La ventilación de un solo pulmón (VUP) durante la resección pulmonar es un requisito necesario en este tipo de intervenciones ya que facilita la cirugía. Sin embargo, el pulmón no ventilado queda colapsado produciéndose una alteración severa del cociente ventilación/perfusión (V/Q) y consecuentemente la aparición de un shunt intrapulmonar que disminuye la oxigenación del paciente. Para compensar esta alteración se produce una vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH) que deriva parte del flujo sanguíneo del pulmón no ventilado al pulmón ventilado disminuyendo el shunt intrapulmonar. La VPH puede ser deficiente en un porcentaje alto de pacientes persistiendo la hipoxemia, o bien puede que los tratamientos convencionales durante esta situación no sean efectivos para mejorar el intercambio gaseoso. En estos casos podrían ser útiles tratamientos farmacológicos basados en la redistribución del flujo sanguíneo pulmonar. La almitrina es un vasoconstrictor pulmonar selectivo que potencia la VPH en las zonas no ventiladas pudiendo mejorar el cociente V/Q y por tanto la oxigenación arterial durante la VUP. Los estudios previos a este trabajo que emplearon almitrina se llevaron a cabo sin anestésicos halogenados, ya que estos son vasodilatadores generales e inhiben la VPH pudiendo contrarrestar el efecto de almitrina. Hasta el momento no existía ningún ensayo estudio clínico o experimental que evaluara la asociación de almitrina y anestésicos halogenados, lo que reforzaba el interés de este tema. Para ello se diseñó un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo y se seleccionaron pacientes programados para cirugía torácica que precisaban toracotomía y ventilación unipulmonar. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir almitrina 16 micg/kg/min i.v. o placebo (suero salino 0,9% i.v.) durante la VUP. El anestésico general empleado fue el sevoflurano inhalado a dosis acorde con la edad del paciente. Se registraron de forma continua variables respiratorias y hemodinámicas durante todo el estudio y mediante la inserción de un catéter de arteria pulmonar. Se reclutaron 40 pacientes de los cuales 30 fueron analizados (15 pacientes por grupo). Durante la VUP, la PaO2 y el shunt intrapulmonar empeoraron en todos los pacientes, sin diferencias significativas entre los grupos. A los 30 min de la VUP, la PaO2 fue 184 ± 67 mmHg en el grupo almitrina y 145 ± 56 mmHg en el grupo de placebo, mientras que la fracción de shunt fue 31 ± 6 y 36 ± 13%, respectivamente. Ni la PaO2 ni el shunt fueron diferentes entre los grupos. En cambio, la presión arterial pulmonar media fue mayor en el grupo almitrina (31 ± 5 vs 24 ± 5 mmHg, p <0,001). La conclusión principal del estudio fue que durante la anestesia con sevoflurano a tórax abierto y en ventilación unipulmonar, la almitrina no mejoró la oxigenación arterial y aumentó de la presión de la arteria pulmonar. Por tanto, la combinación de ambos fármacos debe ser evitada. / Almitrine enhances hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV) and can improve hypoxemia related to one-lung ventilation (OLV). Studies using almitrine have been conducted without inhaled anesthetics because they could inhibit HPV, counteracting the effect of almitrine. This hypothesis, however, has not been confirmed. Our aim was to evaluate whether almitrine could improve oxygenation when administered during OLV with sevoflurane anesthesia. We conducted a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients undergoing elective open-chest thoracic surgery. Patients were randomly assigned to receive almitrine 16 micg/kg/min or placebo during OLV. Respiratory and hemodynamic variables were measured during two-lung ventilation and during open-chest OLV by a pulmonary artery catheter. Forty adult patients were elected and thirty of that completed the study and were analyzed (fifteen patients per group). During OLV, PaO2 and shunt fraction worsened in all patients without significant differences between groups. At 30-min OLV, PaO2 was 184 ± 67 mmHg in the almitrine group and 145 ± 56 mmHg in the placebo group, while shunt fraction were 31 ± 6 and 36 ± 13%, respectively. PaO2 and shunt fraction were not difference between the groups. Mean pulmonary artery pressure was higher in the almitrine group (31 ± 5 v 24 ± 5 mmHg, p <0.001). During anesthesia with sevoflurane for open-chest OLV, almitrine failed to improve oxygenation and increased pulmonary artery pressure. The combination of sevoflurane and almitrine should, therefore, be avoided.

INTRODUCCIÓN La insuficiencia cardíaca (IC) representa un importante problema de salud pública en las naciones industrializadas, siendo la única enfermedad cardiovascular que está aumentando en incidencia y prevalencia (1). Históricamente la IC se ha considerado un síndrome asociado a un defecto de la función sistólica. Sin embargo, un creciente número de pacientes con IC muestran una función sistólica preservada, presentando hasta en un 40% de los casos una disfunción diastólica (LVDD) (2). La IC es un hallazgo frecuente en los pacientes críticos (3), complicando el curso de un número indeterminado de enfermos críticos, conllevando un aumento de: las necesidades de soporte vasoactivo, del fracaso de la retirada de la ventilación mecánica e incluso de los días de ventilación mecánica y de estancia en UCI (4). El uso del catéter de arteria pulmonar (CAP) sigue siendo el gold standard para la medición de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo (PCP) (5). Sin embargo estudios randomizados no recomiendan la utilización rutinaria del CAP en pacientes críticos ya que puede asociarse a complicaciones potencialmente graves (6). La ecocardiografía puede ayudar a identificar la LVDD (7), pero el coste, la disponibilidad y las limitaciones intrínsecas de la prueba en pacientes críticos restringen su uso como herramienta de screening (8). La función ventricular también se puede evaluar mediante la utilización de biomarcadores: BNP (Brain Natriuretic Peptide) y NT-proBNP (porción Amino-Terminal del proBNP). Sin embargo, en pacientes críticos, existen una serie de factores que pueden alterar su concentración (9), y además, la relación entre la LVDD y los péptidos natriuréticos en este tipo de pacientes aún se encuentra por clarificar. OBJETIVO Estudiar la incidencia y el posible efecto deletéreo de la LVDD en pacientes críticos. Analizar y comparar la capacidad tanto del BNP como del NT-proBNP para detectar la LVDD acompañada o no de PCP elevada, y para predecir o diagnosticar el fracaso del weaning de la ventilación mecánica por IC. MÉTODOS Se diseñaron dos estudios diferentes: 1) Un estudio prospectivo y observacional, en el que se incluyeron 86 pacientes. Se realizó una ecocardiografía y una determinación de péptidos natriuréticos de tipo B justo antes de la ecocardiografía. Los pacientes se clasificaron, atendiendo a los hallazgos ecocardiográficos, según el grado de LVDD y elevación o no de la PCP. 2) Un estudio prospectivo observacional, en el que se incluyeron 100 pacientes ventilados mecánicamente durante más de 48h en los que se realizó una prueba de respiración espontánea (SBT). Las ecocardiografías y las muestras de péptidos natriuréticos se realizaron inmediatamente antes y después de la SBT. LA IC se diagnosticó por una PCP > 18mmHg o la presencia de signos ecocardiográficos de PCP elevada. RESULTADOS 1) Cincuenta (58,1%) de los pacientes presentaron LVDD. El patrón de alteración más observado fue el de alteración de la relajación (n=35), seguido del restrictivo (n=9) y el pseudonormal (n=6). Las concentraciones de BNP en los patrones restrictivos y pseudonormal fueron mayores que en los normales y los de alteración de la relajación, mientras que las concentraciones de NT-proBNP sólo mostraron diferencias entre los patrones normales y los pseudonormales o restrictivos. Utilizando la curva ROC se hallaron unos valores de corte óptimos para la detección de LVDD de 125 ng/L para el BNP (p < 0,001) y 390 ng/L para el NT-proBNP (p = 0,004). Las concentraciones de BNP y NT-proBNP fueron mayores en los 15 pacientes que mostraron una PCP elevada. Los valores de discriminación óptimos para la detección PCP elevada fueron 254 ng/L para el BNP y 968 ng/L para el NT-proBNP. Ambos péptidos mostraron un comportamiento similar para la detección de la LVDD y la PCP elevada. 2) Treinta y dos pacientes fracasaron la SBT, 12 debido a IC y 20 por fracaso respiratorio. Antes de la SBT, las concentraciones plasmáticas tanto de BNP como de NT-proBNP fueron mayores en los pacientes que fracasaron por IC. Los valores de corte óptimos para predecir IC fueron 263 ng/L para el BNP (p < 0,001) y 1343 ng/L para NT-proBNP (p = 0,08). Ambos péptidos aumentaron de forma significativa durante la SBT en los pacientes que fracasaron por IC. Un aumento durante la SBT de BNP > 48ng/L o de NT-proBNP > 21 ng/L, mostraron una precisión diagnóstica para IC de 88.9% y 83.3% respectivamente. EL BNP mostró un mejor comportamiento tanto para la predicción (p = 0,01) y el diagnóstico (p = 0,009) de IC. CONCLUSIONES Tanto el BNP como el NT-proBNP son herramientas útiles para el screening de LVDD y exclusión de PCP elevadas en enfermos críticos. Los péptidos natriuréticos de tipo B, particularmente el BNP, pueden predecir el fracaso del weaning por IC. Los incrementos de péptidos natriuréticos durante una SBT son diagnósticos de IC como causa del fracaso de la misma. BIBLIOGRAFIA 1. Yancy CW, Lopatin M, Stevenson LW, De Marco T, Fonarow GC. Clinical presentation, management, and in-hospital outcomes of patients admitted with acute decompensated heart failure with preserved systolic function: a report from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) Database. J Am Coll Cardiol. 2006 Jan 3;47(1):76-84. 2. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, Austin PC, Fang J, Haouzi A, et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):260-9. 3. Marcelino PA, Marum SM, Fernandes AP, Germano N, Lopes MG. Routine transthoracic echocardiography in a general Intensive Care Unit: an 18 month survey in 704 patients. Eur J Intern Med. 2009 May;20(3):e37-42. 4. Chockalingam A, Mehra A, Dorairajan S, Dellsperger KC. Acute left ventricular dysfunction in the critically ill. Chest. 2010 Jul;138(1):198-207. 5. Richard C, Teboul JL. Weaning failure from cardiovascular origin. Intensive Care Med. 2005 Dec;31(12):1605-7. 6. Chatterjee K. The Swan-Ganz catheters: past, present, and future. A viewpoint. Circulation. 2009 Jan 6;119(1):147-52. 7. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, Marino PN, Oh JK, Smiseth OA, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2009 Feb;22(2):107-33. 8. Vieillard-Baron A, Slama M, Cholley B, Janvier G, Vignon P. Echocardiography in the intensive care unit: from evolution to revolution? Intensive Care Med. 2008 Feb;34(2):243-9. 9. McLean AS, Huang SJ, Nalos M, Tang B, Stewart DE. The confounding effects of age, gender, serum creatinine, and electrolyte concentrations on plasma B-type natriuretic peptide concentrations in critically ill patients. Crit Care Med. 2003 Nov;31(11):2611-8. / INTRODUCTION Heart failure (HF) is a major public health problem in industrialized nations, being the only cardiovascular disease that is increasing in prevalence and incidence (1). Until recently HF was associated with impaired cardiac contractility but it is now recognized that systolic function is preserved in an increasing number of patients with HF (2) and that left ventricular diastolic dysfunction (LVDD) accounts for as many as 40% of all cases of HF. HF is a common feature in ICU patients (3). HF complicates the course of an unspecified number of patients, leading to an increase of: need for vasoactive support, failure of the withdrawal of mechanical ventilation and even days of ICU stay (4). The gold standard in the assessment of left ventricular filling pressures (PAOP) is still the pulmonary artery catheter (5). Randomized clinical trials have shown that this procedure should not be recommended for routine use because of its association with potentially serious complications (6). Echocardiography may help to identify LVDD (7) but the cost, availability and intrinsic limitations of echocardiography in intensive care unit (UCI) patients limit its use as a routine screening test (8). Left ventricular function can also be evaluated using biomarkers: BNP (Brain Natriuretic Peptide) and NT-proBNP (Amino-Terminal portion of proBNP). However, there are many noncardiac factors that can alter natriuretic peptide concentrations in ICU patients (9), and the association of LVDD and natriuretic peptides has not been clearly defined. AIM To evaluate the incidence of LVDD and its clinical implications in critically ill patients. To compare the usefulness of BNP and NT-proBNP concentrations to detect LVVD and elevated PAOP. To evaluate and compare BNP and NT-proBNP concentrations to predict weaning failure from mechanical ventilation due to HF before a spontaneous breathing trial (SBT) and to identify HF as the cause of failure. METHODS We design two different studies: 1) A prospective observational study including 86 consecutive adult patients. Based on echocardiography data, LVDD were classified into normal, impaired relaxation, pseudonormal or restrictive patterns. Patients were classified according to PAOP were elevated or non-elevated in the echocardiography. Sampling for natriuretic peptides was performed immediately before echocardiography. 2) A prospective observational study including 100 patients on mechanical ventilation for over 48 h who underwent an SBT. Echocardiography and sampling for natriuretic peptides were performed immediately before and at the end of SBT. HF was diagnosed by pulmonary artery occlusion pressure >18 mm Hg or signs of elevated PAOP in echocardiography. RESULTS 1) Fifty (58.1%) patients showed LVDD. The most frequently observed pattern was impaired relaxation (n = 35), followed by the restrictive (n = 9) and the pseudonormal (n = 6) patterns. BNP concentrations in restrictive and pseudonormal patterns were higher than in normal and impaired relaxation patterns, while NT-proBNP only showed differences between normal and pseudonormal or restrictive patterns. Cut-off values using ROC curve analyses to detect LVDD were 125 ng/L for BNP (p < 0.001) and 390 ng/L NT-proBNP (p = 0.004). BNP and NT-proBNP concentrations were higher in the 15 patients that showed elevated PAOP than in those patients with normal PAOP. Cut-off values using ROC curve analyses to detect elevated PAOP were 254 ng/L for BNP (p < 0.001) and 968 for NT-proBNP (p < 0.001). Both natriopeptides performed in a similar way to detect LVDD and elevated PAOP. 2) Thirty-two patients failed the SBT, 12 due to HF and 20 due to respiratory failure (RF). Before SBT, BNP and NT-proBNP were higher in patients failing due to HF than RF or in successfully weaned patients. Cutoff values using ROC curve analyses to predict HF were 263 ng/L for BNP (p < 0.001) and 1343 ng/L for NTproBNP (p = 0.08). BNP and NTproBNP increased significantly during SBT in patients failing due to HF. Increases in BNP and NT-proBNP of 48 and 21 ng/L, respectively, showed a diagnostic accuracy for HF of 88.9 and 83.3% (p < 0.001). BNP performed better than NT-proBNP for HF prediction (p = 0.01) and diagnosis (p = 0.009). CONCLUSIONS Both BNP and NT-proBNP are useful screening tools to detect LVDD and to rule out elevated PAOP in critically ill patients. B-type natriuretic peptides, particularly BNP, can predict weaning failure due to HF before an SBT; increases in natriuretic peptides during SBT are diagnostic of HF as the cause of weaning failure. BIBLIOGRAPHY 1. Yancy CW, Lopatin M, Stevenson LW, De Marco T, Fonarow GC. Clinical presentation, management, and in-hospital outcomes of patients admitted with acute decompensated heart failure with preserved systolic function: a report from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) Database. J Am Coll Cardiol. 2006 Jan 3;47(1):76-84. 2. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, Austin PC, Fang J, Haouzi A, et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):260-9. 3. Marcelino PA, Marum SM, Fernandes AP, Germano N, Lopes MG. Routine transthoracic echocardiography in a general Intensive Care Unit: an 18 month survey in 704 patients. Eur J Intern Med. 2009 May;20(3):e37-42. 4. Chockalingam A, Mehra A, Dorairajan S, Dellsperger KC. Acute left ventricular dysfunction in the critically ill. Chest. 2010 Jul;138(1):198-207. 5. Richard C, Teboul JL. Weaning failure from cardiovascular origin. Intensive Care Med. 2005 Dec;31(12):1605-7. 6. Chatterjee K. The Swan-Ganz catheters: past, present, and future. A viewpoint. Circulation. 2009 Jan 6;119(1):147-52. 7. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, Marino PN, Oh JK, Smiseth OA, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2009 Feb;22(2):107-33. 8. Vieillard-Baron A, Slama M, Cholley B, Janvier G, Vignon P. Echocardiography in the intensive care unit: from evolution to revolution? Intensive Care Med. 2008 Feb;34(2):243-9. 9. McLean AS, Huang SJ, Nalos M, Tang B, Stewart DE. The confounding effects of age, gender, serum creatinine, and electrolyte concentrations on plasma B-type natriuretic peptide concentrations in critically ill patients. Crit Care Med. 2003 Nov;31(11):2611-8.

La Tesi Doctoral titulada “Estudi de la colonització bronquial bacteriana en el malalt amb MPOC estable: Efecte sobre la inflamació de la via aèria i sistèmica”, es presenta per compendi de publicacions d’articles originals publicats dintre d’una mateixa línia d’investigació. La memòria es fonamenta en la presentació de quatre treballs científics originals en els quals es reflecteix el resultat de la investigació sobre la colonització bacteriana de l’arbre bronquial en els pacients amb Malaltia Pulmonar Obstructiva Crònica (MPOC) en fase clínica d’estabilitat. Els articles presentats en aquesta Tesi Doctoral, aporten informació rellevant sobre les característiques microbiològiques de la colonització bronquial i sobre els factors del propi hoste que afavoreixen aquesta colonització, destacant la importància de Haemophilus influenzae com a patogen colonitzador per la seva associació amb una major inflamació local i una pitjor qualitat de vida en aquests malalts. Tanmateix s’observa una associació de la colonització bronquial amb un augment en els marcadors d’inflamació sistèmica com la Proteïna C-reactiva, a nivells que en altres treballs de recerca s’han relacionat amb un major risc per patir accidents cardiovasculars i mort. La magnitud de la inflamació sistèmica associada a la colonització bronquial podria tenir, doncs, efectes sobre l’evolució de la malaltia. Aquestes troballes confirmen el protagonisme de la colonització bronquial per Haemophilus influenzae com a determinant de la inflamació bronquial i sistèmica, potencialment tractable amb l’objectiu d’influir en la prognosi de la malaltia. En aquesta línia també s’ha investigat per mitjà d’un assaig clínic controlat, l’efecte del tractament amb antibiòtic sobre l’eradicació de la colonització bronquial bacteriana. Els resultats de l’estudi realitzat ajuden a definir el grup de malalts que es podrien beneficiar d’un tractament d’aquestes característiques. / The Thesis entitled " Study of Bronchial bacterial colonization in patients with stable COPD : Effect on airway and systemic inflammation," is presented as a collection of original articles published within the same line of research . The report is based on the presentation of four original scientific papers which reflect the results of research on bacterial colonization of the bronchial tree in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD ) in clinical stability . The articles presented in this Thesis provide relevant information on the microbiological characteristics of bronchial colonization and the factors of the host that favor the colonization , emphasizing the importance of Haemophilus influenzae as a pathogen colonizing by its association with increased local inflammation and a worse quality of life in these patients. However there is an association of bronchial colonization with an increase in markers of systemic inflammation such as C-reactive protein, at levels that in other research papers have been linked with an increased risk for accidents and cardiovascular death. The magnitude of the systemic inflammation associated with bronchial colonization could have, therefore, effects on disease progression. These findings confirm the role of bronchial colonization by Haemophilus influenzae as a determinant of bronchial and systemic inflammation, potentially treatable with the aim of influencing the prognosis of the disease. It has also been investigated through a controlled clinical trial the effect of antibiotic treatment on the eradication of bronchial bacterial colonization. The results of the study help to define the group of patients who could benefit from treatment of this kind.

