Hintergrund: Das Mammakarzinom stellt weltweit die häufigste maligne Tumorerkrankung der Frau dar und wird immer noch größtenteils als primär systemische Krebsform angesehen. Nach Primärbehandlung werden 5-Jahresüberlebensraten von 80% erreicht. Jedoch überleben Patientinnen, bei denen ein Stadium IV vorliegt, im median nur 20-30 Monate. 5-15% dieser Patientinnen weisen dabei einen isolierten metastatischen Befall der Lunge auf, der als Oligometastasierung im Sinne eines stabilen Zwischenstadiums der Erkrankung angesehen werden kann und somit einer lokalen Therapie zugänglich ist. Etliche Studien weisen darauf hin, dass gerade diese Frauen von einer Resektion ihrer Lungenmetastasen deutlich mehr profitieren können, als von medikamentöser systemischer Therapie allein. Zudem kann das Rezeptorverhalten (Östrogen-, Progesteron-, HER2-Rezeptor) zwischen primärem Mammakarzinom und dessen Metastasen differieren, was in bisher noch nicht geklärtem Umfang Änderungen des Behandlungsschemas zur Folge hat. Frage- und Zielstellung: Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, das Outcome von Patientinnen mit pulmonal metastasiertem Mammakarzinom, deren Lungenmetastasen ausschließlich mit einer neuen parenchymsparenden 1318-nm-Lasertechnik reseziert wurden, im Verlauf zu untersuchen und unabhängige prognostische Faktoren zu identifizieren. Weiterhin soll der Nachweis einer Rezeptordiskordanz speziell für pulmonale Fernmetastasen erbracht und aufgezeigt werden, in welchen Größenordnungen mit solchen Rezeptorwechseln zu rechnen ist. Patientinnen und Methoden: Im Rahmen dieser retrospektiven Studie wurde vom 01.01.1996 bis 31.12.2012 bei insgesamt 102 Patientinnen im Alter von 33 bis 78 Jahren und einem Durchschnittsalter von 58 Jahren eine kurative pulmonale Laser-Metastasenresektion mit systematischer Lymphadenektomie vorgenommen. Vorgegebene Einschlusskriterien waren die vollständige Resektion und Kontrolle des Primärtumors sowie das Fehlen von extrapulmonalen/-thorakalen Metastasen bzw. deren präoperative erfolgreiche Therapie. Eine Limitierung bezüglich der Zahl der Lungenmetastasen wurde nicht vorgegeben, allerdings mussten die technische Resektabilität und die funktionelle Operabilität aus der präoperativen Diagnostik ableitbar sein. Mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode wurde das Gesamtüberleben des Patientenkollektivs sowie ausgewählter Subgruppen analysiert. Das Cox-Proportional-Hazard-Modell wurde verwendet, um im uni- und multivariaten Verfahren prognostische Faktoren zu ermitteln. Zum Vergleich des Rezeptorstatus von Primärtumor und Metastasen kam der McNemare-Test zum Einsatz. Eine statistische Signifikanz wurde bei p-Werten von < 0,05 angenommen. Ergebnisse: Insgesamt wurden 936 Lungentumore entfernt, von denen sich nach histopathologischer Sicherung 716 als Metastasen des anamnestisch bekannten Mammakarzinoms erwiesen. Die Anzahl reichte von einer solitären Metastase bis zu 61 zweizeitig entfernten Metastasen (durchschnittlich 7 pro Patientin). Die Lobektomierate betrug 0,98% (n=1). In 7,8% (n=8) der Fälle waren zusätzlich lappensparende Laser-Segmentresektionen möglich. R0-Resektionen konnten bei 73,5% (n=75) der Patientinnen erreicht werden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 43 Monate, die 5-Jahresüberlebensrate belief sich auf 46,1%. Als unabhängige prognostische Faktoren konnten der Resektionsstatus (p=0,02), der intrathorakale Lymphknotenbefall (p=0,001) und die Expression des Östrogenrezeptors (p=0,018) nachgewiesen werden. Das Risiko zu versterben war bei tumorbefallenen Lymphknoten und bei fehlender Ausprägung des Östrogenrezeptors 3,2- bzw. 2-fach erhöht. Die Anzahl der resezierten Metastasen, die Art des Lungenbefalls (uni-/bilateral), das krankheitsfreie Überleben nach Primär-Operation (</> 36 Monate) und die Expression des Progesteronrezeptors hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben. Angaben zum primären und metastatischen Hormonrezeptor- bzw. HER2-Status waren bei 88,2% (n=90) bzw. 62,7% (n=64) der Patientinnen verfügbar. Es fanden sich Diskordanzraten bzgl. des Östrogen-, Progesteron- und HER2-Rezeptors von 26,7%, 41,1% bzw. 28,1%. Eine Signifikanz der Abweichung zwischen Primärtumor und Metastasen konnte lediglich für den Östrogenrezeptor nachgewiesen werden (p=0,002). In einer Nebenbetrachtung der vorliegenden Arbeit konnten bei 157 Mammakarzinom-Patientinnen mit neu aufgetretenen, radiologisch detektierten Lungenrundherden in 65,6% der Fälle Metastasen des Mammakarzinoms histologisch gesichert werden. Bei den übrigen Befunden handelte es sich um andere therapiebedürftige maligne Tumore und zu etwa 20% um benigne Befunde. Schlussfolgerungen: Die vorliegenden Ergebnisse bekräftigen den positiven Einfluss der Lungenmetastasektomie auf das Überleben ausgewählter Mammakarzinom-Patientinnen mit isolierter pulmonaler Oligometastasierung. Dabei können mit der Anwendung der parenchymsparenden 1318 nm -Lasertechnik, auch bei Vorhandensein von multiplen und beidseitigen Lungenmetastasen, in größerem Umfang