Le syndrome d’apnée obstructive du sommeil affecte 6% à 17% de la population adulte. Le traitement de référence est la ventilation nocturne par une pression positive continue (PPC) fixe ou autopilotée afin de maintenir les voies aériennes ouvertes. L’efficacité de traitement des PPC autopilotées dépend des algorithmes et technologies pour détecter et qualifier les événements respiratoiresDes bancs d’essai ont été créés pour évaluer les PPC autopilotées en conditions comparables, en simulant des scénarios respiratoires composés de chaînes répétitives d’événements respiratoires. Les profils respiratoires simulés par les bancs d’essai précédents sont standardisés et simplifiés par rapport au profil respiratoire du patient.Pour tendre vers des essais plus réalistes, un nouveau banc d’essai physiologique permettant de reproduire automatiquement les profiles respiratoires à partir des données polygraphiques a été créé pendant cette thèse. Il a été validé en évaluant la simulation de scénarios respiratoires de différents phénotypes issus de 12 patients.Via ce banc d’essai, la précision de l’index d’apnée-hypopnée (IAH) résiduel fourni par PPC a été évalué, en comparant les IAH déterminés par 4 dispositifs de PPC (AirSense 10, DreamStation Auto, S.Box et Prisma 20A) avec ceux de polygraphie. Les résultats ont permis de quantifier les différences d’IAH afin d’aider les médecin à en tenir compte. / Obstructive sleep apnea syndrome affects 6% to 17% of adult population. The reference treatment is nocturnal ventilation via an either fixed or auto-titrating positive airway pressure (APAP) to maintain upper airway (UA) open. Treatment efficiency of APAP depends greatly on algorithms and technologies used for detecting and characterizing disordered breathing events (linked to UA obstruction or central command).Bench tests have been developed to evaluate APAP devices under the same conditions, by simulating respiratory scenarios composed of a repetitive string of several disordered breathing events registered from apneic patients or artificially designed.Therefore, breathing profiles simulated on benches are standardized and simplified, in comparison with patients’. To improve this disadvantage, a new physiological bench, which enables reproducing automatically a specific patient breathing profile from its polygraph recordings, has been created. It has been validated by simulating various breathing profiles issuing from 12 patients of different pathological phenotypes.Through this new bench, the accuracy of residual apnea hypopnea indices (AHI) determined by 4 APAP devices (AirSense 10, DreamStation Auto, S.Box and Prisma 20A) has also been investigated in comparison with polygraph scorings. The results would help physicians in clinical practice thanks to the quantification of AHI discrepancies between manufacturers.

Depuis les années 1970, de nombreuses études ont rapporté l’oxydation des substrats énergétiques exogènes au repos ou pendant l’exercice. Les glucides ont gagné en popularité, puisque leur oxydation a été associée avec une amélioration de la performance. Pour étudier l’oxydation des glucides exogènes pendant l’exercice, deux techniques sont nécessaires : la calorimétrie indirecte respiratoire couplée au traçage isotopique. Ce mémoire décrit, dans un premier temps, la calorimétrie indirecte respiratoire en présentant et démontrant les équations utilisées dans cette méthode. La technique de traçage par isotope 13C ou 14C est ensuite présentée en insistant sur le développement des équations sur lesquelles elle repose. Dans un deuxième temps, les facteurs pouvant influencer le taux d’oxydation et la contribution à la fourniture d’énergie du glucose exogène pendant l’exercice prolongé sont rapportés dans les analyses de régressions multiples. L’objectif de cette analyse est d’identifier les facteurs expliquant le mieux la variation de ces deux variables. La grande variabilité existante dans les conditions expérimentales de la littérature rend difficiles les comparaisons. Par conséquent, les analyses sont effectuées sur une condition standard représentant les caractéristiques les plus communes de la littérature. La grande majorité des études ayant