La réhabilitation respiratoire tient une place importante dans la prise en charge des patients atteints de Broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) stables en induisant des bénéfices au niveau de la tolérance à l’effort, la fonction et la masse musculaire périphérique. La présence d’un stress oxydant élevé à l’état basal, considéré comme un des principaux facteurs impliqués dans l’atteinte musculaire périphérique, est bien admise malgré les discordances rapportées dans la littérature notamment au niveau du système antioxydant. L’absence d’amélioration des marqueurs du stress oxydant au cours d’un programme de réhabilitation respiratoire constitue une limite probable aux adaptations musculaires escomptées. Cependant, même si une supplémentation en antioxydants semble être une intervention adaptée permettant de réduire le stress oxydant et d’améliorer l’atteinte musculaire périphérique, son efficacité reste toujours à prouver chez les patients BPCO.Ainsi, nos objectifs étaient de déterminer et caractériser l’hétérogénéité des marqueurs du stress oxydant en vue d’étudier les effets d’une supplémentation en antioxydants adaptée sur des marqueurs spécifiques de l’atteinte musculaire périphérique des patients BPCO stables. A travers une analyse globale intégrant toute la complexité du stress oxydant, ce travail de thèse a montré que les principaux déficits en antioxydants chez les patients BPCO stables se situent au niveau de l’équilibre vitamine C/E, du zinc et du sélénium. De plus, nos résultats ont permis de déterminer des profils de patients caractérisés notamment par des sous-groupes de femmes ayant une majoration des taux de peroxydes lipidiques. Basé sur les principaux déficits identifiés et malgré l’importante hétérogénité des réponses, nous avons montré qu’une supplémentation en antioxydants permettait d’optimiser les bénéfices d’un programme de réhabilitation respiratoire en améliorant la FMIV, la Vo2sl et la surface de section transversale (SSt) des fibres musculaires de patients BPCO stables. Ainsi, dans l’optique d’une approche par phénotypes, l’utilisation de valeurs de références de la SSt, comme établies dans notre seconde étude, semble constituer un biomarqueur adapté mais celles-ci doivent être optimisées afin d’être applicable chez les patients BPCO. Pour conclure, outre l’intérêt pour l’utilisation d’une supplémentation en antioxydants au cours d’un programme de réhabilitation respiratoire, nos résultats contribuent à améliorer les connaissances sur le rôle du stress oxydant dans la physiopathologie de l’atteinte musculaire périphérique des patients BPCO. De plus, une meilleure compréhension et caractérisation de l’hétérogénéité, à la fois du stress oxydant et de l’atteinte musculaire périphérique, ouvrent des perspectives de recherche prometteuses dans l’optique d’une adaptation de la prise en charge des patients BPCO. / Pulmonary rehabilitation is considered as a major component in the management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients by inducing benefits on exercise capacity, peripheral function and muscle mass. Elevated oxidative stress at baseline, considered as one of the main factors involved in peripheral muscle impairment, is well accepted despite the discrepancies reported in the literature especially on antioxidant system. The absence of oxidative stress marker improvement following a pulmonary rehabilitation program is a likely limit to the expected muscle adaptations. However, although antioxidant supplementation seems to be an appropriate intervention for reducing oxidative stress and improving peripheral muscle impairment, its effectiveness remains to be proven in COPD patients.Thus, our objectives were to determine and characterize the oxidative stress marker heterogeneity in order to study the effets of a suitable antioxidant supplementation on specific peripheral muscle markers in stable COPD patients.Through a comprehensive analysis integrating the oxidative stress complexity, this work showed that the main antioxidant deficits in stable COPD patients are on the vitamin C/E balance, zinc and selenium. Moreover, our results allowed to determine patient profiles characterized in particular by a women subgroup with an increased rate of lipid peroxides. Based on the main identified deficits and despite the large response heterogeneity, we have shown that antioxidant supplementation may optimize the benefits of a pulmonary rehabilitation program by improving especially muscle fiber strength, cross-sectional area (CSA) and maximal oxygen consumption of stable COPD patients. Thus, from the perspective of a phenotype approach, the use of CSA reference values, as established in our second study, appears to be a suitable biomarker but these should be optimized in order to be relevant in COPD patients.Finally, besides the benefits of using an antioxidant supplementation during pulmonary rehabilitation program, our results contribute to improve our knowledge about the role of oxidative stress in the pathophysiology of peripheral muscle impairment in COPD patients. Furthermore, a better understanding and characterization of heterogeneity of both oxidative stress and peripheral muscle impairment opens up promising research prospects with a view of adjusting the management of COPD patients.