als bisher berichtet, vollständige Resektionen ohne wesentlichen Funktionsverlust und somit guter Lebensqualität erreicht werden. Ungeachtet höherer Zahlen resezierter pulmonaler Metastasen werden gegenüber konventionellen Operationstechniken, auch beim pulmonal metastasierten Mammakarzinom, vergleichbare Überlebensraten erreicht. Die Anzahl der präoperativ diagnostizierten Lungenmetastasen sollte daher einen geringen Einfluss auf die Indikationsstellung zur Operation haben, weshalb diesbezüglich eine Erweiterung der Einschlusskriterien sinnvoll erscheint. Eine R0-Resektion konnte erneut als wichtigster prognostischer Parameter bestätigt werden und sollte deshalb stets oberstes Ziel des Operateurs sein. Das wesentlich schlechtere Outcome unvollständig operierter Patientinnen sowie der Vergleich mit der Literatur zur alleinigen systemischen Therapie zeigen, dass das analysierte Patientenkollektiv von einer Resektion der pulmonalen Mammakarzinom-Metastasen deutlich mehr profitieren kann, als von medikamentöser Behandlung allein. Ein intrathorakaler Lymphknotenbefall wurde, nach unserem Wissen, erstmals bei Patientinnen mit isolierten Lungenmetastasen eines Mammakarzinoms, trotz radikaler Ausräumung, als signifikante negative Einflussgröße auf das Überleben nachgewiesen. In Anlehnung an die Therapie des Lungenkarzinoms sollte trotz dessen, zumindest bis zum Vorliegen weiterführender Studien, standardmäßig eine intraoperative systematische Lymphadenektomie durchgeführt werden. Bei positivem Tumornachweis ist eine komplette Lymphknotendissektion zu erwägen, um keine Patientin von einer potenziell kurativen Therapie auszuschließen. Den vorliegenden Ergebnissen zufolge, darf des Weiteren speziell bei Verdacht auf pulmonale Mammakarzinom-Metastasen nicht von einer Konstanz der Expression der Steroidhormon- bzw. HER2-Rezeptoren, insbesondere der des Östrogenrezeptors, ausgegangen werden. Änderungen zum primären Befund treten dabei in relevanten Größenordnungen auf. Die Bestimmung eines aktuellen Rezeptorstatus sollte nach Metastasektomie obligat durchgeführt werden. Bezüglich der Frage des Ursprungs pulmonaler Rundherde bei bekanntem Mammakarzinom kann darüber hinaus durch deren Resektion mit nachfolgender histopathologischer Analyse sicher zwischen Metastasen, Lungenkarzinomen und benignen Tumoren differenziert werden. Insgesamt ermöglicht dies konkrete Therapieentscheidungen zu treffen. Um Patientinnen jedoch in zeitlich limitierter oligometastatischer Tumorausbreitung zu diagnostizieren und einer bestmöglichen Therapie, einschließlich der Resektion, zuzuführen, ist zufolge unserer Daten sowie der neueren Literatur eine konsequente, engmaschige und zudem apparative Nachsorge notwendig. Dieser Problematik wird gegenwärtig in den aktuellen Leitlinien nicht adäquat Rechnung getragen, da sich die Autoren auf ältere, heutzutage kritisch zu hinterfragende Analysen beziehen. Als Limitationen der vorgelegten Arbeit sind das retrospektive Studiendesign und die Form der Kohortenanalyse, die uneinheitliche Bestimmung des primären Rezeptorstatus sowie die Heterogenität der postoperativen Anschlusstherapien anzusehen. Zukünftig sind größere, multizentrische und randomisierte Studien notwendig, um weiterführende Daten zu generieren und die pulmonale Lasermetastasektomie beim Mammakarzinom im Rahmen multimodaler Therapien möglicherweise weiter zu etablieren sowie den Wert einer erweiterten Nachsorge zu evaluieren.:1. Einleitung und Zielstellung 1 1.1 Epidemiologie des Mammakarzinoms 1 1.2 Lungenmetastasen beim Mammakarzinom 3 1.3 Bedeutung d. pulmonalen Metastasektomie beim metastasierten Mammakarzinom 6 1.4 Steroidhormon- und HER2-Rezeptorstatus 10 1.5 Problem- und Zielstellung 12 2. Patientinnen und Methoden 14 2.1 Datenerfassung 14 2.2 Patientinnen, Ein- und Ausschlusskriterien 15 2.3 Methoden 17 2.3.1 Operationstechniken 17 2.3.2 Historie, Entwicklung und Grundlagen des Lasers und der Laser- Metastasektomie 20 2.3.3 Histopathologische und immunhistochemische Bestimmung des Hormon- und HER2-Rezeptorstatus 24 2.3.4 Statistische Auswertung 26 3. Ergebnisse 27 3.1 Lungenrundherd bei bekanntem Mammakarzinom 27 3.2 Allgemeine Ergebnisse 29 3.3 Langzeitüberleben 31 3.3.1 Gesamtüberleben 31 3.3.2 Resektionsstatus 34 3.3.3 Krankheitsfreies Überleben 36 3.3.4 Lymphknotenbefall 37 3.3.5 Hormonrezeptorstatus 38 3.3.6 Lungenbefall 40 3.3.7 Anzahl resezierter Metastasen 41 3.4 Mortalitätsrisikoanalyse 42 3.5 Rezeptorstatus 44 3.5.1 Hormonrezeptorstatus 44 3.5.2 Östrogenrezeptor 46 3.5.3 Progesteronrezeptor 47 3.5.4 HER2-neu-Rezeptorstatus 48 4. Diskussion 49 4.1 Lungenrundherd bei bekanntem Mammakarzinom 53 4.2 Lasermetastasektomie 57 4.3 Langzeitüberleben 59 4.3.1 Gesamtüberleben 59 4.3.2 Resektionsstatus 61 4.3.3 Anzahl resezierter Metastasen 63 4.3.4 Einseitiger versus beidseitiger Lungenbefall 66 4.3.5 Lymphknotenbefall 68 4.3.6 Krankheitsfreies Überleben 71 4.4 Mortalitätsrisikoanalyse 73 4.5 Hormon- und HER2-Rezeptorstatus 75 4.5.1 Hormonrezeptorstatus 75 4.5.2 HER2-Rezeptor 80 4.5.3 Einflussfaktoren für Rezeptordiskordanz 82 5. Zusammenfassung/Summary 84 5.1 Deutsch 84 5.2 Englisch 88 Abkürzungsverzeichnis 91 Abbildungsverzeichnis 92 Tabellenverzeichnis 93 Literaturverzeichnis 94 Anhang 108 Danksagung 108 Erklärung zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 109 Erklärung über die Einhaltung der gesetzlichen Vorgaben im Rahmen der Dissertation 110 / Background: Breast carcinoma is the most common type of cancer in women worldwide and is still regarded as a systemic disease. After primary treatment five-year survival rates around 80% are reported. However, the mean survival time of stadium-IV classified patients is 20-30 months. 