Tesi per compendi de publicacions / Antecedents: La Malaltia Pulmonar Obstructiva Crònica (MPOC) és una de les principals causes de mortalitat i discapacitat a nivell mundial. L'activitat física és un dels pocs factors modificables que desacceleren l'evolució de la MPOC. No obstant, la dosi i les característiques de l'activitat física responsables de la desacceleració són encara desconegudes. En conseqüència, els objectius d'aquesta tesi són avançar i perfeccionar la metodologia i els instruments per avaluar l'activitat física realitzada pels malalts amb MPOC, aprofundir en el coneixement sobre les característiques i els patrons de la seva activitat física i determinar quines característiques de l'activitat física milloren el pronòstic dels malalts amb MPOC. Mètodes: Han participat 177 individus amb MPOC estable seleccionats de 8 hospitals a Espanya (94% homes, edat mitjana±DE 71±8 anys, volum expiratori forçat en 1 s 52±16% i índex de massa corporal 29±5 kg·m-2). L'activitat física va ser mesurada per un acceleròmetre (SenseWear® Pro2 Armband) i per un qüestionari (Yale Physical Activity Survey, YPAS). Les variables sociodemogràfiques (edat, sexe, estat civil, nivell educatiu, nivell socioeconòmic, situació laboral i hàbit tabàquic) i les variables clíniques (limitació al flux d'aire, hiperinsuflació pulmonar, díspnea, intercanvi de gasos, inflamació sistèmica i local, composició corporal, comorbiditats, qualitat de vida i capacitat d'exercici), es van obtenir utilitzant instruments validats i seguint les normes internacionals. La informació sobre l'evolució de la malaltia (els ingressos hospitalaris i la mortalitat) es va obtenir dels registres dels governs. Resultats: (Objectiu 1) El YPAS és una eina vàlida per a la detecció precoç de la inactivitat dels individus amb MPOC [àrea sota la corba ROC (95% IC) = 0.71 (0,63-0,79)]. (Objectiu 2) El 97% dels individus amb MPOC són capaços de realitzar episodis de 10 minuts d'activitat física moderada-vigorosa. Més del 50% dels individus amb MPOC compleixen amb les recomanacions de l'Organització Mundial de la Salut sobre l'activitat física per a la gent gran. La quantitat d'activitat física, la proporció d'aquesta activitat realitzada en episodis de 10 minuts i la freqüència d'aquests episodis va disminuir amb l'augment de la gravetat de la MPOC. (Objectiu 3) La quantitat i la intensitat de l'activitat física són determinants independents de l'evolució de la MPOC. El risc d'hospitalització per MPOC és un 20% menor per cada 1000 passos diaris addicionals realitzats en baixa intensitat. No obstant, una major quantitat de passos diaris a una alta intensitat mitjana no influeix en el risc d'hospitalització per MPOC (HR = 1.01; p = 0,919). Conclusions: El YPAS és una eina vàlida per a la detecció precoç dels individus amb MPOC físicament inactius. Els pacients amb MPOC greu i molt greu realitzen menys episodis i quantitat d'activitat física, i tenen menor la ràtio entre episodis i quantitat que en aquells en estat lleu i moderat. Una major quantitat d'activitat física de baixa intensitat redueix el risc d'hospitalització per MPOC. / Antecedentes: La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) es una de las principales causas de mortalidad y discapacidad a nivel mundial. La actividad física es uno de los pocos factores modificables que desaceleran la evolución de la EPOC. Sin embargo, la dosis y las características de la actividad física responsables de la desaceleración son todavía desconocidas. En consecuencia, los objetivos de esta tesis son avanzar y perfeccionar la metodología e instrumentos para evaluar la actividad física realizada por los enfermos con EPOC, profundizar en el conocimiento sobre las características y patrones de su actividad física y determinar qué características de la actividad física mejoran el pronóstico de los enfermos con EPOC. Métodos: Han participado 177 individuos con EPOC estable seleccionados de 8 hospitales en España (94% hombre, edad media±DE 71±8 años, volumen espiratorio forzado predicho en 1 s 52±16% e índice de masa corporal 29±5 kg·m-2). La actividad física fue medida por un acelerómetro (SenseWear® Pro2 Armband) y por un cuestionario (Yale Physical Activity Survey, YPAS). Las variables sociodemográficas (edad, sexo, estado civil, nivel educativo, nivel socioeconómico, situación laboral y hábito tabáquico) y las variables clínicas (limitación al flujo aereo, hiperinsuflación pulmonar, disnea, intercambio de gases, inflamación sistémica y local, composición corporal, comorbilidades, calidad de la vida y capacidad de ejercicio), se obtuvieron utilizando instrumentos validados y siguiendo las normas internacionales. La información sobre la evolución de la enfermedad (ingresos hospitalarios y mortalidad) se obtuvo de los registros gubernamentales. Resultados: (Objetivo 1) El YPAS es una herramienta válida para la detección precoz de la inactividad de los individuos con EPOC [área bajo la curva ROC (95% IC) = 0.71 (0.63-0.79)]. (Objetivo 2) El 97% de los individuos con EPOC son capaces de realizar episodios de 10 minutos de actividad física moderada-vigorosa. Más del 50% de los individuos con EPOC cumplen con la recomendación de la Organización Mundial de la Salud sobre actividad física para las personas mayores. La cantidad de actividad física, la proporción de ésta realizada en episodios de 10 minutos y la frecuencia de estos episodios disminuyó con el aumento de la gravedad de la EPOC. (Objetivo 3) La cantidad y la intensidad de la actividad física son determinantes independientes de la evolución de la EPOC. El riesgo de hospitalización por EPOC es un 20% menor por cada 1000 pasos adicionales realizados en baja intensidad media. Sin embargo, una mayor cantidad de pasos diarios a una alta intensidad media no influye en el riesgo de hospitalización por EPOC (HR = 1.01; p = 0,919). Conclusiones: El YPAS es una herramienta válida para la detección precoz de los individuos con EPOC físicamente inactivos. Los pacientes con EPOC grave y muy grave realizan menos episodios y cantidad de actividad física, y tienen menor el ratio entre episodios y cantidad que en aquellos en estado leve y moderado. Una mayor cantidad de actividad física de baja intensidad reduce el riesgo de hospitalización por EPOC. / Background: Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a leading cause of worldwide mortality and disability. Physical activity is one of the few modifiable factors that decelerate COPD evolution. Nonetheless, the dose and characteristics of physical activity responsible of the deceleration are still unknown. In consequence, the aims of this thesis are to move forward and refine the methodology and instruments to evaluate the physical activity of COPD individuals, go in depth in the knowledge about the characteristics and the pattern of their physical activity, and determine which physical activity characteristics improve the prognosis of COPD patients. Methods: 177 individuals with stable COPD selected from 8 hospitals in Spain have participated (94% male, mean±SD age 71±8 years, forced expiratory volume in 1 s 52±16% predicted and body mass index 29±5 kg·m-2). Physical activity was measured with an accelerometer (SenseWear® Pro2 Armband) and with a questionnaire (Yale Physical Activity Survey, YPAS). The sociodemographic (age, sex, civil status, educational level, socioeconomic status, employment status, and tobacco habit) and clinical variables (airflow limitation, lung hyperinflation, dyspnoea, gas exchange, local and systemic inflammation, body composition, comorbidities, quality of life, and exercise capacity), were obtained using validated tools and following international standards. Information about the evolution of the disease (Hospital Admissions and Mortality) was obtained from government registries. Results: (Objective 1) The YPAS is a valid tool for the detection of COPD individuals’ inactivity [the area under the ROC curve is 0.71 (95% CI: 0.63–0.79)]. (Objective 2) The 97% of COPD individuals are able to perform 10-minutes bouts of moderate-to-vigorous physical activity. More than 50% of the COPD individuals met the World Health Organization recommendation of physical activity for the elderly. The quantity of physical activity, the percentage of activity done in bouts and the frequency of bouts decreased with increasing COPD severity. (Objective 3) The quantity and the intensity of physical activity are independent determinants of the COPD evolution. Every additional 1000 daily steps at low-average intensity reduce by 20% the risk of COPD hospitalisation. However, a greater quantity of daily steps at high-average intensity does not influence the risk of COPD hospitalisation (HR 1.01, p=0.919). Conclusion: The YPAS is a valid instrument for the early screening of COPD patients who run the risk of sedentarism. Patients with severe and very severe COPD perform fewer bouts and less quantity of physical activity, and have lower ratio between bouts and quantity than those in mild and moderate stages. Higher quantity of low-intensity physical activity reduces the risk of COPD hospitalization.