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La respiration est un phénomène vital qui implique une synergie entre diverses structures anatomiques qui constituent le thorax. La physiologie articulaire reste un parent pauvre de la physiologie et la littérature concernant la quantification de la cinématique 3D des articulations du thorax durant le mouvement respiratoire est rare. Ce travail se concentre sur le développement et l'application d'une méthodologie permettant de répondre à cet objectif. La méthode développée combine le traitement de données tomodensitométriques réalisées à trois volumes pulmonaires différents et des techniques d'infographies. Les amplitudes (ROMs) et axes de mouvements (axe hélicoïdaux moyen, AHMs) ont été obtenus au niveau des articulations costo-vertébrales de 12 sujets asymptomatiques. En résumé, les amplitudes diminuent graduellement dans les étages inférieurs ; le volume pulmonaire et l'étage costal influencent significativement les amplitudes costales ; l'orientation des AHMs ne diffère pas entre les étages costaux. En complément, la méthode a été appliquée pour un échantillon de 10 patients atteints de mucoviscidose. La condition pathologique influençait significativement les amplitudes de mouvements mais pas l'orientation des AHMs. Enfin, le déplacement sternal, les variations de l'angle sternal et la cinématique des articulations sternocostales a été analysée. Les déplacements angulaires des côtes par rapport au sternum diminuaient dans les étages inférieurs comme au niveau des articulations costo-vertébrales. L'orientation des AHMs des articulations sternocostales ne différait pas entre les étages. Une corrélation linéaire a été mise en évidence entre les déplacements verticaux du sternum et les amplitudes de mouvement costales au niveau costo-vertébral et sternocostal. Ce travail contribue de façon substantielle à la modélisation 3D du thorax humain durant le mouvement respiratoire d'un point de vue qualitatif et quantitatif / Breathing is a vital phenomenon that implies synergy of various anatomical structures that constitute the thorax. Joint physiology remains a relatively poorly-known component of the overall thorax physiology. Quantitative literature related to in vivo thorax kinematics during breathing is scarce. The present work focuses specifically on developing and applying a methodology to reach this goal. The developed method combined processing of CT data obtained at different lung volumes and infographic techniques. Detailed ranges of motion (ROMs) and axes of movement (mean helical axes, MHAs) were obtained at costovertebral joints in 12 asymptomatic subjects; rib ROMs gradually decrease with increasing rib number; lung volume and rib level have a significant influence on rib ROM; MHAs did not differ between rib levels. In addition, the method was applied on a sample of 10 patients with cystic fibrosis. The pathological condition significantly influenced CVJ ROMs while the orientation of the MHAs did not differ. Finally, the sternal displacement, sternal angle variations and sternocostal joints (SCJ at rib1 to 7) kinematics during breathing motion were analyzed. Rib ranges of motion relative to sternum decreased with increasing rib number similarly to CVJ. Orientation of the MHAs did not differ between SCJ levels. A significant linear correlation was demonstrated between sternum vertical displacement and rib ranges of motion at both CVJ and SCJ. The present work substantially contributes to 3D modelling of human thorax in breathing at a joint level both qualitatively and quantitatively

De nos jours, les mesures sans contact du signal cardiaque du patient en utilisant le radar Doppler a suscité un intérêt considérable chez les chercheurs, surtout que les électrocardiographes traditionnels avec des électrodes fixes ne sont pas pratiques dans certains cas comme les nourrissons ou les victimes de brûlure. En raison de la sensibilité des micro­ondes à de petits mouvements, le radar a été utilisé comme système de surveillance de l'activité cardio-pulmonaire humaine. Selon l'effet Doppler, un signal de fréquence constante est transmis vers la cible ayant un déplacement variable puis réfléchi. Le signal réfléchit possède une variation de phase par rapport au temps. Dans notre cas, la cible est la poitrine du patient; Le signal réfléchi de la poitrine de la personne contient le signal cardiorespiratoire. Le système est basé sur un analyseur de