ObjectifsL’objectif de ce travail a été d’évaluer la faisabilité d’utiliser le gel LeGoo pour occlure temporairement les artères coronaires afin de réaliser des pontages coronariens à cœur battant initialement chez le porc puis chez l’humain. Les objectifs secondaires ont été d’étudier l’impact de l’injection du gel sur l’endothélium et le myocarde.MéthodesLa première étude a eu pour but d’évaluer la possibilité de réaliser chez le cochon des pontages coronariens sur l’artère interventriculaire antérieure ou l’artère coronaire droite avec une artère thoracique interne, et d’évaluer la fonction endothéliale des artères coronariennes au niveau de la zone d’injection du gel.La deuxième étude a analysé chez le porc la fonction endothéliale des artères thoraciques internes au niveau de la zone d’occlusion par du gel LeGoo chez le porc.Après l’obtention du marquage CE, la troisième étude a permis de prouver la faisabilité de l’utilisation de LeGoo dans la réalisation de pontages coronariens à cœur battant chez l’humain et d’évaluer l’impact myocardique de cette utilisation.La dernière étude était une étude randomisée, multicentrique, internationale, comparant l’utilisation du gel pour la réalisation des anastomoses, versus les occlusions conventionnelles par élastiques péri-coronaires. RésultatsPour la première étude, 14 cochons ont été pontés à cœur battant et sacrifiés à la 3ème h (n=8) ou au 3ème jour (n=6). L’étude de la réactivité endothéliale n’a pas mis en évidence de différence entre les artères coronaires occluses par le gel et l’artère coronaire circonflexe qui servait de témoin. L’endothélium ne présentait pas de lésions histologiques en microscopie. Les mêmes résultats ont été obtenus dans la deuxième étude, sur les 9 artères thoraciques internes qui avaient été occluses durant 15 minutes avec le gel LeGoo.Les premières utilisations humaines ont permis de réaliser 99 anastomoses chez 50 patients. Le taux de satisfaction sur la qualité de l’hémostase obtenue a été de 91%. Un patient a présenté une arythmie, qui a nécessité de dissoudre le gel et de mettre en place un shunt intra-coronaire. Un autre patient a présenté un infarctus du myocarde à J1 lié à une sténose sur l’artère thoracique interne en amont de l’anastomose, nécessitant une réfection du pontage. Les autres complications étaient identiques aux séries de la littérature.Au cours de l’étude randomisée, les temps d’anastomoses étaient plus courts dans le groupe LeGoo que dans le groupe élastiques (12,8 ± 4,7 min vs 15,4 ± 6 min, p<0,001). Les écarts étaient de 2 minutes environ pour les territoires antérieurs et de 4 minutes pour les territoires latéraux et postérieurs. Le taux de satisfaction pour l’hémostase était de 88% avec le gel alors qu’il était de 60% avec les élastiques (p<0,0001). Les autres critères péri- opératoire étaient statistiquement identiques. Conclusions L’utilisation du gel LeGoo (Poloxamer 407) permet de réaliser des anastomoses en diminuant les temps d’occlusion et de manière sécuritaire sans altérer les fonctions de l’endothélium coronarien. / ObjectifsThe objective of this work is to assess the feasibility of using the LeGoo gel to occlude the coronary arteries temporarily, to facilitate the performance of coronary bypass (off-pump technique), initially in pigs then in human. A Secondary objective was to evaluate the impact of the injection on the endothelium and myocardium.MethodesThe first study evaluated in pigs the feasibility of using LeGoo, while performing coronary bypass on the left anterior descending or on the right coronary artery and to evaluate the endothelial function of coronary arteries occluded by the gel.The second study analyzed endothelial function of internal thoracic arteries, in the area occluded by the gel.After obtaining the CE mark, a third study demonstrated the feasibility of the utilisation of LeGoo for temporary coronary artery occlusion during the performance of beating heart coronary bypass surgery in human.The last study was a randomized, multicenter and international clinical study that compared the gel with conventional vessel loop during the performance of off-pump coronary artery bypass anastomoses.ResultsIn the first study 14 pigs received coronary