La hipertensión pulmonar (HP) es una de las complicaciones más relevantes de las enfermedades respiratorias crónicas, especialmente en la historia natural de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y en las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID), más concretamente en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Es bien conocido que su presencia se asocia a una supervivencia menor y a una mayor utilización de recursos sanitarios. La prevalencia de HP en las enfermedades respiratorias no es insignificante, se estima entorno el 50% o incluso en un porcentaje mayor en los pacientes con enfermedad avanzada. A pesar de que desde hace mucho tiempo las enfermedades respiratorias están consideradas como una de las causas más frecuentes de HP, hasta fechas relativamente recientes no se han comenzado a identificar los mecanismos patogenéticos que la producen. Estudios realizados en la última década han identificado al endotelio pulmonar y a su alteración funcional como el elemento central de la patogénesis de la HP en las enfermedades respiratorias crónicas. El potencial uso de agentes que modulan la función endotelial podría ser útil para el tratamiento de la HP en esta condición. Hasta ahora, su tratamiento ha sido desalentador. En el presente trabajo de tesis se evalúa un posible abordaje terapéutico de la HP, a través de la vía del óxido nítrico, en las dos enfermedades respiratorias que más frecuentemente desarrollan esta complicación, la EPOC y la FPI. Los tratamientos específicos como los empleados en la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (prostanoides, antagonistas de los receptores de endotelina-1 o inhibidores de PDE-5) podrían ser de utilidad al actuar sobre la disfunción endotelial. Sin embargo, antes de considerar la realización de estudios controlados de eficacia de la terapia específica de la HAP para el tratamiento de la HP asociada a las enfermedades respiratorias crónicas es preciso realizar estudios de seguridad en los que se evalúe con detalle el efecto de estos fármacos sobre el intercambio gaseoso puesto que existen evidencias que apuntan a la posibilidad de que estos fármacos empeoren el intercambio de gases al inhibir la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Hasta que no exista información suficiente sobre la seguridad y eficacia de estos fármacos en las enfermedades respiratorias crónicas no es aconsejable emplearlos. La presente Tesis explora la seguridad y eficacia de estos tratamientos mediante estudios fisiológicos detallados que evalúan el efecto agudo de fármacos de la vía del óxido nítrico en las dos enfermedades respiratorias que más comúnmente asocian HP, tanto en reposo como durante el esfuerzo. Adicionalmente, en la tesis se ha realizado otro estudio que explora la respuesta fisiológica durante la prueba de marcha de seis minutos (PM6M) puesto que el impacto que puede tener la HP en la tolerancia al ejercicio podría ser significativo. La disfunción de los mecanismos de adaptación cardiopulmonar condiciona un menor rendimiento durante el ejercicio y esta disminución en la tolerancia al esfuerzo constituye el síntoma más frecuente en estas enfermedades respiratorias crónicas. La PM6M es la prueba que más frecuentemente se usa en la práctica clínica para evaluar a pacientes con HP dado que sus resultados se correlacionan con el pronóstico, el estado hemodinámico y la clase funcional. Del mismo modo, la PM6M es la variable principal de la mayoría de ensayos clínicos que evalúan la respuesta a la terapia específica en pacientes con HAP. El interés científico del estudio radica en la información que proporciona acerca de la limitación en la tolerancia al esfuerzo en la PM6M en la FPI, puesto que si los mecanismos que la condicionan difieren de los de la HAP, su aplicabilidad en la evaluación de la eficacia del tratamiento de la HP en esta enfermedad podría ser distinta. / In recent times, studies in the current debate about the use of new targeted therapy for pulmonary arterial hypertension (PAH) in the forms of pulmonary hypertension (PH) associated with respiratory diseases are limited. Before carrying out long-term clinical trials, it is necessary to evaluate the effectiveness of specific treatments for PAH in PH associated with chronic respiratory diseases, in order to perform pilot studies to evaluate its safety, specifically on gas exchange. The development of these studies is necessary based on numerous precedents indicating that vasodilating drugs worsen arterial oxygenation, particularly in COPD, due to inhibition of hypoxic pulmonary vasoconstriction. Consequently, in the first two papers of this thesis it has been assessed in detail gas exchange -using the technique of inert gas elimination- to analyse and quantify the effects on ventilation-perfusion distributions, as a tool that provides the most accurate information on hypoxic pulmonary vasoconstriction. In the studies, it has been emphasised the behaviour during exercise, as in chronic respiratory diseases, exercise shows greater increase in pulmonary arterial pressure, which can contribute to limit exercise tolerance. In addition, the six minute walk test is one of the most commonly exercise test used test to assess therapeutic efficacy in PAH. For this reason, the third study analysed in detail changes in different variables involved in the physiological response to exercise in interstitial lung diseases, as no information is available in the literature.

INTRODUCCIÓ: L’hèrnia diafragmàtica congènita (HDC) és una malformació molt greu, amb una mortalitat que supera el 50% de tots els casos. Les causes principals de mort són la hipoplàsia pulmonar i la hipertensió pulmonar persistent. La hipoplàsia pulmonar es deu a un compromís en el desenvolupament del pulmó, que és més petit, té menys ramificacions bronquials i unitats alveolars. La hipertensió pulmonar es produeix perquè el nombre de vasos pulmonars està disminuït, són més gruixuts i muscularitzats i més sensibles als diferents estímuls, com ara la hipoxèmia. Els models animals d’HDC han demostrat que el tractament fetal de la malformació indueix la maduració dels espais aeris i l’estructura vascular del pulmó. Aquests dos efectes, s’assumeix, tindrien lloc en paral·lel. El mal pronòstic de molts fetus amb HDC ha fet que el tractament prenatal de la malformació ja sigui una realitat. L’únic tractament fetal de l’HDC acceptat en aquests moments és l’oclusió traqueal (OT). HIPÒTESIS I OBJECTIU: Aquest treball parteix de la hipòtesi que, en un model d’hèrnia diafragmàtica en conill, el tractament amb OT traqueal tardana reverteix la hipoplàsia pulmonar i disminueix la hipertensió pulmonar que presenten els fetus amb HD no tractats. De forma més concreta pretenem demostrar que en el model d’HD en conill: 1. L’OT tardana millora el tant desenvolupament dels espais aeris com el vascular. En conseqüència, els nounats amb una HD tractada amb OT presentaran una situació neonatal inicial més satisfactòria. 2. Hi ha una correlació entre els valors dels paràmetres morfològics que estimen la hipoplàsia pulmonar, els paràmetres histològics suggestius d’hipertensió pulmonar, les mesures hemodinàmiques sobre els fetus vius i l’avaluació funcional neonatal. MATERIAL I MÈTODE: S’ha emprat el model d’HDC en conill, en què l’HD es crea el dia 23 de gestació i l’OT, el 28 (la gestació del conill dura 31 dies). S’han definit dos grups d’estudi: HD (hèrnia diafragmàtica) i OT (HD tractats amb OT). El dia 30 de gestació es van fer mesures hemodinàmiques de l’artèria pulmonar sobre els fetus vius (índex de pulsatilitat i fracció de sang en moviment). Els animals es recolliren poc després per cesària. S’ha estudiat la morfometria dels pulmons (quocient entre el pes pulmonar i el fetal i recompte alveolar radial) i s’ha mesurat el gruix de la capa muscular de les arterioles. També s’han recollit animals no tractats perquè serveixin com a estàndard de normalitat. RESULTATS: Els animals del grup HD (n=9) tenen els pitjors paràmetres hemodinàmics. Alhora, els seus pulmons són els més hipoplàstics i els que tenen les arterioles més gruixudes. Els animals del grup OT (n=10) reverteixen tots aquests efectes. Llevat d’una correlació entre el recompte alveolar radial (mesura d’hipoplàsia pulmonar) i l’índex de pulsatilitat destaca un patró d’absència de correlació entre les respostes vasculars i de maduració dels espais aeris després de l’OT. CONCLUSIONS: 1. En els fetus amb HD tractada amb OT milloren les característiques del flux vascular pulmonar (disminueixen les resistències i augmenta la perfusió pulmonar); els espais aeris pulmonars maduren; paral·lelament, també s’observa una maduració vascular pulmonar. Per tot plegat, els nounats amb HD sotmesos a OT neixen amb avantatge respecte els que no s’han tractat. 2. L’OT és el gatell que desencadena tots aquests efectes. Hi ha una correlació pobra entre ells, ja que les respostes no són proporcionals entre si. És més, en bona part, es produeixen de forma independent les unes de les altres. El mecanisme subjacent que permet explicar la manca de correlacions ha de ser l’estimulació de vies metabòliques reguladores independents per a la maduració vascular pulmonar, la maduració de les vies respiratòries i potser la resposta hemodinàmica dels vasos pulmonars. / BACKGROUND: In animal models of congenital diaphragmatic hernia (CDH), tracheal occlusion (TO) has induced maturation of both airway spaces and vascular structures. Airway and vascular response to TO are assumed to occur in parallel. This study aims to describe and measure the relationship between airway and vascular maturation induced by TO. MATERIALS AND METHODS: A rabbit model of CDH on gestational day (GD) 23 and TO on GD28 (term=GD31) has been used. Two study groups have been defined: DH (diaphragmatic hernia) and TO (DH treated with TO). Blood flow data of the pulmonary artery (pulsatility index and fractional moving blood volume) were ultrasonographically measured at GD30. Animals were collected on GD30. Lung morphometry consisted of radial alveolar count (RAC) and arterial muscular thickness (AMT). RESULTS: Animals in group DH (n=9) had the worst hemodynamic parameters; their lungs were hypoplastic and had the thickest arterial muscular layer. Animals in group TO (n=10) had reversed all these effects. There were no correlations among hemodynamic, airway and vascular parameters, except for RAC and pulsatility index (r=-0.528, p=0.043). CONCLUSION: Airway and vascular maturation after TO appear to be independent effects. Tracheal occlusion could trigger several pathways that would separately regulate airway and vascular response.