BACKGROUND For drug-compliant patients, poor responses to tuberculosis (TB) treatment might be attributable to subtherapeutic drug concentrations. An impaired absorption of rifampin and isoniazid was previously reported for patients with diabetes mellitus (DM) or HIV or those who took the drugs with food. OBJECTIVES The objectives of the first study were to determine whether TB drug pharmacokinetics differed in Peruvian TB patients with DM or HIV and to evaluate the treatment outcome. The objectives of the second study were determine the effect of taking TB treatment on an empty stomach upon the sputum smear and culture conversion times and also the end-of-treatment (EOT) and EOT+6 month disease outcomes compared to TB patients who take the treatment as they do usually (with food); and to determine if there is difference in the pharmacokinetics of TB drugs in these two groups. METHODS In the first study, a cross-sectional study, TB patients, recruited from health centers in Lima, Peru, had blood samples taken at 2 and 6 h after directly observed TB drug ingestion, to determine plasma concentrations of rifampicin and isoniazid. In the second study, pulmonary TB patients (sputum smear positive) recruited were given a diet diary where they annotated what they had eaten during the drug intake and they had blood samples taken at 2, 4 and 6 h after directly observed TB drug ingestion, to determine plasma concentrations of rifampicin and isoniazid. RESULTS Study 1 Of 105 patients, 50 had TB without a co-morbidity, 26 had coexistent DM, and 29 had coexistent HIV. Unexpectedly, the overall median 2- and 6-h levels of rifampicin were 1.6 and 3.2 mg/liter, respectively, and the time to the peak concentration was 6 h instead of 2 h for 62% patients. The geometric mean peak concentration of drug in serum (Cmax) was significantly higher in fast absorbers than in slow absorbers (5.0 versus 3.8 mg/liter;p:0.05). Neither slow nor fast absorbers with comorbidities (DM or HIV) had significantly different Cmax results compared to those of TB patients without comorbidities. An analysis of variance regression analysis showed that female gender (P<0.001) and the time to maximum concentration of drug in serum (Tmax) at 2 h (P:0.012) were independently correlated with increased exposure to rifampicin Concerning isoniazid results, 42.1% of patients received biweekly isoniazid. The mean biweekly dose (12.8 mg/kg of body weight/day) was significantly lower than the nominal dose of 15 mg/kg/day (p<0.001), and this effect was particularly marked in patients with concurrent diabetes and in males. The median maximum plasma concentration (Cmax) and area under the concentration-time curve from 0 to 6 h (AUC0–6) were 2.77 mg/liter and 9.71 g·h/liter, respectively, for daily administration and 8.74 mg/liter and 37.8 mg·h/liter, respectively, for biweekly administration. There were no differences in the Cmax with respect to gender, diabetes mellitus (DM) status, or HIV status. Low levels of rifampicin or isoniazid were not associated with poorer clinical outcomes Study 2 Sixty patients were included but only 37 of them were finally included for the treatment outcome evaluation and only one of them had an early relapse after completing the therapy. It was observed a difference in the rifampicin AUC0-6 in the non-fasting blood sampling day (24.31 mg·h/l) compared with the rifampicin AUC0-6 during the fasting day (28.64 mg·h/l) (p: 0.002). Moreover, there were significantly differences in the Tmax in the non-fasting day compared with the fasting day. (p: 0.005). In the multivariate analysis, rifampicin Cmax in the fasting day was found to be 15% higher than rifampicin Cmax during the non-fasting day (Confident Interval: 1.01 – 1.3, p<0.036). Females had 20% levels higher than males (p: 0.027). Rifampicin AUC0-6 in the fasting day was found to be 14% higher than rifampicin AUC0-6 during the non-fasting day ( p:0.021). Females had 2% levels higher than males (p: 0.027). When Tmax occurred at 4h, rifampicin AUC0-6 decreased 20% (p:0.002) and when it occurred at 6h, the AUC0-6 decreased 50% (p<0.001). There were significantly difference in the Cmax at the non-fasting blood-sampling day (3.51 mg/L) compared with the isoniazid Cmax at the fasting blood-sampling day (4.54 mg/L) (Wilcoxon Signed rank test p< 0.001). The AUC0-6 was 12.11 mg·h/L in the non-fasting day vs. 13.31 mg·h/L during the fasting blood-sampling day (p: 0.001). Moreover, there were significant differences in the isoniazid Tmax in the non-fasting day compared with the fasting day. (p: 0.023). In the multivariate analysis, the isoniazid dose received had an effect upon the isoniazid levels (1.26, p:0.038). Isoniazid exposure in the fasting day was found to be 14% higher than those in the non-fasting day of females. Isoniazid AUC0-6 in the fasting day was found to be 22% higher than those in the non-fasting day (Confident Interval: 1.09 – 1.38, p<0.001. When isoniazid Tmax occurred at 6h, AUC0-6 decreased 47% (p:0.013). Chest-radiography evaluation When the score was determined, the ICC between the 2 raters was 0.995 (0.991-0.997, p<0.001. CONCLUSIONS Rifampicin and isoniazid exposure may be affected by weight-adjusted dose. Most of this Peruvian study population had impaired rifampicin and isoniazid pharmacokinetics with delayed absorption for rifampicin and low plasma concentrations, independent of the presence co-morbidities. Rifampicin in particular and also isoniazid pharmacokinetics were significantly affected by the intake of the drug with food. A clear relationship between the pharmacokinetics parameters and treatment outcome was not demonstrated. Therapeutic drug monitoring based on targets for pharmacokinetics parameters for TB drugs is currently neither widely used nor recommended during TB treatment Intestinal parasitosis did not affect both rifampicin and isoniazid pharmacokinetics. Rifampicin exposure was significantly lower in men compared to women. The acetylators status, may have contributed to low and variable isoniazid exposure. / INTRODUCCION: La mayoría de pacientes con tuberculosis tienen una respuesta terapéutica adecuada y de hecho la mayor causa de fracaso terapéutico y recaída se deben a una mala adherencia al tratamiento. Sin embargo, un cierto porcentaje con mala respuesta al tratamiento se debe a una farmacocinética alterada de los fármacos antituberculosos. Hay varios factores que se han asociado con una alteración farmacocinética de los fármacos antituberculosos, incluyendo ciertas co-morbilidades como la Diabetes Mellitus o la enfermedad por VIH o el tomar la medicación con la comida. OBJETIVOS: El objetivo del primer estudio es evaluar los niveles farmacocinéticos de rifampicina e isoniacida en una población peruana en tratamiento para tuberculosis así como su respuesta al tratamiento y compararla con un grupo de pacientes con co-morbilidades (DM y VIH). El objetivo del segundo estudio es evaluar el efecto de la comida durante la ingesta de los fármacos antituberculosos en la farmacocinética de los mismos y en la respuesta terapéutica al final del tratamiento y al cabo de 6 meses. MÉTODOS: Los estudios se desarrollaron en Perú, en los “Laboratorios de Investigación y Desarrollo” de la Universidad Peruana Cayetano Heredia. El reclutamiento de los pacientes se realizó en las Unidades de “Sintomático respiratorio” de varios centros de salud pertenecientes a la Dirección de Salud de Lima II (DISA II) y en la Unidad de tuberculosis del Hospital Dos de