bypass and were sacrificed after 3 hours (n=8) or 3 days (n=6). The study of endothelial reactivity did not reveal any difference between the coronary arteries occluded by the gel and the circumflex coronary artery, which served as a control. The endothelium showed no histological damage. Identical observations were made on the 9 internal thoracic arteries, used in the second study and occluded during 15 minutes by a LeGoo plug.In the first human use, 99 anatomoses were performed in 50 patients. The level of satisfaction on the quality of haemostasis was 91%. One patient presented arrhythmia which required the introduction of an intracoronary shunt after rapid dissolution of the gel. Another patient had a myocardial infarct on day 1 associated with stenosis on the internal thoracic artery upstream of the anastomosis, requiring a refection of this bypass (new off pump procedure). Other complications were identical to what is reported in the literature.In the randomised study, anastomoses times were shorter in LeGoo group than with vessel loops (12,8 ± 4,7 min vs 15,4 ± 6 min, p<0,001). The differences were 2 minutes for anterior bypass and 4 minutes for the lateral and posterior territories.The satisfaction rate of haemostasis was 88% with the gel against it was 60.7% with the vessel loop (p<0,0001). Other peri-operative measurements were statistically identical between the 2 groups.ConclusionsLeGoo (a poloxamer based formulation) can be used safely for the performance of coronary anastomoses. Anastomotic times are shorter than with traditional vessel loops, without any alteration of the endothelial function.

Introduction: Jusqu’à la moitié des patients souffrant d’angine de poitrine vont continuer à être symptomatiques malgré une revascularisation coronarienne pour leur angine. Par ailleurs, l’évaluation de l’angine souffre du biais d’adaptation au seuil ischémique, phénomène par lequel les patients réduisent leur niveau d’activité physique pour limiter leurs symptômes. L’étude NOVA-SKIN (NCT02591758) utilise une veste intelligente (Hexoskin™) afin de (i) valider l’électrocardiogramme (ECG) de cette veste avec le Holter et l’épreuve d’effort (ii) dériver un “indice de vitalité” à partir des mesures biométriques de la veste, afin d’ajuster les mesures conventionnelles d’angine pour le biais d’adaptation au seuil ischémique et dériver des mesures d’angine digitale et (iii) évaluer si la réadaptation cardiaque à domicile peut être surveillée à distance avec le Hexoskin. Méthodes: Trente patients référés pour angiographie coronarienne pour leur angine réfractaire au traitement médical ont complété une épreuve d’effort et ont porté la veste Hexoskin (avec enregistrement simultané d’Holter) pendant 48 heures, 2 semaines avant leur examen. Les patients furent revus 2 semaines après la revascularisation coronarienne percutanée ou 6 semaines après la chirurgie cardiaque s’ils ont eu des pontages, où ils ont porté la veste Hexoskin avec Holter pendant 48 heures et fait une épreuve d’effort. Nous avons dérivé un indice de vitalité digital (Indice de vitalité = fréquence cardiaque * activité) chez chaque patient pour les deux enregistrements de la veste. Nous avons dérivé des mesures d’angine digitale en divisant ou multipliant (selon la direction de l’effet post coronarographie attendu) les mesures d’angine conventionnelle (classe SCC, pointage de qualité de vie, décompte de nitroglycérine et décompte d’angine) par l’indice de vitalité propre au patient. Nous avons comparé les différences (pré- et post-coronarographie) de mesures d’angine ajustées pour l’indice de vitalité dérivé à partir d’une veste intelligente (« angine digitale ») avec les mesures d’angine conventionnelles non ajustées. Les participants devaient ensuite compléter 6 sessions de réadaptation cardiaque à domicile sur une période de 1 mois. Une corrélation de Pearson fut obtenue entre la fréquence cardiaque de l’ECG de l’Hexoskin et celle du Holter et du tapis roulant. L’indice de vitalité pré et post-angiographie fut comparé en utilisant un test t et nous avons mesuré la taille de l’effet du traitement de l’angine dans le même patient, pour les mesures ajustées et non ajustées d’angine. Résultats: Trente patients, âgés