the dura mater and for the resection of tumors close to the cortical surface. During the resection of deep tumors, while the surgical trajectory enable to capture most of the deformations induced by tissues retraction, several limitations reflects the fact that this retraction is not actually simulated.Conclusion: A new efficient brain-shift compensation method that is integrable in an operating room is proposed in this thesis. The few studied topic of the resection, and more specifically of deep tumors, is also addressed. This manuscript thus present an additional step towards an optimal system in computer assisted neurosurgery.

Background: Tumor-associated macrophages (TAMs) promote tumor progression and have an effect on survival in human cancer. However, little is known regarding their influence on tumor progression and prognosis in human hilar cholangiocarcinoma. Methods: We analyzed surgically resected tumor specimens of hilar cholangiocarcinoma (n = 47) for distribution and localization of TAMs, as defined by expression of CD68. Abundance of TAMs was correlated with clinicopathologic characteristics, tumor recurrence and patients’ survival. Statistical analysis was performed using SPSS software. Results: Patients with high density of TAMs in tumor invasive front (TIF) showed significantly higher local and overall tumor recurrence (both ρ < 0.05). Furthermore, high density of TAMs was associated with decreased overall (one-year 83.6 % vs. 75.1 %; three-year 61.3 % vs. 42.4 %; both ρ < 0.05) and recurrence-free survival (one-year 93.9 % vs. 57.4 %; three-year 59.8 % vs. 26.2 %; both ρ < 0.05). TAMs in TIF and tumor recurrence, were confirmed as the only independent prognostic variables in the multivariate survival analysis (all ρ < 0.05). Conclusions: Overall survival and recurrence free survival of patients with hilar cholangiocarcinoma significantly improved in patients with low levels of TAMs in the area of TIF, when compared to those with a high density of TAMs. These observations suggest their utilization as valuable prognostic markers in routine histopathologic evaluation, and might indicate future therapeutic approaches by targeting TAMs.