réseau vectoriel et deux antennes cornet. Le S21 est calculé en utilisant un analyseur de réseau. La variation de phase de S21 contient des informations de l'activité cardio-pulmonaire. Des techniques de traitement sont utilisées pour extraire le signal cardiaque de la variation de la phase de S21 . Cette thèse présente une étude comparative dans la détection des signaux de battements cardiaques au niveau de la puissance rayonnée et de la fréquence opérationnelle. Les puissances rayonnées sont comprises entre 3 et -17 dBm et les fréquences opérationnelles utilisées sont 2.4, 5.8, 1 0 et 20 GHz. Cela permet de spécifier la fréquence opérationnelle optimale, qui donne un compromis entre la puissance minimale émise ainsi que la complexité du système de mesure. De plus, une étude comparative entre plusieurs méthodes de traitement de signal est proposée pour extraire la meilleure méthode qui permet de mesurer le signal cardiaque et par suite extraire ses paramètres. Des techniques de traitement basées sur des transformées en ondelettes ou le filtrage classique sont présentées et utilisées afin de faire une comparaison entre elles. Le paramètre extrait dans cette thèse est le taux des battements cardiaques. Les mesures ont été effectuées simultanément avec un électrocardiographe afin de valider les mesures du signal cardiaque. Puisque la personne peut se déplacer d'une pièce à une autre à l'intérieur de son domicile, des mesures des quatre côtés de la personne et derrière un mur sont réalisées. Ajoutons une approche de modélisation fondée sur la mesure cardio-respiratoire pour une personne qui exerce une marche en avant. De plus, une comparaison entre un système à micro-ondes à simple et deux antennes pour une personne qui prend son souffle est effectuée afin de tester la précision du système à antenne unique par rapport au a la deuxième. Par suite, des mesures sont effectuées pour une personne qui respire en utilisant un système à une seule antenne. / Nowadays, contact-less monitoring patient's heartbeat using Doppler radar has attracted considerable interest of researchers, especially when the traditional electrocardiogram (ECG) measurements with fixed electrodes is not practical in some cases like infants at risk or sudden infant syndrome or burn victims. Due to the microwave sensitivity toward tiny movements, radar has been employed as a noninvasive monitoring system of human cardiopulmonary activity. According to Doppler effect, a constant frequency signal reflected off an object having a varying displacement will result in a reflected signal, but with a time varying phase. In our case, the object is the patient's chest; the reflected signal of the person's chest contains information about the heartbeat and respiration. The system is based on a vector network analyzer and 2 horn antennas. The S21 is computed using a vector network analyzer. The phase variation of S21 contains information about cardiopulmonary activity. Processing techniques are used to extract the heartbeat signal from the S21 phase. This thesis presents a comparative study in heartbeat detection, considering different radiated powers and frequencies. The radiated powers used are between 3 and -17 dBm and the operational frequencies used are 2.4, 5.8, 10 and 20 GHz. This helps to make a compromise between the minimum power emitted and the complexity of the measurement system. In addition, a comparative study of several signal processing methods is proposed to extract the best technique for heartbeat measurement and thus to extract its parameters. Processing techniques are based on wavelet transforms and conventional filtering in order to make a comparison between them. The parameter extracted in this thesis is the heartbeat rate HR. Measurements were performed simultaneously with a PC-based electrocardiograph to validate the heartbeat rate measurement. Since the person can move from a room to another inside his home, measurements from the four sides of the person and behind a wall are performed. In addition, a modeling approach based on cardio-respiratory measurement for a person who is walking forward is presented. Furthermore, a comparison between single and two-antenna microwave systems for a non-breathing person is carried out to test the accuracy of the single-antenna system relative to the two ­antenna microwave system. After that, measurements are performed using one antenna microwave system for a person who breathes normally.