de 68.0±7.0 ans, majoritairement des hommes (n=28; 93.3%) ont subi une angiographie coronarienne et ont été traités, pour leur angine, de façon percutanée (n=20; 66.7%), avec pontages (n=6; 20.0%) ou avec traitement médical (n= 4; 13.3%). Tous les patients étaient en rythme sinusal au départ. La fréquence cardiaque obtenue avec l’ECG de l’Hexoskin avait une corrélation très forte avec celle obtenue avec l’ECG du tapis roulant (r=0.95) et forte avec l’Holter (r=0.85). L’indice de vitalité a augmenté de manière significative (2.30±1.38 pré vs 2.70±1.12 post-traitement de l’angine; p=0.05). Les mesures d’angine digitale ayant montré une différence plus importante que les mesures conventionnelles sont le décompte hebdomadaire de nitroglycérine, l’échelle de santé globale du SF-36, la durée d’effort sur le tapis roulant et le nombre de METS maximal. Par ailleurs, chez les patients classifiés comme non-répondants au traitement de l’angine par mesures conventionnelles, les mesures d’angine digitale suivantes se sont améliorées de façon significative: classe SCC, décompte hebdomadaire d’angine, questionnaire d’angine de Seattle et la durée d’effort pendant l’épreuve d’effort. Aucun évènement cardiovasculaire ne s’est produit durant la réadaptation cardiaque à domicile et 93.3% des patients ont complété les 6 sessions. Conclusion : Dans notre étude pilote, l’ECG de Hexoskin a obtenu des mesures de fréquence cardiaque valides lorsque comparées au Holter et au tapis d’effort. L’incorporation d’un indice de vitalité obtenu à partir d’une veste intelligente a permis d’ajuster des mesures d’angine pour celui-ci et obtenir une angine digitale. La mesure d’angine digitale a une plus grande taille de l’effet post traitement de l’angine par revascularisation et peut détecter davantage de changements, au-delà des mesures d’angine conventionnelles. Cela est plus marqué chez les patients initialement classifiés comme “non-répondants” au traitement de l’angine. La réadaptation cardiaque à domicile fut sécuritaire et complétée par la majorité des patients. / Introduction : Up to half of coronary artery disease patients will remain symptomatic of angina, despite coronary revascularization. Moreover, the assessment of angina suffers from the ischemic threshold adaptation bias where patients will restrict their physical activity level in order to minimize their angina symptoms. The NOVA-SKIN study (NCT02591758) was designed to use a novel “smart clothing” (Hexoskin™) to (i) validate the electrocardiogram (ECG) signal of against traditional Holter and Treadmill stress tests (ii) to derive a ‘vitality index’ using the biometric measures obtained from the Hexoskin in order to adjust conventional angina assessment metrics to account for the ischemic threshold adaptation bias and derive a digital measure of angina and to (iii) assess if home cardiac rehabilitation can be remotely monitored using the Hexoskin system. Methods: Thirty stable angina patients referred for coronary angiography for refractory angina underwent a treadmill stress test and then simultaneously wore the Hexoskin vest and a traditional Holter monitor for 48 hours, 2 weeks before their exam. The patients were followed up 2 weeks after the percutaneous coronary intervention and 6 weeks after their cardiac surgery if they had coronary artery bypass graft. During the follow-up visit, they wore the vest with a Holter monitor for 48 hours and underwent another treadmill stress test. We obtained an average vitality index pre- and post-angiogram (Vitality index=heart rate * activity) using recordings from the vest. We also obtained health related questionnaires during the same timeframe. We compared differences in conventional angina metrics adjusted for the vitality index (“digital angina”) with the conventional metrics unadjusted for the vitality index, pre- and post-coronary angiography. Patients then had to complete 6 home cardiac rehabilitation sessions during a 1-month period. Pearson correlation was obtained between the heart rate (HR) derived from the ECG of the vest and the HR of the Holter and treadmill stress test. The vitality index pre and post-angiography was compared using a t-test. We derived digital angina metrics by