Mayo de Lima (DISA V). En el primer estudio (Junio-Diciembre 2009), se reclutaron pacientes diagnosticados de tuberculosis, en tratamiento de primera línea desde hace más 15 días y en el marco del programa de “tratamiento directamente observado” que se ejecuta en el programa nacional de Tuberculosis de Perú (PNTP). Se recogieron muestras de sangre (a las 2 y a las 6 horas tras la ingesta de la medicación) para el análisis farmacocinético así como una muestra de heces para el examen de parásitos en heces. En el segundo estudio (Enero-Diciembre 2012), se reclutaron pacientes con tuberculosis pulmonar bacilíferos que entraron en el programa nacional de tratamiento del PNTP. A los participantes, se les entregó un dietario donde anotaban diariamente si ayunaban o no con la ingesta de la medicación, se les realizó una Rx de tórax, y en los días 30 y 60 tras el inicio de la medicación, se les recogió una muestra de esputo y se les recogió una muestra de sangre a las 2, 4, 6 horas tras la ingesta de la medicación. Uno de los 2 días en que se recogieron las muestras de sangre al paciente (el día 30 o el 60), seleccionado de forma aleatoria, se solicitó a los pacientes que ayunaran previa y posteriormente a la toma de la medicación; de este modo se garantizó un día de la ingesta de la medicación en ayunas. Procesamiento de las muestras: Las muestras fueron centrifugadas y almacenadas a -70º hasta su envío a la “Liverpool School of Tropical Medicine donde se realizó el análisis farmacocinético a través de técnicas de cromatografía. Análisis de datos: Para cada paciente se estimó la concentración máxima (Cmax) como la mayor de las medidas de cada paciente y la Tmax como el tiempo en el que la Cmax ocurrió. Las características generales y demográficas se analizaron con el test Chi-cuadrado para la comparación de proporciones y con el test de T-Student para la comparación de variables cuantitativas. Variables no distribuidas de forma normal se analizaron con el test de Mann-Whitney. Se realizó en ambos casos análisis multivariado a través de regresión linear y modelos multinivel lineares. Los datos se introdujeron en una base de datos EpiData y fueron analizados con STATA, versión 10 y 13. RESULTADOS: Estudio 1: En el primer estudio se reclutaron 113 individuos de los que 26 tenían además DM y 29 tenían VIH. Los pacientes diabéticos eran mayores y tenían un índice de masa corporal mayor que los pacientes sin co-morbilidad (p<0.001), mientras que los pacientes con VIH eran mayoritariamente varones (p<0.001). La dosis de rifampicina fue significativamente inferior en varones (9.5 vs. 10.5mg/Kg/día, p:0.004). La dosis de isoniacida también fue inferior en pacientes diabéticos (11.6 vs. 13.3 mg/Kg/día, p=0.015) y en pacientes varones (12.22 vs. 13.48 mg/Kg/día, p= 0.008). En la fase de mantenimiento del tratamiento, la dosis de isoniacida media (12.8 mg/Kg/día), estaba por debajo de la dosis recomendad por el PNTP (15 mg/kg/día) (p<0.001). Datos de rifampicina: El análisis farmacocinético mostró que la Tmax ocurrió a las 6h (grupo 1: retraso en la absorción) en vez de a las 2 horas (grupo 2: no retraso en la absorción) en el 62% de los pacientes. El hecho de tener un retraso en la absorción no se relacionó con tener co-morbilidad ni con el género, la edad, o la parasitosis intestinal. La media geométrica de Cmax del primer grupo (5.0 mg/L) fue significativamente menor que la del segundo (3.8 mg/L) (p = 0.05). Del mismo modo, la Cmax fue significativamente inferior en hombres que en mujeres (3.3 vs. 6.3 mg/L; p < 0.001). El análisis de regresión lineal mostró que el sexo femenino (p<0.001) y la Tmax (p:0.12) fueron variables independientes que se correlacionaron con los niveles farmacocinéticos de rifampicina. Datos de isoniacida: La Cmax y el área bajo la curva de las 0 a las 6 horas (AUC0-6) de isoniacida fueron 2.77mg/L y 9.71 mg·h/L cuando la isoniacida se administró diariamente (5mg/Kg/día) y 8.74 mg/L and 37.8 mg·h/L respectivamente cuando se administró 2 veces por semana (15mg/Kg/día). No hubo diferencias en la Cmax con respecto al género o la co-morbilidad. Estudio 2: Sesenta pacientes fueron incluidos en el estudio con una edad media de 32.7 años, siendo el 56% hombres. Las dosis medias de isoniacida y rifampicina fueron acordes a las recomendadas por el PNTP. Treinta y siete pacientes fueron evaluados al finalizar el tratamiento y 6 meses después y sólo uno de ellos tuvo una mala respuesta terapéutica. Los pacientes mayoritariamente tomaron la medicación con comida (una mediana del 96.5% de las veces) tanto en la fase intensiva del tratamiento como en la fase de mantenimiento (96% de las veces). Datos de rifampicina: Se observó una diferencia en la Cmax (6.59 mg/L) en el día que no ayunaron comparada con el día de ayuno (7.02 mg/L) (p: 0.054); así como en la AUC0-6 24.31 vs. 28.64 mg·h/L (p:0.002). En el análisis multivariado el Tmax no tuvo un efecto en los niveles de rifampicina pero el ayuno incrementó los niveles de Cmax un 15% (p<0.036) y el género (mujeres) un 20% (p: 0.027). Cuando la variable dependiente fue la AUC0-6, el ayuno también incrementó los niveles de AUC0-6 un 14% y la AUC0-6 de las mujeres fue un 2% mayor en comparación a la de los hombres (p:0.002). Un retraso significativo en la absorción supuso una disminución de los niveles de AUC0-6 de un 20% cuando el Tmax ocurrió a las 4 horas (p<0.001), y de un 50% cuando el Tmax ocurrió a las 6 horas (p:0.004). Datos de isoniacida: Hubo diferencias significativas en la Cmax de isoniacida en el día de ayuno (4.54 mg/L) comparado con el día de no-ayuno (3.51 mg/L). (Wilcoxon Signed rank test p< 0.001) y en el AUC0-6 (13.31 mg·h/L vs. 12.11 mg·h/L; p: 0.001). Sin embargo no hubo diferencias en el género en cuanto a la Cmax o al AUC0-6. En el análisis multivariado, la Cmax de isoniacida fue un 14% mayor en el día de ayuno en comparación al día de no ayuno (p<0.001) y la dosis de isoniacida recibida también afectó a los niveles de isoniacida (p:0.038). Cuando la variable dependiente fue el AUC0-6, el ayuno también incrementó los niveles de rifampicina un 22% (p<0.001). Un retraso en el Tmax (Tmax 6h) también disminuyó el AUC0-6 un 47% (p:0.013). Score radiografía: El método diseñado para evaluar las radiografías, mostró una correlación inter-evaluador del 99.5% (0.991-0.997, p<0.001) para el Ralph score. CONCLUSIONES: Las dosis de rifampicina e isoniacida deberían ajustarse por el peso del paciente. El primer estudio mostró un retraso en la absorción de la rifampicina y unos niveles bajos de rifampicina en comparación a los anteriormente reportados en la literatura como niveles terapéuticos independientemente de la co-morbilidad asociada. La farmacocinética de isoniacida se vio influenciada por la dosis recibida y aunque los niveles fueron bajos en un 30%, los niveles de AUC0-6 fueron similares a los de otros estudios. En el segundo estudio se ha demostrado, que la ingesta de la medicación con comida disminuye significativamente los niveles de Cmax y de AUC0-6 de rifampicina y de isoniacida. En ninguno de los estudios, la respuesta al tratamiento no se ha condicionado por una farmacocinética alterada ni de rifampicina ni de isoniacida. Otros factores como el sexo pueden afectar significativamente a la farmacocinética de rifampicina, pero no de isoniacida. La parasitosis intestinal no parece alterar la farmacocinética de rifampicina ni de isoniacida. Finalmente, el estado acetilador puede contribuir a una alteración de los niveles plasmáticos de isoniacida.