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Objectifs : Ce travail a pour but de développer un larynx artificiel composé de 2 structures : 1) une structure inamovible en titane poreux prolongeant la trachée; 2) une double valve remplissant la fonction de sphincter. Matériels et Méthodes : L’intégration de la prothèse en remplacement trachéal a été testée in vitro et in vivo sur les modèles animaux rats, lapins et brebis. Suite à l’ensemble de ces résultats, nous avons réalisé la première application clinique du larynx artificiel. Résultats : 1) L’ajout d’un tube de silicone endoprothétique améliore la survie chez le gros animal; 2) l’intégration tissulaire de la prothèse de trachée associée à un matériel polymérique biodégradable était supérieure à celle des prothèses en titane poreux nu; 3) la vitesse de colonisation des prothèses en titane poreux était accélérée lorsque l’on diminuait la taille des billes. Un premier patient a été implanté avec une prothèse de larynx artificiel avec des résultats satisfaisants à 9 mois. Conclusions : Nos études concernant l’intégration de prothèses de trachées in vitro et in vivo ont permis de contribuer à l’aboutissement de la première application clinique de larynx artificiel. / Background: The aim of this work is the design of an artificial larynx made of 2 elements: 1) a non-removable bio-integrable structure designed to provide a connection with the remaining trachea; 2) a double valve that fulfills the sphincter function. Materials and Methods: In vitro and in vivo tests (rat, rabbit and sheep model) were performed to achieve the tracheal prosthesis integration. Following all these results, we carried out the first clinical application of an artificial larynx. Results: i) The long-term survival of the animals was improved when an endoprosthetic silicon calibration tube was used; ii) tissue integration of the prostheses in porous titanium filled with biodegradable polymer was better than the bare porous titanium; iii) prosthesis integration was improved when pore size was decreased. A first patient was implanted with an artificial functional larynx with satisfactory results after 9 months of implantation. Conclusion: The whole in vivo and in vitro studies concerning the integration of the tracheal prosthesis has contributed to the success of the first clinical application of the artificial larynx.

De par sa capacité à détecter les microorganismes et à mettre en place une défense anti-infectieuse rapide, l’immunité innée représente la première ligne de défense de l’hôte. La réponse immunitaire innée est déclenchée par des motifs microbiens moléculaires universels et conservés reconnus par des récepteurs innés parmi lesquels les "Toll-like Receptors" (TLR). L’activation de ces récepteurs induit une inflammation locale et une réponse antimicrobienne adaptée au pathogène. Ces propriétés biologiques ont permis de d’envisager l’utilisation des TLR comme cible thérapeutique antiinfectieuse. Dans ce contexte il a été montré que la flagelline, le composant majeur des flagelles bactériens et le seul agoniste de TLR5 décrit à ce jour, possédait des propriétés anti-infectieuses. Des études chez la souris ont montré que la flagelline induisait une forte production, par des cellules lymphoïdes innées, d’IL-22, une cytokine impliquées dans la protection des muqueuses. Par ailleurs, la forte expression de TLR5 par les cellules épithéliales laisse présager un rôle de ces cellules dans les propriétés anti-infectieuses de la flagelline. Toutefois, les mécanismes moléculaires et cellulaires effecteurs responsables des effets antimicrobiens de l’agoniste de TLR5 restent à définir.Au cours de ce travail de thèse, nous avons étudié les capacités anti-infectieuses de la flagelline dans deux modèles infectieux chez la souris. Nous avons tout d’abord montré que l’administration systémique de flagelline, en prophylaxie c’est-à-dire préalablement au challenge infectieux, permettait de protéger d’une infection intestinale par Yersinia pseudotuberculosis. La protection induite par la flagelline est observable lors d’une infection par la voie muqueuse mais est absente lors d’un challenge infectieux par la voie systémique, démontrant ainsi le caractère muqueux de la protection. L’effet protecteur de la flagelline dans notre modèle est dépendant de l’expression de TLR5 et indépendant de l’IL-22. Cette étude suggère donc un mécanisme original de protection médié par la flagelline, indépendant de l’IL-22.Nous avons également analysé la capacité anti-infectieuse de la flagelline dans un modèle murin d’infection respiratoire à Streptococcus pneumoniae. Nous avons notamment montré que la flagelline pouvait être utilisée en thérapeutique lorsqu’elle était associée à un antibiotique. En effet, l’association d’amoxicilline ou de co-trimoxazole avec la flagelline (voie intranasale) a permis de protéger des souris infectées par une dose létale de S. pneumoniae comparativement à l’antibiotique seul. L’efficacité de cette thérapie est dépendante de l’activation de TLR5 et est associée à une infiltration pulmonaire importante de