Introduction: the metabolic syndrome (MS) constitutes an extremely prevalent pathology, that conditions a high cardiovascular risk and therefore, is a cause of potentially avoidable death. Hypothesis and objectives: probably the incidence of cardiovascular disease is superior in those subjects that fulfill MS criteria. Each component of the MS will have an impact determined on the probability of displaying active cardiovascular disease. The objectives were: to determine the prevalence of the MS and the agreement between the criteria diagnoses more accepted universally (the WHO and NCEP-ATP III); the cardiovascular risk of the individuals according to the MS diagnosis; the appearance of cardiovascular events according to the MS; the impact of the characteristics of the MS on the appearance of cardiovascular complications and the time in which these appear; and to compare diverse systems of calculation of the cardiovascular risk. Material and methods: a cross-sectional study were carried out in order to know the prevalence of MS; and a prospective study to analyze the cardiovascular events. Greater patients of 14 years of age were selected, pertaining to two basic areas of health, representative of the general population of Reus. The period of study includes from the 01/01/1998 to the 31/12/2002. The study had the ethical institutional approval and the consent informed from the subjects. Results: 1500 subjects are analyzed (871 women), between which 59 losses of pursuit took place during the 5 years of duration. The prevalence of arterial hypertension was of the 37,4%, the diabetes mellitus of the 15,7%, the intermediate alterations of the metabolism of the glucose of the 24%, obesity of the 32,4%, dyslipidaemias of the 22,9% and active smoking of the 18,7%. Considering the WHO criteria the prevalence of MS was of the 17,4%; and according to the NCEP-ATP III criteria of the 20,3%. The agreement between these two criteria diagnoses have been elevated, with an index kappa weighed of 0.693. The cardiovascular risk measured by the formula of Framingham has been superior in the patients with MS (19.6±11.4) that in the exempt of this condition (9.4±8.5) (p< 0.001). The differences also have been significant considering the tables of Girona (REGICOR) (12.5±15.4 versus 7.9±13.1, respectively) (p< 0.001). The cardiovascular complications also differ according to the considered group, thus, the population with MS had a prevalence of the 33,1% of complications during the 5 years, whereas the group without MS underwent only 7,8% of complications (p< 0.001). Analyzing the evolution of the groups by means of survival curves, it is observed that the group of high risk has a relative risk 16,6 times superior to the group of low risk of undergoing complications. As well as a relative risk 29,7 times superior to develope diabetes, in the 5 years of pursuit, of the group of high risk as opposed to the one of low risk. The multiple logistic regression of the components of the MS sample that the main factor is the arterial hypertension (OR= 8.9), followed of the obesity (OR= 7.3), dyslipidaemia (OR= 6.6) and finally the diabetes (OR= 1.5). Conclusions: these obtained prevalences are similar to those of the countries of our environment, but the incidence of cardiovascular disease in Catalonia is of the lowest of the world. Probably this difference comes given by dietary patterns, physical exercise or by genetic factors. The MS constitutes a problem of first order considering their high prevalence and its cardiovascular prognosis. NCEP-ATP III criterion seems more suitable for its application in primary health care given to its greater simplicity and use of more clinical parameters. The cardiovascular risk measured by the tables of the REGICOR is next to the true incidence of observed cardiovascular disease in this study.A point of great importance is the incorporation of the MS like a risk factor in the list of conditioners and problems of the clinical histories of primary attention. / Introducció: la síndrome metabòlica (SM) constitueix una patologia extremadament prevalent, que condiciona un alt risc cardiovascular i per tant, és una causa de mort potencialment evitable. Hipòtesi i objectius: probablement la incidència de malaltia cardiovascular sigui superior als subjectes que compleixin criteris de SM. Cada component de la SM tindrà un impacte determinat sobre la probabilitat de presentar malaltia cardiovascular activa. Com a objectius s'han marcat: determinar la prevalença de la SM i la concordància entre els criteris diagnòstics més acceptats universalment (OMS i NCEP-ATP III); el risc cardiovascular dels individus segons el diagnòstic de SM; l'aparició d'esdeveniments cardiovasculars segons la SM; l'impacte dels trets de la SM sobre l'aparició de complicacions cardiovasculars i el temps en que aquestes es presenten; i comparar diversos sistemes de càlcul del risc cardiovascular. Material i mètodes: es realitza un estudi transversal per conèixer la prevalença de SM; i un estudi prospectiu per analitzar els esdeveniments cardiovasculars. Es varen seleccionar pacients majors de 14 anys d'edat, pertanyents a dues àrees bàsiques de salut, representatius de la població general de Reus. El període d'estudi abarca des de l'01/01/1998 fins el 31/12/2002. Es va comptar amb l'aprovació ètica institucional i el consentiment informat dels subjectes. Resultats: S'analitzen 1500 subjectes (871 dones), dels quals es produeixen 59 pèrdues de seguiment durant els 5 anys de durada. La prevalença d'hipertensió arterial va ser del 37.4%, la diabetis mellitus del 15.7%, les alteracions intermitges del metabolisme glucídic del 24%, obesitat del 32.4%, dislipidèmies del 22.9% i tabaquisme actiu del 18.7%. Considerant els criteris OMS la prevalença de SM ha estat del 17.4%; i segons els criteris NCEP-ATP III del 20.3%. La concordància entre aquests dos criteris diagnòstics ha estat elevada, amb un índex kappa ponderat de 0.693. El risc cardiovascular mesurat per la fòrmula de Framingham ha estat superior als pacients amb SM (19.6±11.4) que als exempts d'ella (9.4±8.5) (p<0.001). Les diferències també han estat significatives considerant les taules de Girona (REGICOR) (12.5±15.4 vs 7.9±13.1, respectivament) (p<0.001). Les complicacions cardiovasculars també difereixen segons el grup considerat, així, la població amb SM va tenir una prevalença del 33.1% de complicacions en els 5 anys, mentres que el grup sense SM va patir només un 7.8% de complicacions (p<0.001). Analitzant la evolució dels grups mitjançant taules de supervivència, s'observa que el grup d'alt risc té un risc relatiu 16.6 vegades superior al grup de baix risc de patir complicacions. Així com un risc relatiu 29.7 vegades superior de desenvolupar diabetis, en els 5 anys de seguiment, del grup d'alt risc en front del de baix risc. La regressió logística múltipla dels components de la SM mostra que el factor principal és la hipertensió arterial (OR=8.9), seguit de la obesitat (OR=7.3), la dislipidèmia (OR=6.6) i finalment la diabetis (OR=1.5). Conclusions: aquestes prevalences obtingudes són similars als països del nostre entorn, però la incidència de malaltia cardiovascular a Catalunya és de les més baixes del món. Probablement aquesta diferència vingui donada per patrons dietètics, d'exercici físic tant com per factors genètics. La SM constitueix un problema de primer ordre donada la seva elevada prevalença i el seu pronòstic cardiovascular. El criteri NCEP-ATP III sembla més idoni per l'aplicació a l'atenció primària donada la major senzillesa i emprar paràmetres més clínics. El risc cardiovascular mesurat amb les taules del REGICOR és més proper a la veritable incidència de malaltia cardiovascular observada en aquest estudi.Un punt de gran importància és la incorporació de la SM con a factor de risc a la llista de condicionants i problemes de les històries clíniques d'atenció primària. / Introducción: el síndrome metabólico (SM) constituye una patología extremadamente prevalente, que condiciona un alto riesgo cardiovascular y por tanto, es una causa de muerte potencialmente evitable. Hipótesis y objetivos: probablemente la incidencia de enfermedad cardiovascular sea superior en aquellos sujetos que cumplan criterios de SM. Cada componente del SM tendrá un impacto determinado sobre la probabilidad de presentar enfermedad cardiovascular activa. Como objetivos se señalaron: determinar la prevalencia del SM y la concordancia entre los criterios diagnósticos más aceptados universalmente (OMS y NCEP-ATP III); el riesgo cardiovascular de los individuos según el diagnóstico de SM; la aparición de eventos cardiovasculares según el SM; el impacteo de los rasgos del SM sobre la aparición de complicaciones cardiovasculares y el tiempo en que éstas se presentan; y comparar diversos sistemas de cálculo del riesgo cardiovascular. Material y métodos: se realiza un estudio transversal para conocer la prevalencia de SM; y un estudio prospectivo para analizar los eventos cardiovasculares. Se seleccionaron pacientes mayores de 14 años de edad, pertenecientes a dos áreas básicas de salud, representativos de la población general de Reus. El período de estudio abarca desde el 01/01/1998 hasta el 31/12/2002. Se contó con la aprobación ética institucional y el consentimiento informado de los sujetos. Resultados: Se analizan 1500 sujetos (871 mujeres), entre los cuales se produjeron 59 pérdidas de seguimiento durante los 5 años de duración. La prevalencia de hipertensión arterial fue del 37.4%, la diabetes mellitus del 15.7%, las alteraciones intermedias del metabolismo glucídico del 24%, obesidad del 32.4%, dislipidemias del 22.9% y tabaquismo