été effectuées sur une population semblable (hommes, entre 65 et 80 kg, âgés entre 20 et 40 ans), davantage de travaux sont nécessaires sur d’autres types de population active et sur des sujets d’âge et de masse corporelle différents. Les résultats de cette méta-analyse pourront aider à améliorer les recommandations sur l’ingestion de glucides au cours de l’exercice prolongé. / Since the 1970s, numerous studies have reported the oxidation of exogenous energy substrates at rest or during exercise. Carbohydrates have gained popularity, as their oxidation has been associated with improved performance. To study the oxidation of exogenous carbohydrates during exercise, two techniques are required: indirect respiratory calorimetry coupled with isotope tracing. This dissertation first describes the respiratory indirect calorimetry by presenting and demonstrating the equations used in this method. The 13C or 14C isotope tracing technique is then presented with emphasis on the development of the equations on which it is based. Second, factors that may influence the oxidation rate and contribution to energy supply of exogenous glucose during prolonged exercise are reported the multiple regression analysis. The objective of this analysis is to identify the factors that best explain the variation in these two variables. The large variability existing in the experimental conditions in the literature makes comparisons difficult. Therefore, the analyses are performed on a standard condition representing the most common characteristics in the literature. Because most of the studies were performed on a similar population (men, between 65 and 80 kg, aged between 20 and 40 years), more work is needed on other types of working populations and on subjects of different ages and body mass. The results of this meta-analysis may help improve recommendations for carbohydrate intake during prolonged exercise.

La bronchiolite à virus respiratoire syncytial (VRS) est en augmentation [3,9,12,25], affectant de nombreux nourrissons et pouvant mener à l'asthme. Le taux de césarienne augmente également [106,108], entraînant des problèmes respiratoires dont les mécanismes sont mal cernés. Nous avons évalué l'association entre le mode d'accouchement et la bronchiolite à VRS sévère. Nous avons réalisé une étude cas-témoin non appariée comparant des enfants nés à terme et hospitalisés au Centre Hospitalier de l'Université Laval (CHUL) pour bronchiolite à VRS entre 2004 et 2007 à des enfants du même âge nés à terme au CHUL. Une régression logistique non conditionnelle a été appliquée en tenant compte des facteurs de risque établis dans la littérature. Les facteurs de risque de bronchiolite sévère suivants ont été retenus: la césarienne en urgence (RC 1.97 (IC: 1.16-3.36)); la présence d'un(e) frère/soeur (RC 3.27 (IC:2.26-4.73)); la naissance entre septembre et février (RC 1.83 (IC: 1.30-2.58)); le sexe masculin (RC 1.5 (IC: 1.07-2.13)).

Introduction : Le virus respiratoire syncytial (RSV) est associé à des taux élevés de morbidité et de mortalité non seulement chez les jeunes enfants, en particulier les nourrissons et ceux atteints de cardiomyopathie congénitale, mais aussi chez les personnes de tous âges immunodéprimées et chez les personnes âgées. Les options thérapeutiques actuelles se limitent à une prophylaxie par anticorps monoclonaux réservée aux nourrissons à haut risque de maladie grave associée au RSV. Le développement de nouveaux antiviraux est donc urgent. Les antiviraux ciblant les protéines de l'hôte constituent une alternative émergente aux antiviraux classiques ciblant les protéines virales qui présentent des risques de développement de résistances. L'autophagie est un mécanisme cellulaire qui peut favoriser ou limiter la réplication virale. Nos travaux en cours suggèrent que l'autophagie dans les cellules épithéliales des voies respiratoires humaines (AECs) offre une protection antivirale contre RSV. Objectif : L'objectif de cette étude est d'évaluer la capacité de divers molécules induisant l'autophagie (AID) approuvés par la FDA à inhiber la réplication du RSV dans les AECs. Méthodes : Afin de quantifier l'induction de l'autophagie, la réplication du RSV et