polynucléaires neutrophiles. Ce traitement combinatoire améliore également la protection dans un modèle de surinfection pneumococcique post-grippale. Ces résultats montrent que la combinaison agoniste de TLR5/antibiotique améliore la réponse anti-infectieuse pulmonaire et permettent d’envisager de nouvelles stratégies antibactériennes dans le cas d’infections où les antibiotiques montrent leurs limites (infections nosocomiales, bactéries multirésistantes…). / With its ability to sense micro-organisms and to induce a rapid defense against infections, innate immunity represents the first line of host’s defense. The innate immune response is triggered by universal and conserved microbial molecular patterns recognized by innate receptors including the Toll-like receptors (TLRs). Activation of these receptors induces local inflammation and antimicrobial response against pathogens. These biological properties have allowed considering the use of TLR as anti-infective therapeutic target. In this context it has been shown that flagellin, the major component of bacterial flagella and the agonist of TLR5, had anti-infectious properties. It was shown that flagellin induces a strong production by innate lymphoid cells of IL-22, a cytokine involved in the protection of mucosa. Furthermore, the strong expression of TLR5 by epithelial cells suggests a role for these cells in the anti-infectious properties of flagellin. However, the molecular and cellular mechanisms responsible for the antimicrobial effects of the TLR5 agonist remained to be defined.In this thesis, we studied the anti-infectious properties of flagellin in two infectious murine models. We first showed that systemic administration of flagellin, prior to infectious challenge, protect against an intestinal infection with Yersinia pseudotuberculosis. The protection induced by flagellin is observable upon infection by mucosal route but is absent during a challenge by the systemic route, thus demonstrating the role of the mucosa for the protection. The anti-bacterial effect in this model is dependent on the expression of TLR5 and independent of the innate lymphoid cells’ IL-22 production. This study suggests a novel mechanism of flagellin-mediated protection, independent of the IL-22.We also analyzed the anti-infectious abilities of flagellin in a murine model of respiratory infection by Streptococcus pneumoniae. In particular, we showed that flagellin could be used in therapy when combined to an antibiotic. Indeed, the combination of amoxicillin or co-trimoxazole with flagellin protected mice infected with a lethal dose of S. pneumoniae compared to antibiotic standalone. The effectiveness of this therapy was dependent on the activation of TLR5 and was associated with pulmonary infiltration of neutrophils. This combinatory treatment also improved the protection in a model of post-influenza pneumococcal superinfection. These results show that the combination of TLR5 agonist / antibiotic ameliorates pulmonary anti-infectious response and allow to consider new antibacterial strategies against infections when antibiotics reach their limits (nosocomial infections, multiresistant bacteria ...).

Paradoxalement, la sécurité routière est assurée entre autre par la production de particules d’usure ! Ainsi, près de 20 000 tonnes de garnitures de frein sont usées par an en France, dont 9 000 tonnes sous forme de particules d’usure aéroportées. Ces particules posent des problèmes de santé car leur composition chimique et leur morphologie font qu’elles interagissent avec la paroi alvéolaire entrainant des pathologies. Au cours de ces pathologies la phase la plus étudiée est la phase inflammatoire qui s’installe une fois que la particule a passé la première barrière de protection qui est le film de surfactant pulmonaire. En revanche, très peu d’études portent sur l’interaction directe des particules aéroportées avec le film de surfactant pulmonaire à cause de difficultés liées aux résolutions des moyens d’investigations cliniques. Alors-que ces études sont d’un intérêt fondamental puisque, de par ses propriétés physicochimiques de surfactant, ce film contrôle la mécanique respiratoire donc la capacité pulmonaire. Dans ce contexte, cette thèse analyse les mécanismes d’action de particules d’usure aéroportées modèles sur les propriétés physicochimiques et mécaniques des parois alvéolaires et plus particulièrement du film de surfactant pulmonaire. Pour cela, un modèle ex vivo de paroi alvéolaire reproduisant la composition, la microstructure du surfactant ainsi que les sollicitations mécaniques pendant les cycles respiratoires, a été mis au point. L’utilisation de ce modèle et les mesures associées ont permis d’élaborer une démarche d’identification des paramètres significatifs des particules qui déterminent leurs interactions avec le film de surfactant pulmonaire. Cela a permis de montrer que l’électronégativité des particules aéroportées est l’un des paramètres significatifs qui induit des changements couplés à différentes échelles, qui vont de la conformation moléculaire (nano), à la microstructure (micro) et