activo del 18.7%. Considerando los criterios OMS la prevalencia de SM fue del 17.4%; y según los criterios NCEP-ATP III del 20.3%. La concordancia entre estos dos criterios diagnósticos ha sido elevada, con un índice kappa ponderado de 0.693. El riesgo cardiovascular medido por la fórmula de Framingham ha sido superior en los pacientes con SM (19.6±11.4) que en los exentos del mismo (9.4±8.5) (p<0.001). Las diferencias también han sido significativas considerando las tablas de Girona (REGICOR) (12.5±15.4 vs 7.9±13.1, respectivamente) (p<0.001). Las complicaciones cardiovasculares también difieren según el grupo considerado, así, la población con SM tuvo una prevalencia del 33.1% de complicaciones durante los 5 años, mientras que el grupo sin SM sufrió sólo un 7.8% de complicaciones (p<0.001). Analizando la evolución de los grupos mediante curvas de supervivencia, se observa que el grupo de alto riesgo tiene un riesgo relativo 16.6 veces superior al grupo de bajo riesgo de sufrir complicaciones. Así como un riesgo relativo 29.7 veces superior de desarrollar diabetes, en los 5 años de seguimiento, del grupo de alto riesgo frente al de bajo riesgo. La regresión logística múltiple de los componentes del SM muestra que el factor principal es la hipertensión arterial (OR=8.9), seguido de la obesidad (OR=7.3), la dislipidemia (OR=6.6) y finalmente la diabetes (OR=1.5). Conclusiones: estas prevalencias obtenidas son similares a las de los paises de nuestro entorno, pero la incidencia de enfermedad cardiovascular en Cataluña es de las más bajas del mundo. Probablemente esta diferencia venga dada por patrones dietéticos, de ejercicio físico así como por factores genéticos. El SM constituye un problema de primer orden habida cuenta su elevada prevalencia y su pronóstico cardiovascular. El criterio NCEP-ATP III parece más idóneo para su aplicación en atención primaria dada su mayor sencillez y utilización de parámetros más clínicos. El riesgo cardiovascular medido por las tablas del REGICOR es más próximo a la verdadera incidencia de enfermedad cardiovascular observada en este estudio.Un punto de gran importancia es la incorporación del SM como un factor de riesgo en la lista de condicionantes y problemas de las historias clínicas de atención primaria.

Objectiu: Avaluar eficàcia i tolerància del metotrexate (MTX) a dosis baixes (10 mg/setmana) per a disminuir els requeriments d'esteroides a pacients (P) asmàtics corticodepenents.Població: Es van incloure 46 P entre 1995 i 1999 (32 dones, edat 57,3±12,3 anys; FEV1 1,55L (62,8%); FEV1 /FVC 56%). Criteris d'inclusió: P asmàtics corticodepenents (>_ 7.5 mg/d de 6-metilprednisolona (6-MP) durant un mínim d'un any), tractats segons l'International Consensus Report de 1992, rebent com a tractament de base salmeterol (50 µg/12h) i 800 µg/dia de budesonida. Criteris d' exclusió: insuficiència renal, neoplàsia prèvia, hepatopatia, ulcus, malaltia psiquiàtrica, aspergil·losi, pneumopatia intersticial, alteració hematològica, infecció per HIV.Mètodes: Els P eren randomitzats, a doble cec, a rebre durant un any (i després d'un periode d'estabilització mínim de 3 mesos i un periode de run-in de 4 setmanes) una càpsula setmanal que contenia 10 mg de MTX o placebo. Proves realitzades: Cada mes durant el primer trimestre i trimestralment fins al final: PFR, anàlisis de sang i orina. Es realitzava densitometria òssia a l'inici i al final, així com ecografía abdominal i TC toràcica a l'inici del protocol. Un cop finalitzat el periode de run-in i iniciada la fase de tractament, la dosi de 6-MP es reduia progressivament (2 mg/d cada dues setmanes) fins que el FEV1 queia un 5% o més; en aquest moment, s'augmentava la dosis de 6-MP fins a assolir el FEV1 previ i es reiniciava el procés.Resultats: 39 P analitzats. Els dos grups de tractament eren idèntics. Al grup MTX es va aconseguir reduir la dosi de 6-MP un 54,8% (9,5 ± 4,9 mg/d), per un 4,37% (0,5± 7,2 mg/d) al grup placebo (p<0,0001). No es va produir deteriorament significatiu del FEV1 a cap dels dos grups. Aquesta diferència en la dosi de 6-MP no es va traduir en beneficis estadísticament significatius a cap dels paràmetres bioquímics i densitomètrics relacionats amb el metabolisme ossi. Efectes secundaris: un pacient del grup MTX presentava intolerància gàstrica que va obligar a abandonar el tractament; un pacient del grup MTX presentava diarrea que es va limitar; un pacient del grup MTX va presentar broncospasme en relació a l'administració del fàrmac.Conclusions: 1)El MTX és un eficaç estalviador d'esteroides. 2)Dosis inferiors a les utilitzades a la literatura son efectives. 3)La tolerància és excel·lent. 4)No hem observat, a un any de seguiment, benefici del descens de la dosi d'esteroides en el metabolisme ossi. / Objetivo: Evaluar eficacia y tolerancia del metotrexato (MTX) a dosis bajas (10 mg/semana) para disminuir los requerimientos de esteroides en pacientes (P) asmáticos corticodependientes.Población: Se incluyeron 46 P entre 1995 y 1999 (32 mujeres, edad 57,3±12,3 años; FEV1 1,55L (62,8%); FEV1 /FVC 56%). Criterios de inclusión: P asmáticos corticodependientes (>_ 7.5 mg/d de 6-metilprednisolona (6-MP) durante un mínimo de 1 año), tratados según el International Consensus Report de 1992, recibiendo como tratamiento de base salmeterol (50 µg/12h) y 800 µg/dia de budesonida. Criterios de exclusión: insuf. renal, neoplasia previa, hepatopatía, ulcus, enf. psiquiátrica, aspergilosis, neumopatía intersticial, alteración hematológica, infección por HIV.Métodos: Los P eran randomizados, a doble ciego, a recibir durante un año (y después de un periodo de estabilitzación mínimo de 3 meses y un periodo de run-in de 4 semanas) una cápsula semanal que contenía 10 mg de MTX o placebo. Pruebas realizadas: Cada mes durante el primer trimestre y trimestralmente hasta al final: PFR, analítica (sangre y orina). Se realizaba densitometria ósea al inicio y al final, así como ecografía abdominal y TC torácica al inicio. Una vez finalizado el periodo de run-in e iniciada la fase de tratamiento, la dosis de 6-MP se reducía progresivamente (2 mg/d cada dos semanas) hasta que el FEV1 caía un 5% o más; en este momento, se incrementaba la dosis de 6-MP hasta alcanzar el FEV1 previo y se reiniciaba el proceso.Resultados: 39 P analizados. Los dos grupos de tratamiento eran idénticos. En el grupo MTX se consiguió reducir la dosis de 6-MP un 54,8% (9,5 ± 4,9 mg/d), por un 4,37% (0,5± 7,2 mg/d) en el grupo placebo (p<0,0001). No se produjo deterioro significativo del FEV1 en ninguno de los dos grupos. Esta diferencia en la dosis de 6-MP no se tradujo en beneficios estadísticamente significativos en ninguno de los parámetros bioquímicos ni densitométricos relacionados con el metabolismo óseo. Efectos secundarios: un paciente del grupo MTX presentaba intolerancia gástrica que obligó a abandonar el tratamiento; un paciente del grupo MTX presentaba diarrea que se autolimitó; un paciente del grupo MTX presentó broncoespasmo en relación a la administración del fármaco.Conclusiones: 1)El MTX es un eficaz ahorrador de esteroides. 2)Dosis inferiores a las utilizadas en la literatura son efectivas. 3)La tolerancia es excelente. 4)No hemos observado, a un año de seguimiento, beneficio del descenso de la dosis de esteroides en el metabolisme óseo. / Purpose: to evaluate the efficacy and tolerance of methotrexate (MTX) administered in low weekly doses (10 mg) to decrease steroid requirements in steroid-dependent asthmatic patients (P).Population: 46 caucasian P were included between 1995 and 1999 (32 female, age 57,3 ± 12,3 years; FEV1 1,55 L (62,8%); FEV1 /FVC 56%). Inclusion criteria: Steroid-dependent asthmatic P (>_ 7.5 mg/d of 6-methyl-prednisolone (6-MP) for a minimum of one year), treated in accordance with the International Consensus Report (1992), receiving salmeterol (50 µg/12h) and a daily dose of budesonide of 800 µg. Exclusion criteria: impaired renal function, previous malignancy, liver disease, peptic ulcer disease, psychiatric disease psiquiàtrica, pulmonary aspregillosis, interstitial lung disease, haemathologic disease, HIV infection.Methods: P were randomized, in a double-blind study, to receive for a year ( after a stabilization period of at least three months plus a run in period of four weeks) a capsule containing 10 mg of MTX or placebo. Tests performed: Every month during the first trimester and every three months until the end of the study: PFTs, blood and urine analysis. A bone densitometry was performed at the beginning and the end of the one year follow-up. Thoracic CT-scan and abdominal ultrasound were performed at inclusion. 6-MP was progressively tapered (2 mg/day every two weeks) until FEV1 diminished 5% or more; 6-MP was then increased until previous FEV1 was reached, and the procedure was repeated throughout follow-up.Results: 39 P evaluated. There were no differences between the groups. A 54,8% (9,5 ± 4,9 mg/d) decrease in 6-MP dose was observed in the MTX group. In the placebo group, the dose of 6-MP decreased only a 4,37% (0,5 ± 7,2 mg/d), p<0,0001. FEV1 value did not significantly change in neither of the groups. No benefit in terms of bone metabolism was observed due to the difference in steroid-dose decrease between both groups. Side effects: one patient in the MTX group was dropped out due to gastric intolerance; another pacient in the MTX group presented a mild and self-limited diarrhea. One patient presented bronchospasm after receiving MTX.Conclusions: 1) MTX is an effective steroid-sparing agent 2) A dosage lower than the recommended in the literature is effective. 3) Tolerance was good. 4) No benefit in bone metabolism was observed after a one-year follow-up.