la viabilité cellulaire à l'aide d'un système d'imagerie à haut-débit, nous avons développé un essai utilisant des cellules A549, une lignée cellulaire modèle de cellules épithéliales respiratoires, la protéine LC3-RFP comme marqueur d’autophagie, un virus RSV recombinant exprimant la protéine GFP, et un marquage avec le SYTOX-Orange et le DAPI pour évaluer la viabilité cellulaire. Résultats et discussion : En utilisant la Torin-1, un AID caractérisé qui agit de manière mTOR -dépendante, nous avons confirmé que notre essai permet de mesurer l’induction de l’autophagie. De plus, nous avons constaté que la Torin-1 diminue significativement la réplication du RSV-GFP de manière dose-dépendante. Conclusion : En résumé, notre étude a permis de mettre en place un système expérimental à haut débit pour la caractérisation de l’effet des AIDs sur l’autophagie et leur impact sur la réplication du RSV. Nos résultats permettent de montrer que l’induction de l’autophagie corrèle avec la diminution de la réplication de RSV. Ces données devront être complétées par l’utilisation d’autres AIDs pour identifier des molécules approuvées par la FDA qui présentent une activité anti-RSV in vitro. / Introduction: Respiratory syncytial virus (RSV) is associated with high rates of morbidity and mortality not only in young children, particularly infants and those with congenital cardiomyopathy, but also in immunocompromised people of all ages and in the elderly. Current treatment options are limited to monoclonal antibody prophylaxis reserved for infants at high risk of serious illness associated with RSV. The development of new antivirals is therefore urgent. Antivirals targeting host proteins are an emerging alternative to conventional antivirals targeting viral proteins that pose risks of resistance development. Autophagy is a cellular mechanism that can promote or limit viral replication. Our ongoing work suggests that autophagy in human airway epithelial cells (AECs) provides antiviral protection against RSV. Objective: The objective of this study is to evaluate the ability of various FDA-approved autophagy-inducing molecules (AIDs) to inhibit RSV replication in AECs. Methods: In order to quantify autophagy induction, RSV replication and cell viability using a high-throughput imaging system, we developed an assay using A549 cells, a cell line model of respiratory epithelial cells, the LC3-RFP protein as an autophagy marker, a recombinant RSV virus expressing the GFP protein, and labeling with SYTOX-Orange and DAPI to assess cell viability. Results and discussion: Using Torin-1, a characterized AID that acts in an mTOR-dependent manner, we confirmed that our assay can measure the induction of autophagy. Furthermore, we found that Torin-1 significantly decreases RSV-GFP replication in a dose-dependent manner. Conclusion: In summary, our study allowed to set up a high-throughput experimental system for the characterization of the effect of AIDs on autophagy and their impact on RSV replication. Our results show that the induction of autophagy correlates with the decrease in RSV replication. These data should be supplemented by the use of other AIDs to identify FDA-approved molecules that exhibit anti-RSV activity in vitro.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une forme sévère de défaillance respiratoire qui se caractérise par la présence de dommages alvéolaires, d’un oedème pulmonaire et d’une réponse inflammatoire exacerbée. C’est une condition pour laquelle il n’existe à ce jour aucun traitement pharmacologique efficace. Lors des dernières années, des antagonistes des récepteurs de l’IL-1 (Kineret) et de l’IL-6 (tocilizumab) ont fait preuve d’une efficacité modérée pour le traitement du SDRA causé par la COVID-19. Cependant, leur potentiel thérapeutique en SDRA clinique non causé par la COVID reste à démontrer et les résultats obtenus dans les modèles animaux sont mitigés. Nous avons émis l’hypothèse que le tocilizumab et le Kineret pourraient améliorer la résolution des différents paramètres du SDRA non causé par la COVID-19. Nous avons aussi posé l’hypothèse que des peptides, antagonistes des récepteurs de l’IL-1 (rytvela) ou de l’IL- 6 (HSJ633) et