Objetivos/Hipótesis: Evaluar la función vestibular en pacientes con la mutación adenina por guanina en la posición 1555 del ADN mitocondrial. Diseño del estudio: Es un estudio observacional de tipo transversal. Material y métodos: Se incluyen treinta y cuatro pacientes portadores de la mutación pertenecientes a trece familias no consanguíneas. Se realizó una historia clínica registrando el antecedente de exposición a aminoglucósidos, así como la presencia de síntomas auditivos y vestibulares. Se efectuó a todos los pacientes una audiometría tonal liminar para el estudio audiológico. La valoración vestibular incluyó las pruebas calóricas para el estudio de la función canalicular y los potenciales evocados vestibulares miogénicos cervicales (PEVMc) mediante el uso de clics sonoros vía aérea para el examen de la función sacular. Resultados: Diez pacientes tenían síntomas vestibulares. Veintidós presentaban una pérdida auditiva y trece tenían el antecedente de tratamiento con aminoglucósidos. La audiometría mostró una hipoacusia neurosensorial bilateral simétrica que afectaba fundamentalmente los tonos agudos. Tanto la presencia de hipoacusia como su severidad estaban asociados de manera estadísticamente significativa con la exposición a los aminoglucósidos. Estos fármacos aumentan 5 veces el riesgo de desarrollar una hipoacusia profunda o cofosis. Por otra parte, las pruebas calóricas resultaron patológicas en veintidós de los 34 pacientes de la muestra, 20 casos mostraron una paresia canalicular bilateral y los 2 restantes un hipofunción unilateral. Tanto el antecedente de administración de aminoglucósidos como la pérdida auditiva o su severidad no estaban relacionados de manera estadísticamente significativa con una respuesta calórica anormal Respecto a los PEVMc, 11 pacientes tuvieron resultados patológicos: 9 casos una amplitud baja (6 bilateral y 3 unilateral) y 6 casos tuvieron una asimetría en la amplitud. No hubo ningún caso de PEVMc ausentes ni de alteración en las latencias. La historia de exposición a los aminoglucósidos o el grado de pérdida auditiva o su severidad no tuvieron una asociación significativa con el resultado de los PEVMc. Sin embargo un registro de los PEVMc anormal está relacionado de manera estadísticamente significativa con tener una pérdida auditiva. Una afectación conjunta del sáculo y del canal semicircular horizontal incrementa cuatro veces el riesgo de desarrollar una hipoacusia con independencia del grado de la misma. Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que la mutación A1555G puede causar una disfunción vestibular que afecte tanto al nervio vestibular superior como al inferior, sobre todo a nivel del superior con una disfunción canalicular. Parece que los aminoglucósidos no intervienen como factor causal de la alteración vestibular en los portadores de la mutación. La afectación conjunta vestibular, canalicular y sacular, se relaciona con una pérdida auditiva, lo cual sugiere un asociación entre la afectación coclear y vestibular en estos pacientes. / Objectives/Hypothesis: To evaluate vestibular function in patients with 1555 A to G mutation in the 12S ribosomal RNA gene Study design: It’s an observational cross-sectional study. Material and Method: Thirty-four patients carrying the mitochondrial A1555G DNA mutation from thirteen unrelated families were enrolled. Clinical histories especially aminoglycosides exposure and the audiological and vestibular symptoms were recorded. Audiological evaluation with pure tone audiograms was performed. Vestibular examinations including caloric testing and cervical vestibular evoked myogenic potentials (VEMPc) in response to air-conducted sound were used as measures of canalicular and saccular function, respectively. Results: Ten patients had vestibular symptoms. Twenty-two patients presented hearing loss and thirteen subjects had received aminoglycosides. The auditory defect was a bilateral symmetrical sensorineural hearing loss affecting mainly the high tones. The presence of deafness and its severity was significantly correlated with the aminoglycoside exposure. Aminoglycosides increase 5 times the risk of developing profound hearing loss or cofosis. Therefore, twenty-two of the 34 patients showed abnormal caloric responses. The caloric deficiency was bilateral canal paresis in 20 cases and unilateral hipofunction in two cases. Aminoglycoside treatment history, hearing impairment and its severity are not significantly correlated with the abnormal canal response. On the other hand, eleven patients had abnormal VEMPc: nine showed low amplitude (6 cases bilaterally and 3 unilaterally) and six patients had an asymmetric amplitude. None had absence of the VEMPs response or abnormal latencies. Aminoglycoside administration and the degree of hearing loss are not correlated with the pathologic VEMPc, but an abnormal VEMPc response is significantly associated with hearing loss. Global dysfunction, saccular and canalicular, increase 4 times the risk of developing deafness not related to hearing loss degree. Conclusions: The findings suggest that the A1555G mutation can cause vestibular dysfunction involving both the superior and inferior vestibular nerve systems, especially canalicular dysfunction. It looks like aminoglycoside might not be a causal factor for vestibular impairment in patients carrying this mutation. Furthermore, our overall results of pathological vestibular tests suggest that there is a relationship between hearing loss and vestibular dysfunction.

Antecedents i objectius: La malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) és una malaltia respiratòria de les vies aèries inferiors que es caracteritza per la presència de limitació al flux aeri poc reversible. Com a conseqüència de la malaltia els pacients amb MPOC presenten una reducció de la seva capacitat d’exercici. Així mateix, sovint s’observa una pèrdua progressiva de la capacitat d’exercici al llarg del temps, tal i com es descriu a la teoria del cercle viciós de la dispnea-inactivitat en la MPOC. És sabut que la pèrdua longitudinal de capacitat d’exercici és un important factor predictiu de mortalitat en aquets pacients. Per aquest motiu, és important identificar factors de risc associats amb aquesta pèrdua. L’objectiu d’aquesta tesi és aprofundir en el coneixement sobre els determinats i els efectes de la pèrdua de capacitat d’exercici en els pacients amb MPOC. Mètodes: La recerca portada a terme en el marc d’aquesta tesi doctoral es basa en el projecte “Caracterització fenotípica i evolució de la MPOC (Estudi PAC-MPOC)”. Es van recollir variables clíniques i funcionals en un total de 342 pacients amb MPOC en fase estable. La distància caminada a la prova de marxa de 6 minuts (6MWD) es va mesurar en el moment basal i 18-24 mesos més tard. La informació relacionada amb els ingressos hospitalaris esdevinguts durant el seguiment es va obtenir de registres centralitzats. Es van portar a terme anàlisis de regressió lineal múltiple per tal d’estudiar els factors predictius de la pèrdua en la 6MWD. Així mateix, es va portar a terme una revisió sistemàtica de la literatura per tal d’identificar models conceptuals per al cercle viciós de la dispnea-inactivitat a la MPOC i es van utilitzar models estructurals per tal de validar-los amb dades longitudinals de l’estudi PAC-MPOC. Resultats: Vam observar que el quocient entre la capacitat inspiratòria i la capacitat pulmonar total (IC/TLC) i la dispnea eren les variables basals que predeien la pèrdua de capacitat d’exercici a la nostra cohort; i que els ingressos hospitalaris que esdevenien durant el seguiment s’associaven amb una major pèrdua de capacitat d’exercici. D’altra banda, vam identificar 9 diagrames que expliquen el cercle viciós de la dispnea-inactivitat a la MPOC, però cap d’ells semblava ser vàlid a partir de les nostres dades. Proposem un model alternatiu que té present la informació esmentada en models conceptuals previs, contempla el paper central de la limitació en la capacitat d’exercici i presenta una adequada bondat d’ajust. Conclusions: A partir de la recerca portada a terme a aquesta tesi doctoral, es conclou que la hiperinsuflació pulmonar estàtica, la dispnea i els ingressos hospitalaris són importants factors predictius de la pèrdua de capacitat d’exercici a pacients amb MPOC. A més, la limitació de la capacitat d’exercici sembla que té un paper important en el cercle viciós de la dispnea-inactivitat descrit a la MPOC. Aquests resultats poden ser d’interès a l’hora de guiar intervencions terapèutiques, com la rehabilitació pulmonar, destinades a prevenir l’empitjorament de la capacitat d’exercici i frenar el cercle viciós de la malaltia en els pacients amb MPOC. / Background and objective: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterised by poorly reversible airflow limitation and reduced exercise capacity. Moreover, exercise capacity is a strong predictor of mortality and it often declines over time, as theoretically described in the vicious circle of dyspnoea-inactivity. Therefore, it is important to identify risk factors for exercise capacity decline in COPD. The objective of this thesis is to understand the determinants and effects of exercise capacity decline in patients with COPD. Methods: The research conducted in the frame of this thesis is based on the population of the Phenotype and Course of COPD (PAC-COPD) study cohort. Clinical and functional variables were collected for 342 clinically stable COPD patients. The 6-minute walk distance (6MWD) was determined at baseline and at a second visit 18 to 24 months later. Information on hospitalisations during follow-up was obtained from centralised administrative databases. Multivariate linear regression was used to assess factors related to 6MWD decline. We also conducted a systematic review to identify previously published conceptual models for the dyspnoea-inactivity vicious circle in COPD and used structural equation models to validate them with longitudinal PAC-COPD data. Results: We observed that inspiratory capacity-to-total lung capacity (IC/TLC) ratio and dyspnoea were the baseline variables that predicted exercise capacity decline in our COPD cohort; and that all-cause hospital admissions during follow-up, particularly if frequent, were significantly related to a higher decline in exercise capacity. None of the 9 diagrams identified in the literature explaining the dyspnoea-inactivity vicious circle in COPD were supported by our data. We propose an alternative model, taking into account previous models and evidence from the literature. This model, with a central role of exercise capacity limitation, provides significant associations among variables and appropriate goodness of fit when validated with repeated PAC-COPD data. Conclusions: From the research conducted in the present thesis, we conclude that static lung hyperinflation, dyspnoea and hospital admissions are important predictors of exercise capacity decline in COPD patients. Exercise capacity limitation has a central role in the dyspnoea-inactivity vicious circle proposed in COPD. These results may help to guide early therapeutic interventions, such as pulmonary rehabilitation, to prevent exercise capacity deterioration and interrupt the disease vicious circle in COPD patients.