La cirugía es el tratamiento de elección de los pacientes con cáncer de pulmón (CP) en estadío resecable. La frecuente coexistencia de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) puede contraindicar este tratamiento, que es el único potencialmente curativo. Además, la coexistencia de la EPOC podría empeorar la evolución intraoperatoria de estos pacientes. Se realizaron dos estudios para evaluar la utilidad de la prueba de esfuerzo (PE) cardiopulmonar en la valoración preoperatoria de estos pacientes.El objetivo del primer estudio fue evaluar si la PE invasiva con mediciones hemodinámicas pulmonares y del intercambio de gases podría ser de utilidad en la predicción de la morbilidad y mortalidad tras la cirugía de resección pulmonar en pacientes con EPOC y CP con riesgo quirúrgico incrementado. Se estudiaron de forma prospectiva 65 pacientes antes de la toracotomía con CP y EPOC de moderada-severa intensidad. A todos los pacientes se les realizaron en el periodo preoperatorio pruebas funcionales respiratorias (espirometría, volúmenes pulmonares y capacidad de difusión del monóxido de carbono [DLCO]), una gammagrafía pulmonar de perfusión cuantificada y una PE con medición de gases arteriales en reposo y durante el esfuerzo y, además, mediciones hemodinámicas pulmonares en un subgrupo de 46 pacientes. Aparecieron complicaciones postoperatorias en el 48% de los pacientes y la mortalidad fue únicamente del 6.2%. La única variable predictiva de morbilidad fue el volúmen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) previsto postoperatorio (ppo). Las variables predictivas de mortalidad fueron el FEV1ppo, la DLCOppo y el empeoramiento del intercambio de gases durante el esfuerzo. Se concluye que los pacientes con CP y EPOC con riesgo quirúrgico incrementado pueden ser operados con una mortalidad aceptable, aunque con una morbilidad elevada, y que un empeoramiento del intercambio de gases durante el esfuerzo implicaría un mayor riesgo de mortalidad entre los pacientes con un FEV1ppo más bajo. Los objetivos del segundo estudio fueron: evaluar la evolución del intercambio de gases y de la hemodinámica pulmonar durante la toracotomía con resección pulmonar en pacientes con CP y EPOC con riesgo quirúrgico incrementado y valorar si alguna variable del estudio preoperatorio (con PE incluida) tiene poder predictivo de eventos adversos intraoperatorios (tanto hemodinámicos como del intercambio de gases). Se estudiaron 40 pacientes con CP y EPOC con riesgo quirúrgico incrementado. El estudio preoperatorio fue idéntico al descrito en el primer estudio. Durante la intervención se realizaron mediciones de gases respiratorios en sangre arterial y venosa mixta, de los parámetros ventilatorios y de hemodinámica pulmonar. Estas mediciones se realizaron tanto durante la ventilación bipulmonar como durante la ventilación unipulmonar (VUP). Durante la cirugía, la instauración de la VUP provocó un marcado deterioro del intercambio de gases, más pronunciado en las toracotomías derechas debido al menor incremento del gasto cardiaco (QT) que acontece tras la apertura del tórax en estos casos, ya que cuando el hemitórax izquierdo se encuentra en posición declive, el corazón sufriría una situación mecánica más desfavorable, que dificultaría el llenado ventricular. Además, la instauración de la VUP provoca un aumento pasivo moderado de la presión arterial pulmonar secundario al incremento del QT, sin que exista un aumento valorable del tono vascular pulmonar. Se concluye que el deterioro del intercambio de gases durante la VUP es más pronunciado en las toracotomías derechas por la influencia de los factores extrapulmonares, especialmente del QT, sobre el intercambio de gases. Los pacientes con una peor oxigenación durante el esfuerzo y con una reducción en la perfusión del pulmón no neoplásico (que es el responsable del intercambio de gases durante la VUP) tienen el máximo riesgo de hipoxemia durante la cirugía. / Surgery remains the treatment of choice for patients with resectable lung cancer (LC). However, a significant proportion of patients undergoing lung resections have the associated condition chronic obstructive pulmonary disease (COPD), which increases the risk of perioperative complications and makes surgery unfeasible in some cases. Furthermore, the coexistence of COPD could worsen the intraoperative course of these patients. Two studies have been performed to evaluate the potential role of cardiopulmonary exercise testing (ET) in the preoperative assessment of these patients.The objective of the first study was to investigate if invasive ET with gas exchange and pulmonary hemodynamic measurements could be helpful in the prediction of morbidity and mortality after lung resection in patients with COPD and LC at high-risk. Sixty-five patients with LC and moderate-to-severe COPD were prospectively studied before thoracotomy. Before surgery, all patients underwent pulmonary function testing (spirometry, lung volumes and diffusing capacity of the lung for carbon monoxide [DLCO]), quantitative perfusion pulmonary scintigraphy, and ET with gas exchange measurements at rest and during exercise. Additionally, pulmonary hemodynamic measurements were performed in 46 of the patients. Postoperative complications developed in 48% of the patients, and mortality was only 6.2%. The only variable that was helpful in the prediction of morbidity was forced expiratory volume in one second (FEV1) predicted postoperative (ppo). The variables that were helpful in the prediction of mortality were FEV1ppo, DLCOppo and worsening of gas exchange during exercise. We conclude that patients with COPD and LC at high-risk for lung resection can be operated with an acceptable mortality, though with a high morbidity. Furthermore, worsening of gas exchange during exercise could mean a higher mortality risk among those patients with lower FEV1ppo values.The aims of the second study were: to evaluate the evolution of gas exchange and pulmonary hemodynamics during thoracotomy with lung resection in patients with LC and COPD at increased risk, and to test whether preoperative evaluation (including ET) could be predictive of a worse intraoperative course (either pulmonary hemodynamics or gas exchange). Forty patients with LC and COPD at increased risk were studied. The preoperative evaluation was the same that was performed in the first study. During the surgical procedure the following measurements were performed: arterial and mixed venous respiratory blood gases, ventilatory variables and pulmonary hemodynamics. These measurements were performed during two-lung ventilation and during one-lung ventilation (OLV). During the surgical procedure, the institution of OLV resulted in a marked worsening of gas exchange, that was more pronounced in right thoracotomies due to the lower increase in cardiac output (QT) that takes place after thorax aperture in these patients, as when the left hemithorax is in the dependent position, the heart might suffer a greater compression by the lung, mediastinum and abdominal contents, thereby limiting ventricular filling. Also, the institution of OLV resulted in a moderate increase of pulmonary artery pressure due to the increase in QT, as pulmonary vascular tone was essentially unchanged. We conclude that worsening of gas exchange during OLV is more pronounced in right thoracotomies due to the influence of extrapulmonary factors, specially QT, on gas exchange. Patients with a worse oxygenation during exercise and with a reduction in the perfusion of the non neoplastic lung (that is responsible for gas exchange during OLV) are at the highest risk of hypoxemia during the surgical procedure.