5-15% of patients appear with isolated metastases of the lungs which can be considered as an oligometastatic and, therefore, stable intermediate stage in disease process. Several studies point out that especially these women are more likely to benefit from resection of lung metastases than from systemic therapy alone. Furthermore, there is the possibility of a discordant expression of typical receptors (Estrogen-, Progesterone- and HER2-receptor) between primary breast cancer and its paired metastases. As a result a change in treatment regimen might be necessary. Objective: The aim of the present study was to evaluate long-time survival of patients with lung metastases from breast cancer who have been operated exclusively with a new parenchyma-saving and lobe-sparing 1318-nm-lasertechnique. Additionally, the identification of independent prognostic factors was of interest. Furthermore, existence and magnitude of receptor discordance, specifically for distant pulmonary metastases, should be proved. Patients and methods: Within this retrospective study between 1996 and 2012 102 patients (mean age 58; range 33-78 years) underwent curative laser metastasectomy and systematic lymphadenectomy. Inclusion criteria were complete resection of primary breast cancer and absence of extrapulmonary/-thoracal metastases or its previous total treatment. Although there were no limitations regarding the number of metastases, technical resectability and functional operability had to be assumed after the preoperative diagnostics. Kaplan-Meier-analysis was performed to assess overall survival in all patients and selected subgroups. Uni- and multivariate analyses of prognostic factors were performed using the Cox-proportional-hazard model. Comparison of the receptor status of primary breast cancer and paired lung metastases was assessed by the McNemare method. Significant results were assumed if p-values were <0.05. Results: In total 936 intrapulmonary nodules had been resected, including 716 histopathologically confirmed breast cancer metastases. The amount reached from a single metastasis up to 61 two-staged removed pulmonary nodules (mean 7 per patient). The lobectomy rate was 0.98%. In 7.8% of all cases segment-resections, also performed by laser, were possible. Complete resection was achieved in 73.5% (n=75). The median overall survival time was 43 months and the five-year survival rate was 46.1%. As independent prognostic factors resection status (p=0.02), involvement of intrathoracal lymph nodes (p=0.001) and expression of estrogen receptor (p=0.018) were identified. The mortality rate in case of lymph node involvement and negative estrogen receptor status was increased by 3.2- and 2-fold, respectively. The number of resected metastases, type of lung affection (uni-/bilateral), disease free interval after primary breast surgery (</> 36 months), and expression of progesterone receptor had no significant influence on survival. Data concerning the primary and metastatic hormone receptor- and HER2-status were available in 88.2% (n=90) and 62.7% (n=64) of all cases, respectively. Discordant results appeared in 26.7%, 41.1%, and 28.1% regarding the estrogen-, progesterone- and HER2-receptor. Significance of these findings had only been proved for estrogen receptor (p=0.002). A subanalysis of the present study revealed that 65.5% of 157 breast cancer patients who presented with newly occurred radiologically detectable pulmonary nodules had histopathologically confirmed paired metastases. The remaining results showed malignancies other than known breast cancer, and in approximately 20% of all cases there were benign lesions. Conclusions: The results of the present study emphasize the favorable effect of the lung metastasectomy on survival of selected breast cancer patients with isolated pulmonary oligometastatic disease. Via the use of the parenchyma-saving 1318nm-lasertechnique even in case of distinct and bilateral pulmonary metastatic involvement, increased rates of complete resection without substantial loss of lung function can be achieved. Therefore, an adequate quality of life is provided. In comparison with conventional surgery practices, this procedure creates similar survival rates despite higher numbers of resected lung metastases. That is why the number of preoperatively diagnosed metastases should have little influence on decision upon