dividing or multiplying (according to the direction of the effect expected post-coronarography) the conventional angina metrics. Then we measured the effect size of the angina treatment and compared it between adjusted and unadjusted metrics within the same patient. Results: Thirty patients aged 68.0±7.0 years (93.3% men; n=28) were enrolled in the study. Patients were treated with percutaneous coronary intervention (n=20; 66.7%), coronary artery bypass grafting (n=6; 20.0%) or medical therapy (n=4; 13.3%). The heart rate from ECG signal of the Hexoskin demonstrated a very strong correlation with that of the treadmill stress test ECG (r=0.95) and a strong correlation with the Holter (r=0.85). The vitality index increased significantly from 2.30±1.38 to 2.70±1.12 (p=0.05). The digital angina metrics (adjusted for the vitality index) that were found to be more responsive to the treatment of the angina than conventional were: the weekly nitroglycerin count, the global health sub-scale of the SF-36, the treadmill stress test length and the peak METs. Furthermore, in patients classified as non-responders to the treatment of angina by conventional metrics, the digital angina measures improved significantly, when looking at the CCS class, the weekly angina count, the Seattle Angina Questionnaire metrics and the duration of exercise on the treadmill stress test. No adverse events occurred during home cardiac rehabilitation and 28 patients completed all 6 sessions wearing the Hexoskin. Conclusion : In our pilot study, the Hexoskin ECG was well correlated with standard HR measurement using a treadmill ECG or a Holter. Adjusting conventional metrics for the vitality index allows for greater sensitivity in gauging the effect of revascularization on angina than conventional metrics alone, particularly for patients who would be considered non-responders to their treatment based on conventional metrics. Home cardiac rehabilitation was safe and was completed by most patients.

L’arrêt cardiaque extra-hospitalier (ACREH) touche environ 30 à 40,000 personnes en France chaque année. Dans près de la moitié des cas, la cause de l’ACREH est une occlusion coronaire aiguë provoquant un trouble du rythme ventriculaire létal. Malgré les progrès réalisés ces dernières années en terme de prise en charge pré et intra-hospitalière, le pronostic de ces patients reste sombre, de par les lésions neurologiques se produisant très rapidement après l’arrêt circulatoire. Alors que le pronostic à court terme est relativement bien décrit, les données sur le devenir à long terme, en termes de survie, mais aussi de devenir fonctionnel, neurologique, et de qualité de vie, restent rares. Objectifs : L’objectif de ce travail est de décrire le devenir à long terme des patients victimes d’un ACREH et admis vivants à l’hôpital (qualité de vie liée à l’état de santé, devenir neurologique et fonctionnel) et d’évaluer les facteurs associés à ce devenir (biomarqueurs, revascularisation coronaire précoce). Patients et méthodes : Ce travail a consisté en l’analyse des données de la cohorte des patients victimes d’un ACREH et admis vivants en réanimation mé- dicale à l’hôpital Cochin. Cette cohorte a été constituée rétrospectivement entre 2000 et 2006 sur dossiers archivés puis prospectivement selon les recommandations internationales d’Utstein depuis 2007. Les données de survie ont été collectées. Le devenir neurologique et fonctionnel et les données de qualité de vie ont été collectées lors d’entretiens téléphoniques réalisés auprès des survivants sortis vivants de l’hôpital. Résultats principaux : La mortalité globale à J30 était de 68,2%. La revascu- larisation coronaire (ATL) immédiate était associée à une mortalité à J30 plus faible (ORcoro sans ATL vs. pas coro 0,79 [0,57;1,08], p=0,14 et ORcoro avec ATL vs. pas coro 0,61 [0,43;0,85], p<0,01). Les 466 patients vivants à J30 ont été suivis pendant une durée médiane de 3,2 ans [IQR : 0,7 ;6,7], avec une durée maximale de suivi de 13,5 ans. En analyse multivariée, la revascularisation coronaire immédiate restait inversement associée à la mortalité à long terme (HRcoro sans ATL vs. pas coro 0,78 [0,45 ;1,33], p=0,35 et HRcoro avec ATL vs. pas coro 0,40 [0,23 ;0,70], p<0,01).