aux propriétés mécaniques (macro) de la paroi alvéolaire, conduisant à la diminution de la capacité respiratoire. Ce modèle et les premiers résultats permettront à court terme, d’identifier les autres paramètres significatifs qui caractérisent les actions de particules d’usure aéroportées sur les propriétés mécaniques et physicochimiques des parois alvéolaires. Ceci permettra de connaitre leurs effets sur la capacité pulmonaire. Par conséquent, à plus long terme, cette connaissance permettra de modifier les matériaux en contact et leurs conditions de frottement pour générer des particules satisfaisant les exigences tribologiques et biologiques, donc tribo-bio-compatibles. / Paradoxically, road safety is assured among others by the production of wear particles! Thus, almost 20 000 tons of brake linings are worn each year in France. 9000 tons are airborne wear particles. Due to their size, chemical composition and morphology these particles will interact with the alveolar wall causing pathologies. In these pathologies the most studied is the inflammatory phase that appear after the particle has passed the first protective barrier which is the pulmonary surfactant film. However, very few studies have examined the direct interaction of airborne wear particles with pulmonary surfactant film. These studies are of fundamental interest because, by its physicochemical properties, the pulmonary surfactant film control the respiratory mechanics, hence the pulmonary capacity. In this context, this thesis analyzes the interaction mechanism of model airborne wear particles on the physicochemical and mechanical properties of the alveolar wall and more particularly of pulmonary surfactant film. For this, an ex vivo model of alveolar wall reproducing the composition of the surfactant, its microstructure and the mechanical stresses during the breathing cycles has been developed. This model and the associated measures allowed to develop a method for identifying significant parameters of the particles that determine their interaction with the pulmonary surfactant film. The results showed that the electronegativity of airborne particles is one of the significant parameters which induces changes at different scales ranging from molecular conformation (nano), microstructure (micro) and mechanical properties (macro) of the alveolar wall, leading to the diminution of the pulmonary capacity. This model and the first results will allow, at short term, to identify other significant parameters which characterize the actions of airborne wear particles on mechanical and physicochemical properties of alveolar walls, allowing to know their effects on lung capacity. Therefore, at longer term, this knowledge will permit to change the materials in contact and their friction conditions to generate wear particles satisfying tribological and biological requirements, so tribo-bio-compatibles.

Avec l’identification des antigènes tumoraux et la compréhension de la réponse immunitaire mucosale, la vaccination par voie respiratoire est devenue un champ d’investigation prometteur pour le traitement du cancer. L’objectif de cette thèse était de concevoir des vaccins peptidiques nanoparticulaires à base de liposomes, destinés à la vaccination antitumorale par voie respiratoire ou nasale. Ainsi, nous avons formulé des liposomes vectorisant un épitope peptidique TCD8+ dérivé de l’oncogène ErbB2, un épitope TCD4+ et une molécule adjuvante. Cette construction a ensuite été optimisée en faisant varier les caractéristiques physicochimiques du vecteur liposomique (taille, structure, composition) ou de la formulation (viscosité). L’efficacité antitumorale des différents vaccins ainsi obtenus a été évaluée après administration respiratoire ou nasale, prophylactique ou thérapeutique, dans un modèle de tumeurs pulmonaires ou de tumeurs sous-cutanées chez la souris. L’ensemble de ces travaux a montré un intérêt indéniable des vaccins peptidiques à base de liposomes dans la vaccination antitumorale par voie respiratoire et nasale, ouvrant de nouvelles perspectives pour le traitement du cancer. / With the identification of tumor antigens and the better understanding of the mucosal immune response, the vaccination by the respiratory route has become a promising field of investigation for cancer treatment. The purpose of this study was to develop nanoparticulate peptide-based liposomal vaccines for antitumor vaccination by respiratory or nasal route. Thus, we have prepared liposomes associating ErbB2 TCD8+ and HA TCD4+ peptide epitopes with an adjuvant molecule. This construct was then optimized by varying its physicochemical characteristics (size, structure, composition) or its formulation (viscosity). The antitumor efficacy of the various vaccines obtained thereby was evaluated in a model of pulmonary or subcutaneous tumors in mice after prophylactic or therapeutic, nasal or respiratory immunization. All our data showed an undeniable interest of peptide vaccines based on liposomes in the antitumor vaccination by the respiratory and nasal routes, opening new perspectives for cancer treatment.