surgery. Thus, an extension of inclusion criteria seems reasonable. Again, complete resection appeared as one of the most important prognostic parameters and should, therefore, be the main objective of the surgeon. The poorer outcome for women with incomplete resections and the results of studies on systemic therapy implicate once more that breast cancer patients are more likely to benefit from the resection of their pulmonary metastases than from medical treatment alone. Furthermore, for the first time according to our knowledge, despite radical excision intrathoracal lymph node involvement has been proved as a significant negative predictive determinant in a collective of patients with isolated pulmonary metastases of breast cancer. Nevertheless, an intraoperative systematic lymph node sampling should be considered, at least until further studies are presented. In reference to the surgical approach of lung carcinoma, as circumstances require, a complete lymph node dissection should be performed to provide potential curative treatment to those affected. Moreover, according to the present findings, in case of the appearance of lung metastases the constancy of metastatic steroid hormone- and HER2 receptor expression, especially of the estrogen receptor, cannot always be assumed. Changes in comparison to the primary carcinoma appear in a relevant number of cases. Thus, the current metastatic receptor status should be evaluated obligatorily after pulmonary metastasectomy. Regarding the origin of pulmonary nodules of patients with history of breast cancer, their surgical resection with subsequent histopathological analysis can reliably differentiate between metastases, lung carcinoma or benign tumors. Altogether this facilitates specific and accurate treatment decisions. However, to identify patients with a limited and stable oligometastatic state of disease and to introduce optimal treatment, including surgical resection, an early, continuous, and also instrument-based follow-up is necessary. This matter is still only slightly taken into account, while the authors of the current guidelines refer to out of date studies, which have to be seen critically. As limitations of the present investigation, the retrospective study design, inconsistent evaluation of the primary receptor status, and also heterogeneity of postoperative medical therapy must be mentioned. In the future larger, multicentric, prospective, randomized trials are necessary to acquire further data, to conceivably continue to establish the pulmonary laser metastasectomy in multimodal therapy settings and also to determine the value of an extended follow-up.  :1. Einleitung und Zielstellung 1 1.1 Epidemiologie des Mammakarzinoms 1 1.2 Lungenmetastasen beim Mammakarzinom 3 1.3 Bedeutung d. pulmonalen Metastasektomie beim metastasierten Mammakarzinom 6 1.4 Steroidhormon- und HER2-Rezeptorstatus 10 1.5 Problem- und Zielstellung 12 2. Patientinnen und Methoden 14 2.1 Datenerfassung 14 2.2 Patientinnen, Ein- und Ausschlusskriterien 15 2.3 Methoden 17 2.3.1 Operationstechniken 17 2.3.2 Historie, Entwicklung und Grundlagen des Lasers und der Laser- Metastasektomie 20 2.3.3 Histopathologische und immunhistochemische Bestimmung des Hormon- und HER2-Rezeptorstatus 24 2.3.4 Statistische Auswertung 26 3. Ergebnisse 27 3.1 Lungenrundherd bei bekanntem Mammakarzinom 27 3.2 Allgemeine Ergebnisse 29 3.3 Langzeitüberleben 31 3.3.1 Gesamtüberleben 31 3.3.2 Resektionsstatus 34 3.3.3 Krankheitsfreies Überleben 36 3.3.4 Lymphknotenbefall 37 3.3.5 Hormonrezeptorstatus 38 3.3.6 Lungenbefall 40 3.3.7 Anzahl resezierter Metastasen 41 3.4 Mortalitätsrisikoanalyse 42 3.5 Rezeptorstatus 44 3.5.1 Hormonrezeptorstatus 44 3.5.2 Östrogenrezeptor 46 3.5.3 Progesteronrezeptor 47 3.5.4 HER2-neu-Rezeptorstatus 48 4. Diskussion 49 4.1 Lungenrundherd bei bekanntem Mammakarzinom 53 4.2 Lasermetastasektomie 57 4.3 Langzeitüberleben 59 4.3.1 Gesamtüberleben 59 4.3.2 Resektionsstatus 61 4.3.3 Anzahl resezierter Metastasen 63 4.3.4 Einseitiger versus beidseitiger Lungenbefall 66 4.3.5 Lymphknotenbefall 68 4.3.6 Krankheitsfreies Überleben 71 4.4 Mortalitätsrisikoanalyse 73 4.5 Hormon- und HER2-Rezeptorstatus 75 4.5.1 Hormonrezeptorstatus 75 4.5.2 HER2-Rezeptor 80 4.5.3 Einflussfaktoren für Rezeptordiskordanz 82 5. Zusammenfassung/Summary 84 5.1 Deutsch 84 5.2 Englisch 88 Abkürzungsverzeichnis 91 Abbildungsverzeichnis 92 Tabellenverzeichnis 93 Literaturverzeichnis 94 Anhang 108 Danksagung 108 Erklärung zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 109 Erklärung über die Einhaltung der gesetzlichen Vorgaben im Rahmen der Dissertation 110

Dieses Manuskript entstand aus Vorlesungen über Geodätische Berechnungen an der Hochschule für Technik und Wirtschaft Dresden. Da diese Lehrveranstaltung im ersten oder zweiten Semester stattfindet, werden noch keine Methoden der höheren Mathematik benutzt. Das Themenspektrum beschränkt sich deshalb weitgehend auf elementare Berechnungen in der Ebene. Nur im Kapitel 7 kommen einige Methoden der Vektorrechnung zum Einsatz.