El dèficit d'IgG2 han estat estudiats a la població infantil i demostrada la seva relació de causalitat amb patologia pulmonar; tanmateix, existeixen pocs estudis, amb resultats contradictoris, amb relació a la població adulta. Respecte del dèficit selectiu d'IgG3 i IgG4 com a causa de patologia, no existeix unanimitat de criteris degut a la baixa sensibilitat i especificitat de les de tècniques de quantificació de les subclasses d'IgG sèriques.Objectius.- Establir els valors de referència de les subclasses d'IgG en població adulta sana. Establir les característiques clíniques del dèficit primari de subclasses d'IgG i les indicacions del seu estudi en patologia pulmonar. Material i Mètodes.- Per determinar els valors normals de les subclasses d'IgG es van estudiar 100 individus sans. El grup d'estudi ho van formar 356 individus (257 adults i 99 entre 15-7 anys d'edat) que es van agrupar per orde d'inclusió en: dèficit d'IgA 25 pacients; absència d'IgE, 14 pacients; bronquièctasis, 65 pacients; pneumònies de repetició, 45 pacients; BNC, 43 pacients; asma crònica, 53 pacients; infeccions respiratòries recurrents (processos infecciosos del tracte respiratori que cursin amb febre i un número mínim de tres episodis a l'any excloses les pneumònies), 43 pacients; asma simple, 50 pacients; i pneumònia 18 pacients. Van ser exclosos de l'estudi pacients amb patologia associada a dèficit secundari d'immunoglobulines i aquells la patologia d'estudi dels quals obeïa una causa coneguda (FQ, CVI...). A tots els pacients se'ls va practicar una espirometria forçada. La quantificació de les subclasses d'IgG es va realitzar mitjançant tècnica d'ELISA. Els valors de referència de cada subclasse d'IgG es van obtenir a partir [de la mitja | de la mitjana] ± 2 DE o del rang segons fos normal o no respectivament la distribució dels valors (anàlisi de Kolgomorov-Smirnov). La comparació de variables qualitatives es va realitzar mitjançant la prova de Ji quadrat i la fórmula exacta de Fisher quan va ser necessari. La comparació de variables quantitatives es va realitzar mitjançant la prova de la t de student o la prova de Wilcoxon per a dades no aparellades.Resultats i Conclusions. Els valors de normalitat observats van ser: IgG1, 261-1081 mg/dl; IgG2, 112-408 mg/dl; IgG3, 22-288 mg/dl; IgG4, 5-156 mg/dl. La prevalença de dèficit de subclasses d'IgG va ser significativament més gran entre la població menor de 16 anys (54%) enfront de la població adulta (32%) (P<0,01). El dèficit observat amb una més gran freqüència va ser el d'IgG2. No es van observar diferències en amb relació al sexe. Les característiques clíniques que van caracteritzar els dèficit de subclasses de la IgG i que han de fer sospitar la seva presència són les següents: a) dèficit d'IgA en pacients simptomàtics o amb alteracions en l'espirometria; absència d'IgE sèrica pacients simptomàtics; c) bronquièctasis d'etiologia desconeguda; pneumònies de repetició d'etiologia desconeguda; d) BNCO a pacients joves no fumadors o que precisin de corticosteroides orals per al seu control; f) asma crònica a pacients amb infeccions recurrents del tracte respiratori o que precisin de corticosteroides orals; g) infeccions respiratòries recurrents que s'acompanyin d'hiperactivitat bronquial o sinusitis. / El déficit de IgG2 han sido estudiados en la población infantil y demostrada su relación de causalidad con patología pulmonar; sin embargo, existen pocos estudios, con resultados contradictorios, en relación a la población adulta. Con respecto al déficit selectivo de IgG3 e IgG4 como causa de patología, no existe unanimidad de criterios debido a la baja sensibilidad y especificad de las de técnicas de cuantificación de las subclases de IgG en suero.Objetivos.- Establecer los valores de referencia de las subclases de IgG en población adulta sana. Establecer las características clínicas del déficit primario de subclases de IgG y las indicaciones de su estudio en patología pulmonar. Material y Métodos.- Para determinar los valores normales de las subclases de IgG se estudiaron 100 individuos sanos. El grupo de estudio lo formaron 356 individuos (257 adultos y 99 entre 15-7 años de edad) que se agruparon por orden de inclusión en: déficit de IgA 25 pacientes; ausencia de IgE, 14 pacientes; bronquiectasias, 65 pacientes; neumonías de repetición, 45 pacientes; BNC, 43 pacientes; asma crónica, 53 pacientes; infecciones respiratorias recurrentes (procesos infecciosos del tracto respiratorio que cursen con fiebre y en un número mínimo de tres episodios al año excluidas las neumonías), 43 pacientes; asma simple, 50 pacientes; y neumonía 18 pacientes. Fueron excluidos del estudio pacientes con patología asociada a déficit secundario de inmunoglobulinas y aquellos cuya patología de estudio obedecía a una causa conocida (FQ, CVI.). A todos los pacientes se les practicó una espirometría forzada. La cuantificación de las subclases de IgG se realizó mediante técnica de ELISA. Los valores de referencia de cada subclase de IgG se obtuvieron a partir de la media ± 2 DE o del rango según fuese normal o no respectivamente la distribución de los valores (análisis de Kolgomorov-Smirnov). La comparación de variables cualitativas se realizó mediante la prueba de Ji cuadrado y la fórmula exacta de Fisher cuando fue necesario. La comparación de variables cuantitativas se realizó mediante la prueba de la t de student o la prueba de Wilcoxon para datos no apareados.Resultados y Conclusiones. Los valores de normalidad observados fueron: IgG1, 261-1081 mg/dl; IgG2, 112-408 mg/dl; IgG3, 22-288 mg/dl; IgG4, 5-156 mg/dl. La prevalencia de déficit de subclases de IgG fue significativamente mayor entre la población menor de 16 años (54%) frente a la población adulta (32%) (P<0,01). El déficit observado con mayor frecuencia fue el de IgG2. No se observaron diferencias en en relación al sexo. Las características clínicas que caracterizaron a los déficit de subclases de la IgG y que deben de hacer sospechar su presencia son las siguientes: a) déficit de IgA en pacientes sintomáticos o con alteraciones en la espirometría; ausencia de IgE sérica en pacientes sintomáticos; c) bronquiectasias de etiología desconocida; neumonías de repetición de etiología desconocida; d) BNCO en pacientes jóvenes no fumadores o que precisen de corticoesteroides orales para su control; f) asma crónico en pacientes con infecciones recurrentes del tracto respiratorio o que precisen de corticoesteroides orales; g) infecciones respiratorias recurrentes que se acompañen de hiperreactividad bronquial o sinusitis. / The deficit in IgG2 have been studied in children and proven relation with lung disease, but there are few studies with contradictory results, in relation to the adult population. In relation to the deficit selective IgG3 and IgG4 as a cause of pathology, there is no unanimity of criteria due to the low sensitivity and specify the techniques in relation to serum IgG subclasses quantification.Objective.- Reference values of the IgG subclasses in healthy adults. Establish the clinical characteristics of primary deficit of IgG subclasses and its indications of study in lung disease.Material and Methods .- To determine the normal values of the subclasses of IgG were studied 100 healthy individuals. The study group have been included by 356 individuals (257 adults and 99 between 15-7 years of age) who were grouped by order of entry for: deficit of IgA 25 patients; absence of IgE, 14 patients; bronchiectasis, 65 patients; recurrent pneumonia, 45 patients; COPD, 43 patients, chronic asthma, 53 patients, recurrent respiratory infections (infections of the respiratory tract that is accompanied by fever and a minimum of three episodes per year excluding pneumonia), 43 patients; simple asthma, 50 patients; and and pneumonia, 18 patients. Were excluded from the study patients with pathology associated with secondary immune deficiency and those who's a known cause (CF, CVI ...). Forced spirometry was performed in all patients. IgG subclasses quantification was performed using the ELISA technique. The reference values for each subclass of IgG were obtained from the mean ± 2 SD or as range of values if when normal or not distribution of values respectively (analysis Kolgomorov-Smirnov). The comparison of qualitative variables was performed using chi-square test and Fisher exact tes when necessary. The comparison of quantitative variables was performed by t- student or Wilcoxon test by unpaired data.Results and Conclusions. The reference values of IgG subclasses wre: IgG1, 261-1081 mg / dl; IgG2, 112-408 mg / dl; IgG3, 22-288 mg / dl; IgG4, 5-156 mg / dl. The prevalence of IgG subclasses deficit was significantly higher among people under age 16 (54%) compared to the adult population (32%) (P <0.01). The IgG2 deficit was the most frequently observed. There were no significant differences in relation to sex. The clinical features that characterized the deficits of IgG subclasses and that should lead to suspicion of their presence are: a) IgA deficit in patients with symptomatic or with alterations in spirometry; serum absence of IgE in symptomatic patients c) bronchiectasis of unknown aetiology; recurrent pneumonia of unknown aetiology; d) COPD young patients in non-smokers or who require oral corticosteroids to control it; f) chronic asthma in patients with recurrent respiratory tract infections or which require oral corticosteroids; g ) Recurrent respiratory infections associated to bronchial hyperreactivity or sinusitis.