permettant de préserver certaines voies aux propriétés cytoprotectrices en aval de ces récepteurs, pourraient potentiellement être plus efficaces que le Kineret et le tocilizumab pour le traitement des paramètres du SDRA. L’objectif de ma maîtrise était donc de tester ces deux hypothèses dans un modèle murin d’atteinte pulmonaire aiguë (ALI) induite par la bléomycine, qui mime pendant sa phase aiguë les principaux paramètres du SDRA. Mes travaux montrent qu’aucun des quatre antagonistes n’a permis d’améliorer significativement les paramètres observés à jour 7 post-bléomycine (état général, dommages alvéolaires, oedème et inflammation pulmonaire). Ainsi, mes données suggèrent que dans notre modèle d’ALI induit par la bléomycine, la réponse inflammatoire induite via le IL-1R ou le IL-6R ne semble pas constituer un des mécanismes principaux engendrant les différentes atteintes, puisqu’elles ne sont pas prévenues par les antagonistes de ces récepteurs. En plus de contribuer à mieux comprendre ce modèle animal, mes résultats permettent de mettre en lumière que la réparation des dommages ainsi que la résorption secondaire de l’oedème sont cruciales pour la résolution du SDRA et que de viser seulement la voie inflammatoire est insuffisant. / Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a form of severe lung failure characterized by the presence of a pulmonary edema, an inflammatory response, and alveolar damage. There is currently no effective pharmacological treatment for ARDS. In recent years, IL-1 and IL-6 receptor antagonists Kinerert and tocilizumab, respectively, have shown some efficacy as a treatment of ARDS caused by COVID-19. However, their therapeutic potential in non-COVID ARDS remains to be proven and the results obtained in animal models are conflicting. We thus tested the hypothesis that tocilizumab and Kineret could improve the resolution of key parameters of non-COVID ARDS. We also hypothesized that two peptides, rytvela and HSJ633, IL-1 and IL-6 receptor antagonists, respectively, which preserve some of the cytoprotective downstream pathways, could potentially be more effective than Kineret and tocilizumab in treating the various parameters of ARDS. The goal of my master thesis was therefore to test these two hypotheses in a mouse model of acute lung injury (ALI) induced by bleomycin instillation, which, during its acute phase, mimics the main parameters of ARDS. My work has shown that none of the antagonists were able to significantly improve the parameters observed on day 7 post-bleomycin (general condition of the mice, alveolar damages, pulmonary edema and inflammation). Thus, my data suggest that in our bleomycin-induced ALI model, the inflammatory response triggered via IL-1R or IL-6R does not appear to be the principal mechanism generating the main damaging outcome, since they are not prevented by the antagonists of these receptors. In addition to contributing to a better understanding of this animal model of ALI, my research has highlighted the fact that targeting inflammation alone is insufficient and that repairing alveolar damages, and secondary resorbing lung edema, are cornerstones for the resolution of ARDS.

L'occurrence du syndrome de détresse respiratoire est plus élevée chez les garçons. La maturation pulmonaire implique la synthèse du surfactant par les pneumonocytes de type II, et les androgènes retardent ce processus. La localisation des enzymes impliquées dans le contrôle des androgènes dans les poumons foetaux est importante pour expliquer les différences sexuelles. Cette étude identifie les phénotypes cellulaires qui expriment la 17 beta-hydroxystéroïde déshydrogénase type 2 (17PHSD2) (testostérone - ¿ androstènedione) et le récepteur des androgènes (AR) dans les poumons de souris aux jours de gestation 15.5 à 17.5. Il y a co-expression entre la 17pHSD2 et AR dans l'épithélium des conduits aériens et dans le mésenchyme, on observe aussi une corrélation entre la localisation de l'ARNm et de la protéine 17pHSD2. Ces résultats suggèrent un contrôle local des androgènes dans les poumons foetaux. Cependant le patron d'expression de la 17PHSD2 dans les poumons foetaux n'explique pas la différence sexuelle.