Background: The complexity of neurosurgical interventions demands innovative training solutions and standardized evaluation methods that in recent times have been the object of increased research interest. The objective is to establish an education curriculum on a phantom‑based training system incorporating theoretical and practical components for important aspects of brain tumor surgery. Methods: Training covers surgical planning of the optimal access path based on real patient data, setup of the navigation system including phantom registration and navigated craniotomy with real instruments. Nine residents from different education levels carried out three simulations on different data sets with varying tumor locations. Trainings were evaluated by a specialist using a uniform score system assessing tumor identification, registration accuracy, injured structures, planning and execution accuracy, tumor accessibility and required time. Results: Average scores improved from 16.9 to 20.4 between first and third training. Average time to craniotomy improved from 28.97 to 21.07 min, average time to suture improved from 37.83 to 27.47 min. Significant correlations were found between time to craniotomy and number of training (P < 0.05), between time to suture and number of training (P < 0.05) as well as between score and number of training (P < 0.01). Conclusion: The training system is evaluated to be a suitable training tool for residents to become familiar with the complex procedures of autonomous neurosurgical planning and conducting of craniotomies in tumor surgeries. Becoming more confident is supposed to result in less error‑prone and faster operation procedures and thus is a benefit for both physicians and patients.

L'hétérochromatine est une caractéristique conservée des chromosomes eucaryotes, avec des rôles centraux dans la régulation de l'expression des gènes et le maintien de la stabilité du génome. Comment la réparation de l'ADN est régulée par l'hétérochromatine reste mal compris. Chez Saccharomyces cerevisiae, le complexe SIR (Silent Information Regulator) assemble une fibre de chromatine compacte. La chromatine SIR limite la résection aux cassures double-brin (DSB) protégeant les extrémités chromosomiques endommagées contre la perte d'informations génétiques. Toutefois, lesquels des trois complexes de résection redondants, MRX-Sae2, Exo1 et Sgs1-Dna2 sont inhibés et par quel(s) mécanisme(s) reste à decouvrir. Nous montrons que Sir3, le facteur de fixation des histones de l’hétérochromatine de Saccharomyces cerevisiae, interagit physiquement avec Sae2 et inhibe toutes ses fonctions. Cette interaction limite notamment la résection médiée par Sae2, stabilise MRX à la DSB et augmente le Non-Homologous End Joining (NHEJ). De plus, la chromatine répressive SIR inhibe partiellement les deux voies de résection extensive médiées par Exo1 et Sgs1-Dna2 par des mécanismes distincts. L'inhibition par les SIR de la résection extensive et de Sae2 favorise la NHEJ et limite le Break-Induced Replication (BIR), prévenant ainsi de la perte d'hétérozygotie au niveau des subtélomères. / Heterochromatin is a conserved feature of eukaryotic chromosomes, with central roles in regulation of gene expression and maintenance of genome stability. How DNA repair occurs in heterochromatin remains poorly described. In Saccharomyces cerevisiae, the Silent Information Regulator (SIR) complex assembles a compact chromatin fibre. SIR-mediated repressive chromatin limits Double Strand Break (DSB) resection protecting damaged chromosome ends against the loss of genetic information. However, which of the three redundant resection complexes, MRX-Sae2, Exo1 and Sgs1-Dna2 are inhibited and by which mechanism remains to be deciphered. We show that Sir3, the histone-binding factor of yeast heterochromatin, physically interacts with Sae2-mediated resection and inhibits all its functions. Notably, this interaction limits Sae2-mediated resection, delays MRX removal from DSB ends and promotes Non-Homologous End Joining (NHEJ). In addition, SIR-mediated repressive chromatin partially inhibits the two long range resection pathways mediated by Exo1 and Sgs1-Dna2 by distinct mechanisms. Altogether SIR mediated inhibition of extensive resection and of Sae2 promotes NHEJ and limits Break-Induced Replication (BIR) preventing loss of heterozygosity at subtelomeres.