INTRODUCCIÓN:El síndrome de apneas obstructivas del sueño (SAOS) es una patología de elevada prevalencia y potencial nocivo en la salud.La presión positiva continua de la vía aérea (CPAP) es el tratamiento más extendido y eficaz, pero su relativa baja adherencia disminuye su efectividad. El tratamiento alternativo a la CPAP más importanteson lasférulas de avance mandibular (FAM).Su eficacia está demostrada, aunque aproximadamente un tercio de pacientes no responden. Sería importante poder saber qué factores predisponen a su éxito o fracaso, pero faltan modelos predictivos fiables. Además hay múltiples modelos, con pequeñas variaciones entre ellos, y cada uno de ellos debe demostrar su eficacia. El uso de FAM en el tratamiento del SAOS está ya extendido por los países de nuestro entorno. Es probable que su inclusión en el Sistema Nacional de Salud Español sea abordada en breve, y resulta deseable disponer de estudios autóctonos. OBJETIVOS:Determinar la utilidad de la exploración oral y faríngea transoral, y la cefalometría basal y con FAM en boca como factores pronósticos del éxito o fracaso del tratamiento con FAM, en los pacientes con SAOS leve o moderado, en pacientes adultos. Valorar la eficacia de las FAM Orthoapnea® como terapia de primera línea en SAOS leve y moderado del adulto. MATERIAL Y MÉTODOS:Se realizó un estudio prospectivo valorando los parámetros polisomnográficos, y cuestionarios de calidad de sueño,somnolencia y ronquido, antes y después de tratar con FAM (Orthoapnea ®) a 50 pacientes, con edades entre 20 y 70 años, diagnosticados mediante polisomnografíacompleta de SAOS, con índice de alteraciones respiratorias (IAR) ≥ 5 y < 30 (grados leve o moderado). A continuación se analizaron retrospectivamente los posibles factores de éxito relacionados con distintas variables clínicas, de la exploración orodental y faríngea transoral, y del análisis cefalométrico RESULTADOS:El porcentaje global de reducción del IAR tras usar FAM es del 61,4% ; 70% bajan su IAR inicial ≥ 50%, 54% llegan a un IAR final <5. Mejoran la somnolencia, el ronquido y la calidad de sueño (valorada mediante el test de calidad de sueño de Pittsburgh). Un 6% de los pacientes empeoran su IAR tras el tratamiento. En cuanto al análisis de los posibles factores pronósticos de éxito terapéutico (valorado siempre como reducción del IAR ≥ 50%), se encontró que: mejoraba más en menores de 50 años, pero no se encontrórelación con el índice de masa corporal o el sexo.Se encontró con valor predictivo de éxito terapéutico, el tener una máxima capacidadprotrusiva mandibular menor de 8 mm y una máxima capacidad retrusiva mandibular mayor de 4 mm. No se encontró ningún factor predictivo de éxito en la exploración faríngea transoral. En el análisis cefalométrico se encontró asociación con éxito terapéutico: tener mayor resalte incisivo y un ángulo ANB menor a 79,4º en cefalometría basal; tener altura facial inferior mayor a 79,6 mm en cefalometría con FAM en boca; y mayor incremento de la altura facial posterior entre la cefalometría basal y con FAM. CONCLUSIONES:Las FAM son útiles para el tratamiento del SAOS leve y moderado del adulto . Es imprescindible hacer un control polisomnográfico siempre que se trate con FAM un paciente con SAOS, porque un pequeño porcentaje empeoran su IAR/IAH con el tratamiento. La valoración del grado de máxima protrusión y retrusión mandibulares, así como el análisis cefalométrico basal y con FAM en boca, son útiles para predecir el resultado del tratamiento. / INTRODUCTION : Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSAS) is a disease of great importance , because of its high prevalence and its harmful health potential. Continuous positive airway pressure (CPAP) is the most widespread and effective treatment but its relatively low compliance decreases its effectiveness. The most important alternative treatment to CPAP is mandibular advancement splints (MAS) . Its efficacy has beenproved , although about a third of patients do not respond . It would be important to know what factors predispose to its success or failure, but there is a lack of reliable predictive models. In addition there are many models, with small variations between them, and each of them must prove their effectiveness. MAS use in the treatment of OSAS is already extended by neighboring countries. Its inclusion in the Spanish National Health System is likely to be addressed soon, and it is desirable to have local studies. OBJECTIVES: To determine the usefulness of oral and transoral pharyngeal exam, and baseline and with MAS cephalometry as prognostic factors in the success or failure of treatment with MAS, in patients with mild to moderate adult OSAS. To evaluate the efficacy of Orthoapnea® MAS as first-line therapy in mild to moderate adult OSAS. MATERIALS AND METHODS: A prospective study was performed looking at the polysomnographic parameters and questionnaires of sleep quality, sleepiness and snoring, of 50 patients, aged between 20 and 70 years, diagnosed by full polysomnography OSAS with respiratory disturbance index (RDI) ≥ 5 and <30 (mild or moderate severity)before and after being treated with MAS (Orthoapnea ®). The possible success factors related to various clinical variables, orodentaland transoral pharyngealexam, and cephalometric analysis were retrospectively analyzed RESULTS: The overall percentage reduction RDI after using MAS is 61.4%; 70% lower initial IAR ≥ 50%, 54% reach a final RDI <5. There is improvement of sleepiness, snoring and sleep quality (as assessed by the Pittsburgh sleep qualitytest). 6% of patients worsen their RDI after treatment. The analysis of potential predictors of treatment success (reduction always valued as RDI ≥ 50%), found that: results were better in patients under 50 years, but BMI or sex did not seem to influence treatment success. Having a maximum mandibular protrusive capacity of less 8 mm and maximum mandibular retrusivecapacity greater than 4 mm, were both success predictors. No success predictor was found in the transoral pharyngeal exam. In the cephalometric analysis association with therapeutic success was found in: having greater overbite and less than 79,4º ANB angle in baseline cephalometry; having lower facial height greater than 79.6 mm in cephalometrywithoMASin the mouth; and further increase of the posterior facial height between baseline and withMAS cephalometry. CONCLUSIONS: MAS are useful in the treatment of mild to moderateadulto OSAS. It is essential to make a polysomnographic control after OSAS treatment with MAS, because a small percentage worsen their RDI / AHI after treatment. Assessing the degree of maximum protrusion and mandibular retrusion as well as cephalometric analysis of basesline and with MAS in mouth cephalometry, are useful in predicting success in MAS treatment.

La malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) representa un problema sanitari de primer ordre, donada la seva elevada prevalença, que és una causa creixent de morbi-mortalitat arreu del món i donada l’elevada despesa sanitària que representa. Diversos estudis amb tècniques invasives han demostrat que el 30-50% dels pacients amb MPOC greu clínicament estables presenten bactèries potencialment patògenes (BPP) a la seva via aèria, fet que es relaciona amb més inflamació, una major pèrdua de funció pulmonar i amb aguditzacions més freqüents i greus. En l’actualitat però, no és conegut per què uns pacients amb MPOC són més susceptibles que d’altres a la colonització bacteriana. Per contra, està ben establerta la importància dels mecanismes de defensa innats del sistema respiratori, com són les mucines per mantenir la via aèria estèril. Per altra banda, el diagnòstic de la presència bacteriana a la via aèria en aquests pacients es realitza mitjançant el cultiu d’esput, que és un mètode no invasiu àmpliament estès en la pràctica clínica diària però que presenta importants limitacions. La hipòtesi de la tesi postula que les mucines (mecanismes de defensa pulmonar) estan alterades en alguns pacients amb MPOC greu, fet que els fa més susceptibles a ser colonitzats per BPP. I que els mètodes diagnòstics no invasius com la Tomografia Computeritzada d´Alta Resolució (TACAR) o el nas electrònic (e-nose) poden facilitar-ne el seu diagnòstic. Per a estudiar els objectius proposats, es van dissenyar 3 estudis prospectius en el quals es van incloure pacients amb MPOC moderada-greu en fase d’estabilitat clínica (> 8 setmanes sense agudització) i sense altra patologia respiratòria concomitant. En tots els pacients es va realitzar l’obtenció de mostra d’esput induït, una fibrobroncoscòpia amb rentada broncoalveolar (RBA) i es van recollir variables demogràfiques i de funcionalisme pulmonar. Es va realitzar l’estudi microbiològic de les mostres respiratòries. En el primer estudi es va realitzar determinació de les mucines, dels pèptids antimicrobians i de les citocines inflamatòries. En el segon estudi es realitzava l’adquisició d’imatges pulmonars mitjançant la TACAR i determinació de signes radiològics d’infecció. En el darrer estudi, es van determinar els compostos orgànics volàtils (COVs) en l’aire exhalat mitjançant el nas electrònic. Com a resultats es va detectar que l’expressió disminuïda de la mucina 2 (MUC 2) a la via aèria s’associava a la colonització bacteriana bronquial i a una major inflamació de la via aèria (determinada pels nivells de IL-6). Es va observar que existia una relació inversa entre els nivells de IL-6 a la via aèria i els nivells de mucina 2. En l’estudi de la TACAR, es va observar que aquesta no detectava diferències en els patrons radiològics estudiats entre els subjectes amb colonització respecte aquells sense colonització. Per altra banda l’e-nose, sí va mostrar una correcta capacitat per classificar els