La stimulation de l’aire corticomotrice des muscles des voies aériennes supérieures (VAS) lors du sommeil à l’aide de la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) améliore les propriétés mécaniques des VAS sans réveiller les sujets avec syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS). Les effets de la SMT répétitive (SMTr) sur les propriétés mécaniques des VAS sont inconnus. La stimulation magnétique phrénique (SMP) peut être utilisée pour produire des inspirations expérimentales avec limitation du débit inspiratoire à l’éveil. L’objectif était ainsi de réaliser la SMP, avec et sans SMTr simultanée appliquée au niveau de l’aire corticomotrice du génioglosse, afin de quantifier les effets de la SMTr appliquée à l’éveil sur les propriétés mécaniques des VAS chez 10 sujets SAHOS, lors de l’inspiration et l’expiration. Les résultats suggèrent que la SMTr n’améliore pas les propriétés mécaniques des VAS chez les sujets SAHOS à l’éveil et que la SMTr à l’expiration induit une facilitation corticomotrice. / Stimulation of upper airway (UA) muscles during sleep by isolated transcranial magnetic stimulation (TMS) twitch can improve airflow dynamics of obstructive sleep apnea (OSA) subjects without arousal. However, the effect of repetitive TMS (rTMS) on UA dynamics is unknown. Phrenic nerve magnetic stimulation (PNMS) can be used to produce painless experimental twitch-induced flow-limitation during wakefulness. Thus, the aim of this study was to quantify the effects of rTMS applied during wakefulness over the genioglossus corticomotor representation on UA mechanical properties using PNMS in OSA subjects. PNMS were applied to 10 subjects, with and without simultaneous rTMS, during inspiration and expiration. The results suggest that rTMS does not improve UA mechanical properties in awake OSA subjects and that rTMS applied during expiration induces corticomotor facilitation.

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L'objectif de cette thèse est d'étudier temporellement des phénomènes évolutifs à l'aide de la tomographie d'émission monophotonique (TEMP). La première partie de cette thèse traite le problème du mouvement respiratoire dans les images TEMP de souris. Nous présentons ici une méthode permettant de détecter ce mouvement respiratoire dans les images TEMP 4D, d'extraire un signal respiratoire intrinsèque, et de déterminer la phase du cycle respiratoire sans mouvement la plus large possible. Les données enregistrées durant ces phases sans mouvement sont alors utilisées pour reconstruire une seule image TEMP 3D sans artefact de mouvement par acquisition. Les images ainsi reconstruites présentent un bon compromis en terme de statistiques et de précision des mesures par rapport aux images TEMP 3D de base et TEMP 4D. Dans la deuxième partie, nous étudions la cinétique d'incorporation de l'iode dans l'estomac de souris à partir d'images TEMP 4D. Afin de comprendre le rôle biologique de cette accumulation dans l'estomac, nous avons modélisé le phénomène par une approche d'analyse compartimentale avec un modèle simplifiée à deux compartiments (paroi et cavité stomacale) et une entrée (sang). Les courbes temps-activité (TAC) de chaque compartiment sont déduites des observations et une première estimation des paramètres a été obtenue.

Avant propos L'objectif de cette thèse est d'explorer l'inflammation et l'infection au niveau du transcriptome, à l'aide de la technologie des puces à ADN. Pour cela, nous avons dans un premier temps travaillé sur des données publiques. Nous avons construit une base de données de signatures transcriptionnelles annotées, et développé un logiciel modulaire d'analyse. Ce logiciel permet d'explorer aisément les données publiques en effectuant des recherches par nom de gène ou par mots-clés. Nous avons ensuite exploré la modulation temporelle de l'expression des gènes du parenchyme pulmonaire dans un modèle murin d'inflammation aiguë par injection d'acide oléique. Dans un second modèle murin d'infection par Coxiella burnetii, nous avons analysé le rôle du sexe dans la modulation de la réponse transcriptionnelle hépatique, et identifié des voies métaboliques impliquées dans le contrôle de l'infection. Dans un troisième modèle in-vitro d'infection par différentes souches du virus de la grippe, nous avons identifié une signature transcriptionnelle commune de réponse à l'infection. Par une approche bio-informatique originale, cette signature a conduit à l'identification de nouveaux anti-viraux à large spectre, dont l'efficacité a été démontrée in-vitro sur les souches utilisées pour l'analyse, et sur la souche H1N1, responsable de la dernière pandémie grippale. Enfin, nous avons analysé les modulations du transcriptome lors de pneumonies associées à la ventilation mécanique compliquant l'évolution de sujets traumatisés graves admis en réanimation.