Background: The association of body mass index (BMI) and long-term prognosis and outcome of patients with perihilar cholangiocarcinoma (pCCA) has not been well defined. The aim of this study was to evaluate clinicopathologic and oncologic outcomes with pCCA undergoing resection, according to their BMI. Methods: Patients undergoing liver resection in curative intention for pCCA at a tertiary German hepatobiliary (HPB) center were identified from a prospective database. Patients were classified as normal weight (BMI 18.5–24.9 kg/m2), overweight (BMI 25.0–29.9 kg/m2) and obese (>30 kg/m2) according to their BMI. Impact of clinical and histo-pathological characteristics on recurrence-free survival (RFS) were assessed using Cox proportional hazard regression analysis among patients of all BMI groups. Results: Among a total of 95 patients undergoing liver resection in curative intention for pCCA in the analytic cohort, 48 patients (50.5%) had normal weight, 33 (34.7%) were overweight and 14 patients (14.7%) were obese. After a median follow-up of 4.3 ± 2.9 years, recurrence was observed in totally 53 patients (56%). The cumulative recurrence probability was higher in obese and overweight patients than normal weight patients (5-year recurrence rate: obese: 82% versus overweight: 81% versus normal weight: 58% at 5 years; p = 0.02). Totally, 1-, 3-, 5- and 10-year recurrence-free survival rates were 68.5%, 44.6%, 28.9% and 13%, respectively. On multivariable analysis, increased BMI (HR 1.08, 95% CI: 1.01–1.16; p = 0.021), poor/moderate tumor differentiation (HR 2.49, 95% CI: 1.2–5.2; p = 0.014), positive lymph node status (HR 2.01, 95% CI: 1.11–3.65; p = 0.021), positive resection margins (HR 1.89, 95% CI:1.02–3.4; p = 0.019) and positive perineural invasion (HR 2.92, 95% CI: 1.02–8.3; p = 0.045) were independent prognostic risk factors for inferior RFS. Conclusion: Our study shows that a high BMI is significantly associated with an increased risk of recurrence after liver resection in curative intention for pCCA. This factor should be considered in future studies to better predict patient’s individual prognosis and outcome based on their BMI.

Objectives: In our study, we evaluated and compared the prognostic value and performance of the 6th, 7th, and 8th editions of the American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging system in patients undergoing surgery for perihilar cholangiocarcinoma (PHC). Methods: Patients undergoing liver surgery with curative intention for PHC between 2002 and 2019 were identified from a prospective database. Histopathological parameters and stage of the PHC were assessed according to the 6th, 7th, and 8th editions of the tumor node metastasis (TNM) classification. The prognostic accuracy between staging systems was compared using the area under the receiver operating characteristic curve (AUC) model. Results: Data for a total of 95 patients undergoing liver resection for PHC were analyzed. The median overall survival time was 21 months (95% CI 8.1–33.9), and the three- and five-year survival rates were 46.1% and 36.2%, respectively. Staging according to the 8th edition vs. the 7th edition resulted in the reclassification of 25 patients (26.3%). The log-rank p-values for the 7th and 8th editions were highly statistically significant (p ≤ 0.01) compared to the 6th edition (p = 0.035). The AJCC 8th edition staging system showed a trend to better discrimination, with an AUC of 0.69 (95% CI: 0.52–0.84) compared to 0.61 (95% CI: 0.51–0.73) for the 7th edition. Multivariate survival analysis revealed male gender, age >65 years, positive resection margins, presence of distant metastases, poorly tumor differentiation, and lymph node involvement, such as no caudate lobe resection, as independent predictors of poor survival (p < 0.05). Conclusions: In the current study, the newly released 8th edition of AJCC staging system showed no significant benefit compared to the previous 7th edition in predicting the prognosis of patients undergoing liver resection for perihilar cholangiocarcinoma. Further research may help to improve the prognostic value of the AJCC staging system for PHC—for instance, by identifying new prognostic markers or staging criteria, which may improve that individual patient’s outcome.