Les bioprocédés environnementaux prennent une place de plus en plus importante dans le paysage industriel mondial. La complexité et la diversité des processus impliqués dans les réactions biologiques de dégradation des polluants limitent considérablement la compréhension et l’utilisation de ces procédés. De plus, les mesures disponibles pour le suivi de cette activité sont souvent hors-ligne et/ou indirectes. Dans ce cadre, les outils de modélisation phénoménologique permettent, via le choix d’hypothèses judicieuses, de lier les observations du système aux processus biologiques sous-jacents. Ces méthodes nécessitent néanmoins l’application d’une étude rigoureuse d’identifiabilité afin de pouvoir exploiter correctement les résultats obtenus. Les modèles ainsi développés permettent de capitaliser des connaissances sur la description des processus biologiques grâce aux mesures effectuées sur le système. Cette approche a été développé au travers de deux cas d’étude, correspondant à deux domaines d’application industrielle. La bioremédiation des sols contaminés aux hydrocarbures constitue la méthode la plus écologique de traitement des sols. Néanmoins, le processus de biodégradation peut être long, voire inexistant en fonction des conditions environnementales. Afin de mesurer l’efficacité de la dégradation, la mesure de la respiration en phase gaz apparaît comme étant l’observation la plus facile à mettre en œuvre. Le problème est que la simple mesure de la consommation d’oxygène est généralement insuffisante. Pour répondre à cette limite, un modèle capable d’expliquer les évolutions du quotient respiratoire apparent grâce aux différentes étapes de la biodégradation a été développé. Cette mesure pourrait alors donner une indication sur l’efficacité de la biodégradation. La seconde partie de ce travail, plus conséquente, s’intéresse à l’épuration des eaux usées par boues activées, elle reprend et amplifie l’approche méthodologique développée pour la biomédiation des sols. L’efficacité de ce traitement des eaux est grandement liée à la production de boues en excès, exprimée par le rendement hétérotrophe. Ce paramètre difficile à maitriser constitue une information primordiale pour la modélisation et la conduite des stations d’épurations. Il apparaît néanmoins que sa définition usuelle ne suffit pas à expliquer ses variations observées. Dans ce cadre, différents modèles phénoménologiques issus des travaux du groupe de travail ASM (Activated Sludge Modeling) ont été étudiés afin de décrire les variations de ce rendement apparent en introduisant les hypothèses réactionnelles liées au stockage du substrat. Une étude expérimentale en laboratoire a permis de confronter ces hypothèses à des mesures de dégradation de substrats purs par des boues activées en respiromètre. L’équilibre entre le stockage du substrat et la croissance bactérienne a ainsi été proposé comme source d’influence majeure sur la valeur du rendement. Ce travail a abouti à une clarification nécessaire de la définition du rendement hétérotrophe. / Environmental bioprocesses are gaining importance in the industrial landscape. Nevertheless, the complexity of mechanisms involved in biological reactions stays an issue for their implementation. Moreover, available measurements of biological activity are often off-tine and/or indirect. ln this context, phenomenological modeling tools are a solution to link observations of the system to underlying biological reactions, considering the right hypotheses. These methods require a rigorous sensitivity analysis in order to properly process the results. Thus, the models permit to obtain precise knowledge about biological systems thanks to indirect measurement. This approach was developed throughout two cases of study corresponding to two industrial fields of application. Bioremediation is the most ecological method for hydrocarbons contaminated soils remediation. Nevertheless, biodegradation can be long or absent depending on environmental conditions. In order to measure its efficiency, respiration measurement in the gas phase seems to be the easiest observation to implement. Oxygen measurement can be insufficient on its own, that is why a model able to describe the evolution of the apparent respiratory quotient has been developed considering the different steps of biodegradation. This observation alone could give insights on the efficiency of biodegradation. The second part of this work deals with activated sludge wastewater treatment using the theoretical approach developed for soil bioremediation. The eftïciency ofthe process depends on the excess production of sludge, which is linked to the heterotrophic yield of the reaction. This parameter is a key component for modeling and optimization of wastewater treatment plant. Most of the time, its common definition is not sufficient to explain its observed variations. In this context, several phenomenological models derived from the activated sludge models were studied to explain these variations, taking into account the substrate storage process. An experimental study was conducted in order to confront the reactional hypothesis of the models to actual measurements of single substrate degradations in respirometer. The balance between substrate storage and direct growth was proposed as a main component of the yield value. This study resulted in a necessary clarification of the heterotrophic yield definition.