La copeptine a été dosée chez 298/510 patients à l’admission et chez 224 patients à J3. Le taux médian à l’admission était de 261,3 [125,2 ;478,6] pmol/L. Le taux de survie à 1 an était inversement proportionnel au quintile de copeptine à l’admission (38,2, 32,6, 27,7, 31 et 13,6%, respectivement; p<0,01). En analyse multivariée, seul le cinquième quintile de copeptine à l’admission était associé à la mortalité à 1 an (HR5ème vs. 1er 1,64 [1,06;2,58], p=0,03). Après ajustement mutuel des taux de copeptine à l’admission et à J3, le taux de copeptine à l’admission n’était plus associé à la mortalité à 1 an mais le taux de copeptine à J3 restait asso- cié à la mortalité à 1 an par une relation concentration-dépendante (HR2ème vs. 1er 1,60 [0,90-3,17], p=0,10 ; HR3ème vs. 1er 1,94 [1,01 ;3,71], p=0,05 ; HR 4ème vs. 1er 2,01 [1,04 ;3,89], p=0,04 et HR5ème vs. er 2,38 [1,19 ;4,74], p=0,01 ; p de tendance =0,02). Au cours du suivi, 255 patients ont pu être recontactés. Le délai médian de recon- tact après la survenue de l’ACREH était de 50 [22-93] mois. 66% des patients sortis de réanimation avec un score CPC coté à 1 gardaient une performance neurolo- gique préservée au moment de l’interview (n=150/231). Les dimensions physiques et mentales agrégées du SF-36 étaient similaires chez les survivants d’ACREH en comparaison avec les individus de la population générale (47,0 vs. 47,1, p=0,88 et 46,4 vs. 46,9, p=0,45, respectivement). Les patients présentaient une altération plus marquée des dimensions physiques que des dimensions mentales du score SF- 36 en comparaison avec la population générale. L’activité physique (74,1 vs. 78,4, p=0,02) et la vitalité (50,7 vs. 56,2, p<0,01) étaient les dimensions les plus altérées. (...) / Out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) occurs in about 30-40,000 people in France each year and is related to a culprit coronary occlusion in half cases. Although pre and in-hospital management of such patients dramatically improved last years, outcome remains poor because of the neurological damage related to brain anoxia. Short-term outcome is well-described but data are lacking on long-term outcome, functionnal and neurological outcome and health-related quality of life (HRQOL). Objectives : The main purpose of this work was to describe the long-term outcome of successfully resuscitated OHCA patients admitted alive at ICU. We aimed at picking up factors associated with HRQOL as well. Patients and methods : Data from the Paris registry were used. Consecutive sucessfully resuscitated OHCA patients admitted alive at Medical ICU of Cochin hospital, Paris, France are included in the database since 2000, January 1st, accor-ding to Utstein style. We also collected survival data. Neurological and functionnal outcome, as well as HRQOL (SF-36 questionnaire) were recorded during phone in- terviews in OHCA patients discharged alive from hospital. Main results : Overall mortality at day-30 was 68.2%. Immediate percutaneous coronary intervention (PCI) was associated with day-30 mortality (ORcoro w/o PCI vs. no coro 0.79 [0.57,1.08], p=0.14 et ORcoro w/ PCI vs. no coro 0.61 [0.43,0.85], p<0.01). The 466 patients alive at day-30 were followed-up for 3.2 years [IQR : 0.7-6.7]. After adjus- tement for cofounders, immediate PCI remained associated with long-term mor-
tality (HRcoro w/o PCI vs. no coro 0.78 [0.45,1.33], p=0.35 et HRcoro w/ PCI vs. no coro 0.40 [0.23,0.70], p<0.01). Copeptin was assessed in 298/510 patients at ICU admission and in 224 patients at day-3. Median admission copeptin level was 261.3 [125.2,478.6] pmol/L. Survival rates were 38.2, 32.6, 27.7, 31 and 13.6% through admission copeptin quintiles (p<0,01). In multivariate analysis, only the fifth quin-