MPOC en colonitzats i no colonitzats, amb una sensibilitat del 82% i una especificitat del 96%. En conclusió, els nivells disminuïts de la MUC 2 a la via aèria es relacionen amb la colonització bacteriana bronquial i amb valors més elevats d’inflamació. La TACAR no permet detectar els individus amb BPP a la via aèria, mentre que el nas electrònic sí permet detectar aquells pacients amb MPOC que tenen colonització bronquial. / Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a leading cause of morbidity, mortality and resource use worldwide. Several studies using invasive diagnostic tools showed that 30-50 % of patients with clinically stable COPD have potentially pathogenic bacteria (PPB) in their airway, which is associated with more inflammation, a higher decrease in lung function and more frequent and severe exacerbations. However, it is not known why some patients with COPD are more susceptible than others to bacterial airway colonization. It is well established the importance of respiratory system innate defense mechanisms, such as mucins to maintain the airway sterile. On the other hand, sputum culture is a non-invasive diagnostic tool for airway bacterial colonization. Even though is a widespread method in daily clinical practice it has important limitations. The hypothesis of the thesis postulates that mucin levels are altered in some patients with severe COPD, which makes them more likely to be colonized by PPB. In addition, we postulate that new non-invasive techniques such as the High Resolution Computed Tomography (HRCT) and the electronic nose (e- nose), may facilitate bacterial colonization diagnosis. Three prospective studies were designed. Inclusion criteria were patients with moderate to severe COPD clinically stable (> 8 weeks without exacerbation) with no other concomitant respiratory disease. In all patients demographic variables and lung function data were collected, induced sputum sample was obtained and a bronchoscopy with broncoalveolar lavage (BAL) was performed. We performed microbiological study of the respiratory samples. In the first study mucin levels, antimicrobial peptides levels and inflammatory cytokines levels were determined. In the second study HRCT images were analysed for radiological signs of infection. In the last study the volatile organic compounds (VOCs) in the exhaled air were studied by the electronic nose. In result, it was found that decreased levels of airway mucin 2 were associated with bacterial colonization and increased airway inflammation (determined by IL- 6 levels). It was noted that there was an inverse relationship between IL- 6 levels and airway mucin 2 levels. In the second study no differences in HRCT imaging patterns were detected among subjects with and those without bronchial colonization. The e-nose instead, was able to classify COPD patients in colonized and non- colonized with a sensitivity of 82 % and a specificity of 96%. In conclusion, low airway MUC 2 levels in severe COPD patients were associated with airway bacterial colonization and higher levels of inflammation (IL-6). HRCT is not usefull in the detection of potentially pathogenic bacteria in the airway of COPD patients. The e-nose detects those COPD patients with bronchial colonization.

Uno de los factores responsables del deterioro en la supervivencia de los pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) con buen control loco-regional, es la aparición de metástasis a distancia. Los marcadores clínico-patológicos contemplados en la práctica clínica tienen una capacidad limitada para predecir el riesgo de metástasis a distancia. Esto ha llevado a la investigación de alteraciones moleculares que puedan dar información sobre el potencial metastásico. La diseminación metastásica del tumor no se deriva del drenaje pasivo de las células tumorales hacia el torrente linfático o vascular, sino que implica un proceso dinámico dependiente de la biología tumoral. En tumores sólidos de páncreas, mama, pulmón, CECC y melanoma, se ha visto que las citoquinas producidas por el tumor y el estroma circundante están implicadas en la patogenicidad y progresión tumoral. Concretamente la IL-1, una citoquina con propiedades proinflamatorias, proangiogénicas e inmunoreguladoras, estimula el crecimiento tumoral y se ha relacionado con un fenotipo agresivo y de peor pronóstico. En el presente estudio se obtuvieron biopsias de tumor de 154 pacientes afectos de CECC tratados en el Hospital Sant Pau entre 2004 y 2010. Se determinaron los niveles de expresión transcripcional de los componentes de la vía de la IL-1 y se relacionaron con el control de la enfermedad a distancia. La IL-1α fue la única molécula de la familia que se relacionó de forma significativa con la aparición de metástasis a distancia. Los niveles elevados de IL-1α tanto a nivel transcripcional como de proteína se relacionaron con mayor riesgo de metástasis a distancia. La supervivencia libre de metástasis a distancia a los 5 años para los pacientes con niveles elevados de IL-1 α fue del 70% mientras que para los pacientes con niveles de expresión bajos fue de 94% (p: 0.0001). Se definió una cohorte de pacientes con factores clínicos de alto riesgo de metástasis (tumores avanzados a nivel loco-regional y extensión extracapsular) y se correlacionó con los niveles de expresión de IL-1α. La supervivencia libre de metástasis a distancia a los 5 años en los pacientes con expresión elevada de IL-1α y factores clínicos de alto riesgo fue del 49%, mientras que en los pacientes con niveles de expresión baja de IL-1α y factores de alto riesgo clínico fue del 93.5% (p: 0.002). Se determinaron los niveles de expresión de un panel de genes relacionados con los procesos de diseminación y metástasis en función de las categorías de expresión de la IL-1α. Se encontró una correlación entre la expresión elevada de IL-1α y la expresión de genes pro-angiogénicos como VEGF, IL-8, COX-2 y mPGES-1. Se realizaron estudios experimentales de adhesión endotelial y transmigración en un panel de líneas de CECC. El tratamiento con IL-1 de células endoteliales microvasculares aumentó la capacidad de adhesión de las células tumorales al endotelio. Adicionalmente las líneas celulares con expresión elevada de IL-1α presentaron mayor transmigración a través del endotelio que las líneas con baja expresión de IL-1α. La conclusión principal de este trabajo es que la IL-1 juega un papel relevante en la diseminación metastásica en pacientes con CECC. La combinación de datos clínicos con los niveles de expresión de IL-1 sería de utilidad en la práctica hospitalaria para detectar a la población con riesgo elevado de metástasis a distancia e instaurar tratamientos adyuvantes de forma oportuna. / The development of distant metastasis in patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSSC) that have achieved loco-regional control, is one of the main factors that explain the lack of improvement in overall survival rate. The clinic and pathologic markers used in the clinical practice have shown limited capacity to predict distant metastasis. This has led to the investigation of molecular alterations that can inform about the metastatic potential of the tumor. The appearance of distant metastasis is not the result of the passive drainage of tumor cells into the bloodstream or the lymphatic system; rather than that, it is a dynamic process dictated by the tumor biology. In solid tumors -such as pancreatic, breast or lung tumors, HNSSC and melanoma- the production of cytokines by stromal and malignant cells has been associated with tumor progression. IL-1 is a pro-inflammatory cytokine that promotes angiogenesis and immune responses, and stimulates tumor growth. IL-1 has been linked with aggressive malignant behavior and a decrease in prognosis. In the present study tumor biopsies were obtained from 154 patients with HNSCC treated at Hospital Sant Pau between 2004 and 2010. The transcript levels of IL-1 family members were determined and then related with distance control of the disease. IL-1α was the only variable that was significantly associated to the appearance of distant metastasis. High expression of IL-1α (both transcript and protein) was related with higher risk of distant metastasis. Therefore, five-year distant metastasis free survival was 70% for patients with high IL-1α expression and 94% for patients with low IL-1α (p: 0.0001). The patients with high risk of distant metastasis based on clinical factors (locally and regionally advanced tumors and extracapsular spread) were grouped in a cohort that was then related with levels of IL-1α. The five-year distant metastasis free survival for patients with high expression of IL-1α and clinical risk factors was 49% while for patients with low IL-1α and clinical risk factors was 93.5% (p:0.002). The transcript levels of some genes related with metastatic process were analyzed in association of IL-1α expression levels. Most of these pro-angiogenic genes (VEGF, IL-8, COX-2, mPGES-1) were enhanced in the high IL-1α group. Tumor cell adhesion and trans-endothelial migration assays were performed in a panel of HNSCC lines. When micro-vascular endothelial cells were treated with IL-1, the ability of tumor cells to adhere to the endothelium was enhanced. Additionally, HNSCC cell lines with high expression of IL-1α migrated more through the endothelium than cell lines with low expression of IL-1α. The main conclusion of this thesis is that IL-1 plays an important role in appearance of distant metastasis in patients with HNSSC. The combination of clinical data along with the levels of expression of IL-1 would be useful in the clinical setting to identify the group of patients who are at high risk of development of distant metastasis and to establish adjuvant treatments.