Operationen an der Bauchspeicheldrüse stellen anspruchsvolle abdominalchirurgische Eingriffe dar. Trotz rückläufiger Mortalität in den vergangenen Jahrzehnten persistiert die Morbidität weiterhin bei 40-60% selbst an ausgewiesenen High-Volume Zentren (Hartwig et al., 2009). Pankreaskopfresektionen werden zum überwiegenden Anteil aufgrund eines malignen Prozesses im Bereich des Pankreaskopfes durchgeführt. Die komplette Tumorentfernung stellt die einzig kurative Therapieoption für diese Patienten:innen dar (AWMF Leitlinienprogramm Exokrines Pankreaskarzinom, 2021). Postoperative Komplikationen können den Beginn einer adjuvanten Therapie verzögern oder gar unmöglich machen und damit das mediane Überleben negativ beeinflussen. Maßgeblich sind hierfür septische Komplikationen verantwortlich (Vollmer et al., 2012; De Pastena et al., 2017). Eine Bakterobilie, die durch eine präoperative ERCP oder eine tumorbedingte Gallengangsobstruktion induziert werden kann korreliert mit einer erhöhten Rate an postoperativen Komplikationen insbesondere mit einer signifikant erhöhten Rate an Wundinfektionen (Surgical site infection [SSI]) (van der Gaag et al. 2007). In den intraoperativ entnommenen Gallenwegsabstrichen dominieren häufig Enterobacter- und Enterococcus-Spezies, welche in der Regel eine Resistenz gegenüber Cephalosporinen der ersten und zweiten Generation aufweisen (Ohgi et al. 2016, Sugiura et al. 2012). Vorangegangene Studien haben bereits einen positiven Effekt auf die SSI-Rate sowie auf das Auftreten weiterer septischer Komplikationen nach Pankreasresektion durch die Gabe einer an das Keimspektrum der Gallenwege angepassten Antibiotikatherapie nachweisen können (De Pastena et al., 2021). Der Einsatz einer Extensive intraoperative peritoneal lavage (EIPL) in der onkologischen Magenchirurgie führte zu einer signifikanten Reduktion der Mortalität, der Morbidität und der postoperativen Schmerzen. Zudem zeigte sich eine geringere Inzidenz für das Auftreten von septischen Komplikationen und eine höhere 5-Jahres-Überlebensrate (Jing Guo et.al., 2019, Kuramoto et.al., 2009). Vor diesem Hintergrund haben wir in dieser retrospektiven Studie untersucht ob durch den Einsatz einer EIPL und der Gabe einer an das biliäre Keimspektrum angepassten perioperativen Antibiotikaprophylaxe die Rate an septischen Komplikationen nach Pankreaskopfresektionen reduziert werden kann. Zudem sollte untersucht werden inwieweit diese Maßnahmen Einfluss auf die Morbidität und die Mortalität nehmen. Wir führten eine retrospektive Datenanalyse von 163 Patienten:innen durch, die im Zeitraum vom 24.05.2018 bis 20.05.2021 eine Pankreatikoduodenektomie in der Klinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus in Dresden erhielten. Die Kontrollgruppe wurde durch 100 Patienten:innen gebildet, welche im Zeitraum vom 24.05.2018 bis zum 29.02.2023 operiert wurden. Diese Probanden:innen erhielten eine perioperative Antibiotikaprophylaxe mit einem Cephalosporin der Zweiten Generation (Cefuroxim) in Kombination mit einem Nitroimidazol (Metronidazol). Die Interventionsgruppe wurde durch 63 Probanden:innen gebildet, welche im Zeitraum vom 01.03.2020 bis zum 20.05.2021 operiert wurden. Diese Patienten:innen wurden perioperativ mit Piperazillin/ Tazobactam behandelt. Zudem erfolgte eine EIPL vor dem Verschluss der Abdominalhöhle. 46 Patienten:innen (28,2%) entwickelten postoperativ eine Wundinfektion. Vier fünftel dieser Patienten:innen waren Probanden aus der Kontrollgruppe (37,0%), wohingegen nur neun Patienten:innen (14,3%) aus der Interventionsgruppe eine SSI entwickelten. Sowohl in der univariaten als auch in der multivariaten Analyse bestätigte sich, dass der Einsatz einer an das Keimspektrum des Gallenwegssystem angepassten perioperativen Antibiotikaprophylaxe in Kombination mit einer EIPL ein protektiver Faktor für das Auftreten von SSI darstellt (OR=0,374; 95% KI=0,149-0,935; p=0,035). Ein hohes Patientenalter bestätigte sich als unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten von SSIs (OR=2,607; 95% KI=1,107-6,142). Ein arterieller Hypertonus, ein hoher intraoperativer Blutverlust, eine Magenentleerungsstörung und eine Pankreasfistel waren in der univariaten Analyse ebenfalls als Risikofaktoren für das Auftreten von SSIs zu werten. In der multivariaten Analyse zeigten sich für diese Variablen jedoch keine signifikanten Ergebnisse. Weiterhin zeigte sich, dass die präoperative Gabe einer selektiven Darmdekontaminations (SDD)-Lösung zu einer signifikant niedrigeren SSI-Rate führte. Die Durchführung einer EIPL nimmt auf dieses Ergebnis keinen Einfluss. Inwiefern die SDD alleine ohne EIPL effektiv zur Senkung der SSI-Rate beiträgt, kann die vorliegende Studie nicht abschließend klären. Trotz unserer Ergebnisse kann keine generelle Empfehlung zur Gabe von Piperazillin/ Tazobactam gegeben werden. Es fehlen weiterführende randomisierter Studienergebnisse.:Inhalt I Abkürzungsverzeichnis III Abbildungsverzeichnis V Tabellenverzeichnis VI 1 Einleitung 1 1.1 Historische Entwicklung der Pankreaschirurgie 1 1.2 Indikationen für eine Pankreaskopfresektion 2 1.2.1 Exokrines Pankreaskarzinom 2 1.2.2 Chronische Pankreatitis 5 1.2.3 Zystische Pankreasraumforderungen 6 1.2.4 Neuroendokrine