tile was associated with one-year mortality (HR5ème vs. 1st 1.64 [1.06-2.58], p=0.03). After mutual adjustement of admission and day-3 copeptin levels, admission co- peptin level was not associated anymore with one-year mortality whereas day-3 copeptin level remained associated with one-year mortality in a concentration- dependent manner (HR2nd vs. 1st 1.60 [0.90-3.17], p=0.10; HR3th vs. 1st 1.94 [1.01- 3.71], p=0.05; HR 4th vs. 1st 2.01 [1.04-3.89], p=0.04 et HR5th vs. st 2.38 [1.19-4.74], p=0.01 ; p for trend =0.02). During follow-up, 255 OHCA patients dicharged alive from hospital were phone in- terviewed, after a median duration from cardiac arrest of 50 [22-93] months. 66% of patients kept a good cerebral performance after hospital discharge (n=150/231). Overall physical and mental SF-36 dimensions were similar between OHCA pa- tients and age- and gender-matched individuals from French general population (47.0 vs. 47.1,p=0.88 and 46.4 vs. 46.9, p=0.45, respectively). Physical dimensions were more significantly altered in OHCA patients, especially physical functionning (74.1 vs. 78.4, p=0.02) and vitality (50.7 vs. 56.2, p<0.01). In multivariate analysis, age, male gender, initial shockable rhythm were associated with an improvement in most of the SF-36 dimensions. Immediate PCI was associated with a gain in physical functionning (+7.0, p=0.06), general health (+7.3, p=0.02) and vitality (+4.4, p=0.08). Conclusion : Overall survival in this large cohort of successfully resuscitated OHCA patients was about 20%. Immediate PCI was associated with a decrea- sed short and long-term mortality. HRQOL was similar between OHCA patients and age and gender matched individuals from general population but physical di- mensions appeared significantly altered. Age, male gender and initial shockable rhythm were associated with a better HRQOL. (...)

L’arrêt cardiaque extra-hospitalier (ACREH) touche environ 30 à 40,000 personnes en France chaque année. Dans près de la moitié des cas, la cause de l’ACREH est une occlusion coronaire aiguë provoquant un trouble du rythme ventriculaire létal. Malgré les progrès réalisés ces dernières années en terme de prise en charge pré et intra-hospitalière, le pronostic de ces patients reste sombre, de par les lésions neurologiques se produisant très rapidement après l’arrêt circulatoire. Alors que le pronostic à court terme est relativement bien décrit, les données sur le devenir à long terme, en termes de survie, mais aussi de devenir fonctionnel, neurologique, et de qualité de vie, restent rares. Objectifs : L’objectif de ce travail est de décrire le devenir à long terme des patients victimes d’un ACREH et admis vivants à l’hôpital (qualité de vie liée à l’état de santé, devenir neurologique et fonctionnel) et d’évaluer les facteurs associés à ce devenir (biomarqueurs, revascularisation coronaire précoce). Patients et méthodes : Ce travail a consisté en l’analyse des données de la cohorte des patients victimes d’un ACREH et admis vivants en réanimation mé- dicale à l’hôpital Cochin. Cette cohorte a été constituée rétrospectivement entre 2000 et 2006 sur dossiers archivés puis prospectivement selon les recommandations internationales d’Utstein depuis 2007. Les données de survie ont été collectées. Le devenir neurologique et fonctionnel et les données de qualité de vie ont été collectées lors d’entretiens téléphoniques réalisés auprès des survivants sortis vivants de l’hôpital. Résultats principaux : La mortalité globale à J30 était de 68,2%. La revascu- larisation coronaire (ATL) immédiate était associée à une mortalité à J30 plus faible (ORcoro sans ATL vs. pas coro 0,79 [0,57;1,08], p=0,14 et ORcoro avec ATL vs. pas coro 0,61 [0,43;0,85], p<0,01). Les 466 patients vivants à J30 ont été suivis pendant une durée médiane de 3,2 ans [IQR : 0,7 ;6,7], avec une durée maximale de suivi de 13,5 ans. En analyse multivariée, la revascularisation coronaire immédiate restait inversement associée à la mortalité à long terme (HRcoro sans ATL vs. pas coro 0,78 [0,45 ;1,33], p=0,35 et HRcoro avec ATL vs. pas coro 0,40 [0,23 ;0,70], p<0,01).