Fonament. El diagnòstic clínic de pneumònia és difícil i, sovint, les radiografies toràciques són indeterminades, donant lloc a diagnòstics incorrectes i a una sobreutilització d’antibiòtics. Objectius. Analitzar si la determinació dels nivells de proteïna C reactiva (PCR) en sèrum, pot ser útil en el maneig de malalts amb símptomes respiratoris aguts. Mètodes. Durant 2 hiverns, van ser reclutats tots els pacients consecutius atesos a l’àrea d’urgències del nostre hospital per tos aguda. A més de la radiografia de tòrax i estudis bàsics de laboratori, es va realitzar la determinació de la PCR en el sèrum dels pacients. Resultats. Es van reclutar un total de 1002 pacients. Aquells amb pneumònia tenien uns nivells de PCR més elevats (mediana 187 mg/L) que aquells amb agudització de la seva MPOC (63 mg/L), bronquitis aguda (54 mg/L) o insuficiència cardíaca (17 mg/L). Només 47 (8,6%) de 557 pacients amb pneumònia tenien uns nivells de PCR < 50 mg/L. La PCR va demostrar tenir una bona eficàcia per identificar nous infiltrats (àrea sota la corba ROC = 0,84, 95% IC [0,82-0,87]). Uns valors de PCR superiors a 150 mg/L i inferiors a 100 mg/L, van mostrar una likelihood ratio positiva (LR+) i negativa (LR-) de 5.08 i 0.24 respectivament, per identificar pneumònia. Les combinacions de PCR i leucòcits (>15.000/mm3) en una “regla en y” van incrementar la probabilitat de pneumònia (LR+ 12,9). Conclusions. Afegir la determinació de la PCR al procés diagnòstic de pacients hospitalitzats per símptomes respiratoris aguts és útil i pot ajudar al clínic en la presa de decisions. / Fundamento. El diagnóstico clínico de neumonía es difícil y, a menudo, las radiografías de tórax son indeterminadas, dando lugar a diagnósticos incorrectos y a una sobreutilización de antibióticos. Objetivos. Analizar si la determinación de la proteína C reactiva (PCR) en suero, puede ser útil en el manejo de enfermos con síntomas respiratorios agudos. Métodos. Durante 2 inviernos, todos los pacientes consecutivos atendidos en el área de urgencias de nuestro hospital por tos aguda, fueron reclutados. Además de la radiografía de tórax y estudios básicos de laboratorio, se realizó la determinación de la PCR en el suero de los pacientes. Resultados. Un total de 1002 pacientes fueron reclutados. Aquellos con neumonía tenían unos niveles de PCR más elevados (mediana 187 mg/L) que aquellos con agudización de su EPOC (63 mg/L), bronquitis aguda (54 mg/L), o insuficiencia cardiaca (17 mg/L). Sólo 47 (8,6%) de 557 pacientes con neumonía tenían un nivel de PCR < 50 mg/L. La PCR demostró tener una buena eficacia para identificar nuevos infiltrados (área bajo la curva ROC = 0.84, 95% CI 0,82-0,87). Unos valores de PCR superiores 150 mg/L e inferiores a 100 mg/L, mostraron una likelihood ratio positiva (LR+) y negativa (LR -) de 5,08 y 0,24 respectivamente, para identificar neumonía. Las combinaciones de PCR y leucocitos (>15 x 10x9/L) en una regla en “y” incrementaron la probabilidad de neumonía (LR+ 12,9). Conclusiones. Añadir la determinación de la PCR en el proceso diagnóstico de pacientes hospitalizados por síntomas respiratorios agudos es útil y puede ayudar al clínico en la toma de decisiones. / Background. Clinical diagnosis of pneumonia is difficult and often chest radiographs are indeterminate, leading to incorrect diagnosis and antibiotic overuse. Objective. Determine whether serum C-reactive protein (CRP) could assist in managing patients with acute respiratory symptoms. Methods. During two winters, all consecutive patients with acute cough admitted to the emergency ward of our hospital were enrolled. In addition to chest radiographs, basic laboratory tests and cultures, a CRP determination in serum was performed. Results. A total of 1002 patients were recruited. Subjects with final diagnosis of pneumonia had higher CRP (median 187 mg/L) than those with exacerbations of COPD (63 mg/L), acute bronchitis (54 mg/L), or heart failure (17 mg/L). Only 47 (9.4%) out of 526 patients with pneumonia had CRP levels < 50 mg/L. CRP showed a good accuracy for the presence of new infiltrates (area under the ROC curve = 0.84, 95% CI 0,82-0,87). Cut-off CRP values above 150 mg/L and below 100 mg/L showed a positive (LR+) and negative likelihood ratio (LR -) of 5,08 and 0,24 respectively for identifying pneumonia. Combinations of CRP and leukocyte count (>15 x 10x9/L) in an “and” rule increased the probability of pneumonia (LR+ 12,9). Conclusions. The addition of CRP to the diagnostic work-up in patients hospitalized with acute respiratory symptoms is useful and can help clinicians in management decisions.

Introducción: La intubación endotraqueal para el mantenimiento de una correcta función respiratoria o incluso como mantenimiento de una vía aérea superior permeable es uno de los procedimientos más habituales en los pacientes críticos. Se trata de un procedimiento que no está exento de complicaciones, muchas de ellas relacionadas con la presencia del tubo endotraqueal a nivel laríngeo y que abarcan desde síntomas y lesiones leves y reversibles hasta lesiones más graves como las estenosis laringotraqueales que, en los casos más severos, presentan una escasa respuesta al tratamiento y pueden llevar a la muerte del paciente. Metodología: En este trabajo, el estudio de las complicaciones postintubación, se distribuyó en dos fases con los siguientes objetivos: -­‐ Primera fase: análisis de las lesiones laríngeas postintubación y descripción de las características, tanto del paciente como del tubo endotraqueal y del momento de la intubación, que están relacionadas con la aparición de lesiones laríngeas. -­‐ Segunda fase: análisis de los síntomas laríngeos postintubación endotraqueal y sus factores de riesgo. La primera fase es un estudio prospectivo, observacional y descriptivo realizado en una unidad de cuidados intensivos que incluyó pacientes que requirieron intubación endotraqueal durante más de 24h.. A todos ellos se les realizaron exploraciones endoscópicas laríngeas durante la intubación (24h., 3 días, y entre el 5º y 7º día) y tras la extubación (24h., entre el 5º y 7º días y al mes). Se recogieron los datos demográficos, antecedentes patológicos, datos clínicos e información relacionada con el tubo durante la intubación y en cada exploración. La segunda fase es un estudio retrospectivo, observacional y descriptivo que incluyó todos los pacientes intubados al ingreso en una unidad de cuidados intensivos. Se analizó la presencia de disnea, disfonía, disfagia y estridor tras la extubación (24h. y 1 mes) así como datos demográficos e información clínica al ingreso y durante su estancia en UCI y relacionada con el tubo endotraqueal. Para el análisis estadístico se emplearon la prueba de Ji cuadrado o el test exacto de Fisher y la prueba t de Student. Se utilizaron curvas ROC para predecir el riesgo de lesión en el análisis de la duración de la intubación, así como análisis multivariantes mediante modelos de regresión logística. Resultados: En la primera fase se incluyeron 167 pacientes con una duración media de la intubación de 8,1 ± 5,7 días. El 98,2% de la población presentó en algún momento lesiones laríngeas. Las lesiones más frecuentes fueron el edema laríngeo (83,4% en pacientes intubados), el granuloma (58,5% en pacientes en la primera semana tras la extubación) y la úlcera (29,3% en pacientes al mes de la extubación). Los factores de riesgo que se relacionaron significativamente con la aparición de lesiones postintubación fueron: la duración de la intubación, la intubación previa, la agitación psicomotriz, la presión del neumotaponamiento, la edad avanzada, el hábito pícnico, los antecedentes de vasculopatía, hipertensión arterial y diabetes mellitus , la hiperglicemia, la anemia, el shock y necesidad de drogas vasoactivas. Los factores de riesgo asociados significativamente a los síntomas laríngeos fueron: la duración de la intubación, los antecedentes de EPOC y vasculopatía, la presencia de sonda nasogástrica y la realización de traqueostomía. Los pacientes intubados más de 10 días presentaron mayor incidencia de lesiones laríngeas (85,7% vs 50,6%) e infección y mayor mortalidad y estancia en UCI. Conclusiones: Las lesiones laríngeas postintubación son muy frecuentes y aparecen ya en fases tempranas. La mayoría de las lesiones se resuelven espontáneamente al mes de la extubación. Es recomendable la realización de la traqueostomía antes del 10º día de intubación así como el uso de sonda nasogástrica con el menor calibre necesario. / Endotracheal intubation to maintain proper respiratory function or even maintenance of a patent upper airway is one of the most common procedures in critically ill patients. It is a procedure that is not free of complications, many of them related to the presence of