Pankreastumore 6 1.2.5 Raumforderungen der Papilla vateri 7 1.2.6 Raumforderungen des Duodenums 7 1.2.7 Distales Gallengangskarzinom 8 1.2.8 Metastasen 8 1.3 OP-Verfahren 8 1.3.1 Pylorus-erhaltende Pankreaskopfresektion 9 1.3.2 Operation nach Whipple-Kausch 11 1.3.3 Mesenteriko-portale Resektion 12 1.3.4 Arterielle Resektion 12 1.4 Perioperative Morbidität und Mortalität 13 1.5 Septische Komplikationen 13 1.6 Perioperatives Management 14 1.7 Zielsetzung 16 2 Material und Methoden 17 2.1 Einschlusskriterien 17 2.2 Ausschlusskriterien 17 2.3 Ethik und Datenmanagement 17 2.4 Datenerhebungen 17 2.4.1 Retrospektive Datenerhebung 17 2.4.2 Prospektive Datenerhebung 18 2.5 Statistische Analyse 22 3 Ergebnisse 23 3.1 Patientencharakteristika 23 3.2 Komorbiditäten 24 3.3 Perioperative Antibiotikaprophylaxe 26 3.4 Perioperative Charakteristika 27 3.5 Morbidität und Mortalität 28 3.6 Univariate Analyse der Risikofaktoren für SSI 31 3.7 Multivariate Analyse der Risikofaktoren für SSI 35 3.8 Einfluss von EIPL und SDD auf SSI 36 4 Diskussion 37 4.1 Patientencharakteristika 37 4.1.1 Geschlecht, Patientenalter und BMI 37 4.1.2 Komorbiditäten 38 4.1.3 Diagnose 39 4.1.4 Präoperative ERCP und neoadjuvante Chemotherapie 40 4.2 Perioperative Charakteristika 41 4.2.1 Operative Details 41 4.2.2 Operationslänge, intraoperativer Blutverlust, Operationserweiterungen 41 4.3 Septische Komplikationen 42 4.3.1 POPF 42 4.3.2 PPH und DGE 43 4.3.3 SSI und weitere septische Komplikationen 44 4.3.4 Reoperation, Krankenhausverweildauer, Mortalität 45 4.4 Weitere Risikofaktoren 46 4.5 Modifizierte Antibiotikaprophylaxe 46 4.6 Effekt der EIPL auf SSI 49 4.7 Auswirkung der SDD auf SSI 49 5 Schlussfolgerung 50 5.1 Limitation 50 5.2 Ausblick 51 6 Zusammenfassung 52 7 Summary 55 8 Literaturverzeichnis 57

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Objectives Studies analysing colorectal resections usually focus on a specific outcome (eg, mortality) and/or specific risk factors at the individual (eg, comorbidities) or hospital (eg, volume) level. Comprehensive evidence across different patient safety outcomes, risk factors and patient groups is still scarce. Therefore the aim of this analysis was to investigate consistent relationships between multiple patient safety outcomes, healthcare and hospital risk factors in colorectal resection cases. Design Cross-sectional study. Setting German inpatient routine care data of colorectal resections between 2016 and 2018. Participants We analysed 54 168 colon resection and 20 395 rectum resection cases treated in German hospitals. The German Inpatient Quality Indicators were used to define colon resections and rectum resections transparently. Primary outcome measures Additionally to in-hospital death, postoperative respiratory failure, renal failure and postoperative wound infections we included multiple patient safety outcomes as primary outcomes/dependent variables for our analysis. Healthcare (eg, weekend surgery), hospital (eg, volume) and case (eg, age) characteristics served as independent covariates in a multilevel logistic regression model. The estimated regression coefficients were transferred into ORs. Results Weekend surgery, emergency admissions and transfers from other hospitals were significantly associated (ORs ranged from 1.1 to 2.6) with poor patient safety outcome (ie, death, renal failure, postoperative respiratory failure) in colon resections and rectum resections. Hospital characteristics showed heterogeneous effects. In colon resections hospital volume was associated with insignificant or adverse associations (postoperative wound infections: OR 1.168 (95% CI 1.030 to 1.325)) to multiple patient safety outcomes. In rectum resections hospital volume was protectively associated with death, renal failure and postoperative respiratory failure (ORs ranged from 0.7 to 0.8). Conclusions Transfer from other hospital and emergency admission are constantly associated with poor patient safety outcome. Hospital variables like volume, ownership or localisation did not show consistent relationships to patient safety outcomes.

In mammals, myocardial cell death due to infarction results in scar formation and little regenerative response. In contrast, zebrafish have a high capacity to regenerate the heart after surgical resection of myocardial tissue. However, whether zebrafish can also regenerate lesions caused by cell death has not been tested. Here, we present a simple method for induction of necrotic lesions in the adult zebrafish heart based on cryoinjury. Despite widespread tissue death and loss of cardiomyocytes caused by these lesions, zebrafish display a robust regenerative response, which results in substantial clearing of the necrotic tissue and little scar formation. The cellular mechanisms underlying regeneration appear to be similar to those activated in response to ventricular resection. In particular, the epicardium activates a developmental gene program, proliferates and covers the lesion. Concomitantly, mature uninjured cardiomyocytes become proliferative and invade the lesion. Our injury model will be a useful tool to study the molecular mechanisms of natural heart regeneration in response to necrotic cell death.