La copeptine a été dosée chez 298/510 patients à l’admission et chez 224 patients à J3. Le taux médian à l’admission était de 261,3 [125,2 ;478,6] pmol/L. Le taux de survie à 1 an était inversement proportionnel au quintile de copeptine à l’admission (38,2, 32,6, 27,7, 31 et 13,6%, respectivement; p<0,01). En analyse multivariée, seul le cinquième quintile de copeptine à l’admission était associé à la mortalité à 1 an (HR5ème vs. 1er 1,64 [1,06;2,58], p=0,03). Après ajustement mutuel des taux de copeptine à l’admission et à J3, le taux de copeptine à l’admission n’était plus associé à la mortalité à 1 an mais le taux de copeptine à J3 restait asso- cié à la mortalité à 1 an par une relation concentration-dépendante (HR2ème vs. 1er 1,60 [0,90-3,17], p=0,10 ; HR3ème vs. 1er 1,94 [1,01 ;3,71], p=0,05 ; HR 4ème vs. 1er 2,01 [1,04 ;3,89], p=0,04 et HR5ème vs. er 2,38 [1,19 ;4,74], p=0,01 ; p de tendance =0,02). Au cours du suivi, 255 patients ont pu être recontactés. Le délai médian de recon- tact après la survenue de l’ACREH était de 50 [22-93] mois. 66% des patients sortis de réanimation avec un score CPC coté à 1 gardaient une performance neurolo- gique préservée au moment de l’interview (n=150/231). Les dimensions physiques et mentales agrégées du SF-36 étaient similaires chez les survivants d’ACREH en comparaison avec les individus de la population générale (47,0 vs. 47,1, p=0,88 et 46,4 vs. 46,9, p=0,45, respectivement). Les patients présentaient une altération plus marquée des dimensions physiques que des dimensions mentales du score SF- 36 en comparaison avec la population générale. L’activité physique (74,1 vs. 78,4, p=0,02) et la vitalité (50,7 vs. 56,2, p<0,01) étaient les dimensions les plus altérées. (...) / Out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) occurs in about 30-40,000 people in France each year and is related to a culprit coronary occlusion in half cases. Although pre and in-hospital management of such patients dramatically improved last years, outcome remains poor because of the neurological damage related to brain anoxia. Short-term outcome is well-described but data are lacking on long-term outcome, functionnal and neurological outcome and health-related quality of life (HRQOL). Objectives : The main purpose of this work was to describe the long-term outcome of successfully resuscitated OHCA patients admitted alive at ICU. We aimed at picking up factors associated with HRQOL as well. Patients and methods : Data from the Paris registry were used. Consecutive sucessfully resuscitated OHCA patients admitted alive at Medical ICU of Cochin hospital, Paris, France are included in the database since 2000, January 1st, accor-ding to Utstein style. We also collected survival data. Neurological and functionnal outcome, as well as HRQOL (SF-36 questionnaire) were recorded during phone in- terviews in OHCA patients discharged alive from hospital. Main results : Overall mortality at day-30 was 68.2%. Immediate percutaneous coronary intervention (PCI) was associated with day-30 mortality (ORcoro w/o PCI vs. no coro 0.79 [0.57,1.08], p=0.14 et ORcoro w/ PCI vs. no coro 0.61 [0.43,0.85], p<0.01). The 466 patients alive at day-30 were followed-up for 3.2 years [IQR : 0.7-6.7]. After adjus- tement for cofounders, immediate PCI remained associated with long-term mor-
tality (HRcoro w/o PCI vs. no coro 0.78 [0.45,1.33], p=0.35 et HRcoro w/ PCI vs. no coro 0.40 [0.23,0.70], p<0.01). Copeptin was assessed in 298/510 patients at ICU admission and in 224 patients at day-3. Median admission copeptin level was 261.3 [125.2,478.6] pmol/L. Survival rates were 38.2, 32.6, 27.7, 31 and 13.6% through admission copeptin quintiles (p<0,01). In multivariate analysis, only the fifth quin-