the endotracheal tube in the larynx and ranging from symptoms and mild and reversible damage to more serious injuries such as laryngotracheal stenosis, which in severe cases have poor response to treatment and can lead to death. Methods: In this work, the study of complications postintubation was distributed in two stages with the following objectives: -­‐ First stage: analysis of laryngeal lesions postintubation and description of the characteristics of both the patient and the endotracheal tube and the time of intubation, which are related to the occurrence of laryngeal lesions. -­‐ Second stage: analysis of endotracheal postintubation laryngeal symptoms and risk factors. The first stage is a prospective, observational and descriptive study in an intensive care unit that included patients requiring endotracheal intubation for more than 24 hours .. All of them underwent endoscopic larynx during intubation (24h., 3 days, and between the 5th and 7th day) and after extubation (24h., between 5 and 7 days per month). Demographics, medical history, clinical data and information related to the tube during intubation and the evolution were collected in each scan. The second stage is a retrospective, observational and descriptive study includying all patients intubated on admission in an intensive care unit. The presence of dyspnea, dysphonia, dysphagia and stridor was analyzed after extubation (24h. and 1 month) as well as demographic and clinical information on admission and during their stay in the ICU and related to the endotracheal tube. For statistical analysis the chi-­‐square test or Fisher's exact test and Student t test were used. ROC curves were used to predict the risk of injury in the analysis of the duration of the intubation, and analysis by multivariate logistic regression models. Results: In the first phase they included 167 patients with a mean duration of intubation of 8.1 ± 5.7 days. 98.2% of the population had laryngeal lesions at some point. The most frequent injuries were laryngeal edema (83.4% in intubated patients), granuloma (58.5% in patients in the first week after extubation) and ulcer (29.3% in patients one month after extubation ). Risk factors that were significantly associated with the occurrence of injuries postintubation were intubation duration, previous intubation, psychomotor agitation, neumotaponamiento pressure, the elderly, obese, history of vascular disease, hypertension and diabetes mellitus, hyperglycemia, anemia, shock and need for vasoactive drugs. Risk factors significantly associated with laryngeal symptoms were intubation duration, history of COPD and vascular disease, presence of nasogastric tube and tracheostomy. Patients intubated longer than 10 days had a higher incidence of laryngeal lesions (85.7% vs 50.6%) and infection and increased mortality and ICU stay. Conclusions: Postintubation laryngeal lesions are very common and appear already in early stages. Most lesions resolve spontaneously in the first month after extubation. We recommend conducting tracheostomy before the 10th day of intubation and the use of nasogastric tube with the smaller caliber necessary.

Fundamento: La citología del líquido pleural (LP) es poco sensible y tiene dificultades para diferenciar entre mesotelioma maligno (MPM) y adenocarcinoma (ADC) pulmonar o linfoma de tuberculosis (TBC). Objetivo: Descubrir “perfiles proteómicos” en el LP que diferencien dichas entidades. Material y métodos: Utilizamos una micromatriz con 120 biomarcadores proteínicos relacionados con tumores sobre muestras de LP de 70 pacientes (29 MPM, 29 ADC y 12 linfomas con ADA pleural elevada). La abundancia relativa de los biomarcadores comparada con 35 sujetos con DP secundario a TBC nos permitió establecer una huella molecular para las diferentes etiologías. Validamos los resultados mediante técnicas de ELISA en una cohorte independiente de 102 pacientes. Resultados: La combinación de 4 proteínas (proteína C reactiva (PCR), MMP-9, condroitín sulfato y catepsina B) distinguió entre derrames pleurales malignos y benignos (TBC) con una sensibilidad del 94,9% y especificidad 84,7%. En la validación, alcanzaron una sensibilidad del 95% y especificidad del 100%. Entre MPM y ADC, la combinación de 4 proteínas (CA15.3, CA19.9, kalikreína 12 y MMP-3) obtuvo una sensibilidad del 82,8% y una especificidad del 89,7%. En la validación un score que incluyó el CA19.9, kalikreína 12 y CA15.3 alcanzó una sensibilidad del 65% y especificidad del 100%. La catepsina B, en la cohorte inicial, discriminó entre DP secundario a linfomas y TBC con sensibilidad del 100% y especificidad del 83,3%. En el grupo de validación, esta proteína obtuvo una baja especificidad (62%) a pesar de su alta sensibilidad (95%). Conclusiones: Un perfil proteómico diferencia DPM de benigno y MPM de ADC mediante técnicas de ELISA. La catepsina B no discrimina la TBC del linfoma de manera eficaz. / Background: Pleural fluid cytology has a limited sensitivity and the differentiation between adenocarcinoma (ADC) or mesothelioma (MPM) and tuberculosis (TBC) or lymphoma could be complicated. Objectives: Detect protein profiles in pleural fluids to differentiate: 1) benign from malignant pleural effusion 2) mesothelioma from lung ADC; 3) lymphoma with high pleural fluid ADA levels from TBC. Methodology: We performed a high-density, single-capture array of protein biomarkers related to cancer on stored pleural fluid supernatants from 70 patients (29 MPM, 29 lung ADC and 12 lymphoma with high pleural ADA activity). The relative abundance of the 120 biomarkers between these samples and those from 35 patients with pleural tuberculosis (paired controls) enabled to pattern the molecular signature of the different etiologic groups. The data obtained were subsequently validated in an independent cohort. Results: 1) Between benign and malignant pleural effusion, a combination of 4 proteins (C-reactive protein, MMP-9, CS and Cathepsin B) had a sensitivity of 94.9% and a specificity of 84.7%. The results were validated by ELISA obtaining a score with the combination of the 4 proteins that reached 95% of sensitivity and 100% of specificity. 2) Between MPM and ADC, a combination of 4 proteins (CA15.3, CA19.9, kallikrein 12 and MMP-3) demonstrated a sensitivity of 82.8% and a specificity of 89.7%. In the validation cohort, we obtained a score that combined CA19.9, kallikrein and CA15.3 and had a sensitivity of 65% and a specificity of 100%. 3) Cathepsin B, in the derivation cohort was able to discriminate between pleural effusion secondary to lymphoma with high ADA levels from TBC, with a sensitivity of 100% and a specificity of 83.3%. In the validation cohort, cathepsin B obtained a sensitivity of 62% and a specificity of 95%. Conclusions: A combination of 4 proteins or 3 proteins are useful to identify malignant pleural effusion vs benign and mesothelioma vs ADC, respective. Cathepsin B is not effective marker between TBC and lymphoma. / Fonament: La citologia del líquid pleural (LP) és poc sensible i té dificultats per diferenciar entre mesotelioma maligne (MPM) i adenocarcinoma (ADC) pulmonar o limfoma de tuberculosi (TBC). Objectiu: Descobrir "perfils proteòmics" al LP capaços de diferenciar aquestes entitats. Material i mètodes: Utilitzarem una micromatriu amb 120 biomarcadors proteics relacionats amb tumors sobre mostres de LP de 70 pacients (29 MPM, 29 ADC pulmonar i 12 limfomes amb ADA pleural elevada). L'abundància relativa dels biomarcadors comparada amb 35 subjectes amb DP secundari a TBC ens va permetre establir una empremta molecular per a les diferents etiologies. Els resultats van ser validats mitjançant tècniques d'ELISA en una cohort independent de 102 pacients. Resultats: La combinació de 4 proteïnes (proteïna C reactiva, metaloproteinasa-9, condroïtina sulfat i catepsina B) va distingir entre vessaments pleurals malignes (ADC o MPM) i benignes (TBC) amb una sensibilitat del 94,9% i el especificitat 84,7%. En la validació, van aconseguir una sensibilitat del 95% i especificitat del 100% per identificar DP malignes. Entre MPM d'ADC, la combinació de 4 proteïnes (CA15.3, CA19.9, kalikreína 12 i MMP-3) va obtenir una sensibilitat del 82,8% i una especificitat del 89,7%. En la validació un score amb la CA19.9, kalikreína 12 i CA15.3 va aconseguir una sensibilitat del 65% i especificitat del 100%. La catepsina B, en la cohort inicial, va discriminar entre DP secundari a limfomes i TBC amb una sensibilitat del 100% i especificitat del 83,3%. En el grup de validació, obté baixa especificitat (62%) malgrat la seva alta sensibilitat (95%). Conclusions: Un perfil proteòmic diferencia DPM de benigne i MPM de ADC mitjançant tècniques de ELISA. La catepsina B no discrimina la TBC del limfoma de manera eficaç.