Antecedentes y objetivos: Las bronquitis sibilantes de repetición en niños menores de 4 años constituyen una patología muy frecuente. En un 60% de ellos las bronquitis serán transitorias, y desaparecerán antes de los 3 años y en un 40% persistirán más allá. Dentro de este último grupo, solo la mitad serán atópicos, y los no atópicos, generalmente cederán antes de a la pubertad. Clínicamente los niños de estos 3 grupos son indistinguibles en edades tempranas. El fenotipo asmático se caracteriza por la triada: obstrucción bronquial reversible, hiperrespuesta e inflamación bronquial. La medida de estos parámetros en niños no colaboradores requiere habitualmente técnicas complejas con sedación.Objetivos: Determinar la respuesta bronquial normal a la metacolina en niños sanos menores de 4 años de edad, mediante el método de la auscultación traqueal modificado (Springer, et al; AJRCCM 2000;162:857-860), que no requiere sedación, analizando la eficacia y seguridad del método. Valorar la presencia de hiperrespuesta bronquial en niños de este grupo de edad con bronquitis de repetición. Analizar las variables que puedan afectar esta hiperrespuesta bronquial. Asimismo, se pretende determinar los valores normales de óxido nítrico exhalado en niños sanos < 4 años de edad, mediante un método de recogida off-line, con respiración a volumen corriente. Valorar la presencia de inflamación bronquial en niños menores de 4 años de edad con bronquitis de repetición, mediante la determinación de óxido nítrico exhalado, en fase intercrisis y analizar las variables que puedan influir en los niveles de óxido nítrico exhalado (FENO) en estos niños.Métodos: Se incluyeron 63 niños de 6 meses a < 4 años que hubieran presentado 3 episodios de sibilantes en último año (recién nacidos a término;< 1/3 tratados con GCI o montelukast) y un grupo control de niños sanos: (n=16) sin antecedentes de atopia ni tabaquismo familiar. Se requería que no hubiesen presentado sibilancias ni infección de vías altas en las 3 semanas previas a las pruebas. El estudio fue aprobado por el Comité de ética Se realizó una prueba de provocación bronquial (PPB) con metacolina (Provocholine®) mediante el protocolo de inhalación a volumen corriente durante 2 minutos (ATS; AJRCCM 2000; 161:309), usando una variedad acortada. Se consideró positiva la prueba a una determinada concentración de metacolina (PCw) si se auscultaban sibilantes en tráquea, disminuía la SaO2 &#61619; 5% o aumentaba la frecuencia respiratoria más del 50%. Se compararon los grupos mediante el test no paramétrico de la U de Mann Whitney, asumiendo un valor de 16 mg/ml en los casos de prueba negativa. Asimismo se determinó el óxido nítrico exhalado mediante la técnica de recogida off- line, con respiración espontánea a volumen corriente (ERS-ATS Task Force - AJRCCM 2002) con mascarilla con tabique nasal y un sistema de recogida en bolsa de Mylar, efectuándose la medición posterior de en un aparato de quimioluminiscencia. Resultados: De los niños sanos, 10 no reaccionaron a la metacolina y 6 lo hicieron a las concentraciones máximas de 8 mg/ml. De los del grupo de bronquitis hubo 10 que no respondieron, 10 que reaccionaron a la concentración máxima y 43 que reaccionaron a concentraciones inferiores a la del grupo control. La diferencia entre los 2 grupos fue estadísticamente significativa (5,8 versus 13,3 mg/ml) (p< 0,001). La positividad de la prueba se manifestó en 48 casos por la auscultación de sibilantes, y en 10 por el descenso de la SaO2. En total en 30% de los pacientes se observó una desaturación que en ningún caso fue inferior a 88%, y en todos los casos la auscultación y la SaO2 se normalizaron tras la administración de salbutamol En cuanto a las variables que podían influir en el grupo de bronquitis sobre la PCw, se observó que sólo la edad a la que habían presentado la 1ª bronquitis era estadísticamente-significativa No influía la edad a la que se había realizado la PPBLos resultados del estudio del óxido nítrico exhalado muestran que el grupo con bronquitis presenta como media una FENO más elevada que el grupo control, aunque hay superposición de datos con el grupo control.Por otro lado si distinguimos dentro del grupo de pacientes entre los que llevan tratamiento y los que no, observamos que también hay diferencias significativas entre el grupo no tratado y el control, pero no entre el grupo tratado con corticoides inhalados y el control.Asimismo dentro del grupo de pacientes con bronquitis sibilantes de repetición analizamos la influencia de las diferentes variables sobre el FENO. Hubo relación con el nº de eosinófilos en sangre de forma que los que tenían un mayor nivel de eosinófilos en sangre (> 400/mm3), presentaban FENO más elevados. Probablemente ello refleje que el FENO es un marcador de inflamación eosinofílicaHubo una tendencia estadísticamente no significativa de que los niños con IgE >100 UI/ml, presentasen como grupo, FENO más elevadas. En cambio, no existió relación entre el FENO y los niños con PPB positiva a metacolina ni con el nº de episodios de bronquitis presentadas por los niños en el año previoConclusiones:El método de la auscultación traqueal modificado es efectivo y seguro para valorar la hiperrespuesta bronquial en niños menores de 4 años de edad, y no requiere sedación. Un porcentaje elevado de ellos presentan hiperrespuesta bronquial; 68% reaccionan a concentraciones inferiores respecto a los niños sanos.La medición del óxido nítrico exhalado mediante la recogida off-line a volumen corriente es sencilla y no precisa sedación ni colaboración activa de los niñosLos niños menores de 4 años afectos de bronquitis sibilantes de repetición en fase asintomática, presentan inflamación bronquial, reflejada por un incremento en la concentración de FENO Sin embargo, el resultado no discrimina adecuadamente los niños sanos de los niños con bronquitis, existiendo una amplia zona de superposiciónLos pacientes que recibían tratamiento corticoides inhalados presentaban un valor de FENO igual a los niños sanos, mientras que los que no lo recibían presentaban un aumento del FENOSon necesarios estudios longitudinales para valorar si el FENO ayuda a discriminar asma de sibilantes transitorios. / Recuurently wheezy bronchitis is a very common illness in infancy. We require complex techniques and sedation to evaluate bronchial responsiveness and bronchial inflammation at this age.Aims: To determine the efficacy and safety of the chest auscultation method. To assess bronchial reactivity to inhaled metacholine in young children and to evaluate its prevalence in children under 4 years of age with recurrent bronchitis. To determine the normal values of FENO in such young children using the tidal breathing method (off line). To assess bronchial inflammation in children under 4 years old, with recurrent bronchitis, without crisis at the time of the exploration, through the FENO determination.Methods: 63 wheezy children (6 months to 4 years old) with &#8805;3 wheezing episodes over the last year and age matched healthy control children (n=16) were studied. A metacholine bronchial challenge test was performed with a two minute dosing protocol and the chest auscultation method (ATS;AJRCCM 2000;161:309;162:857). End point (PCw) was defined as wheezing heard over trachea , oxygen desaturation of &#8805;5% from baseline or an increase in respiratory rate of &#8805;50% from baseline. Data were compared using the non parametric U Mann-Whitney test , assuming a PCw of 16 mg/ml for negative tests.We also measured the FENO in 80 infants. We followed the tidal breathing method (off line)(ATS-ERS Task Force-AJRCCM 2002). Infant tidal breaths were collected into an inert gas sampling bag , via a nonrebreathing valve attached to a special face mask with nasal dettachment. ENO was measured using a chemoanalyser.Results: Out of the healthy children, 10 had a negative test and 10 showed a PCw= 8 mg/ml (the maximum concentration). Among the wheezy group, 53 had a positive test, 43 had a PCw &#8804;4 mg/ml (68,2%). Mean PCw for wheezy children was lower than that in the control group. (5,8 versus 13,3 mg/ml)(p<0,001). There were no adverse effects. 30% had a desaturation (>88%), but it was reversed inmediately after the inhalation of salbutamol. The only factor studied that showed any influence on the PCw was the age of the fist bronchitis.The main results show that the wheezy group has a greater FENO than the control group (p=0,0406), although there is some overlap between results from both groups. The only factor that showed any influence on FENO was the eosinophilia (>400/mm³), there was a direct relationship between both factors. Probably this would mean that FENO is a marker of eosinophilic inflammation.There was also a possible relationship (statistically not significant) between high IgE levels and higher FENO levels. There was no relationship between FENO and bronchial hyperresponsiveness.Conclusions: The auscultation method is effective and safe in the assessment of bronchial reactivity in young children ant it requires no sedation. Airway responsiveness to metacholine was increased in the majority of our recurrently wheezy children. The measurement of FENO through the tidal breathing (off line ) method is easy and does not require sedation neither active cooperation.. Wheezy assympthomatic children under 4 years old, show some degree of bronchial inflammation demonstrated through an elevation of the FENO levels when compared with the healthy control group, although there is some overlap between both groups. The patients who received IGC showed similar values to those of the healthy group.Further longitudinal studies are needed to assess the value of FENO in distinguishing asthma fron transitory wheezing.