tile was associated with one-year mortality (HR5ème vs. 1st 1.64 [1.06-2.58], p=0.03). After mutual adjustement of admission and day-3 copeptin levels, admission co- peptin level was not associated anymore with one-year mortality whereas day-3 copeptin level remained associated with one-year mortality in a concentration- dependent manner (HR2nd vs. 1st 1.60 [0.90-3.17], p=0.10; HR3th vs. 1st 1.94 [1.01- 3.71], p=0.05; HR 4th vs. 1st 2.01 [1.04-3.89], p=0.04 et HR5th vs. st 2.38 [1.19-4.74], p=0.01 ; p for trend =0.02). During follow-up, 255 OHCA patients dicharged alive from hospital were phone in- terviewed, after a median duration from cardiac arrest of 50 [22-93] months. 66% of patients kept a good cerebral performance after hospital discharge (n=150/231). Overall physical and mental SF-36 dimensions were similar between OHCA pa- tients and age- and gender-matched individuals from French general population (47.0 vs. 47.1,p=0.88 and 46.4 vs. 46.9, p=0.45, respectively). Physical dimensions were more significantly altered in OHCA patients, especially physical functionning (74.1 vs. 78.4, p=0.02) and vitality (50.7 vs. 56.2, p<0.01). In multivariate analysis, age, male gender, initial shockable rhythm were associated with an improvement in most of the SF-36 dimensions. Immediate PCI was associated with a gain in physical functionning (+7.0, p=0.06), general health (+7.3, p=0.02) and vitality (+4.4, p=0.08). Conclusion : Overall survival in this large cohort of successfully resuscitated OHCA patients was about 20%. Immediate PCI was associated with a decrea- sed short and long-term mortality. HRQOL was similar between OHCA patients and age and gender matched individuals from general population but physical di- mensions appeared significantly altered. Age, male gender and initial shockable rhythm were associated with a better HRQOL. (...)

L’arrêt cardiaque extra-hospitalier (ACREH) touche environ 30 à 40,000 personnes en France chaque année. Dans près de la moitié des cas, la cause de l’ACREH est une occlusion coronaire aiguë provoquant un trouble du rythme ventriculaire létal. Malgré les progrès réalisés ces dernières années en terme de prise en charge pré et intra-hospitalière, le pronostic de ces patients reste sombre, de par les lésions neurologiques se produisant très rapidement après l’arrêt circulatoire. Alors que le pronostic à court terme est relativement bien décrit, les données sur le devenir à long terme, en termes de survie, mais aussi de devenir fonctionnel, neurologique, et de qualité de vie, restent rares. Objectifs : L’objectif de ce travail est de décrire le devenir à long terme des patients victimes d’un ACREH et admis vivants à l’hôpital (qualité de vie liée à l’état de santé, devenir neurologique et fonctionnel) et d’évaluer les facteurs associés à ce devenir (biomarqueurs, revascularisation coronaire précoce). Patients et méthodes : Ce travail a consisté en l’analyse des données de la cohorte des patients victimes d’un ACREH et admis vivants en réanimation mé- dicale à l’hôpital Cochin. Cette cohorte a été constituée rétrospectivement entre 2000 et 2006 sur dossiers archivés puis prospectivement selon les recommandations internationales d’Utstein depuis 2007. Les données de survie ont été collectées. Le devenir neurologique et fonctionnel et les données de qualité de vie ont été collectées lors d’entretiens téléphoniques réalisés auprès des survivants sortis vivants de l’hôpital. Résultats principaux : La mortalité globale à J30 était de 68,2%. La revascu- larisation coronaire (ATL) immédiate était associée à une mortalité à J30 plus faible (ORcoro sans ATL vs. pas coro 0,79 [0,57;1,08], p=0,14 et ORcoro avec ATL vs. pas coro 0,61 [0,43;0,85], p<0,01). Les 466 patients vivants à J30 ont été suivis pendant une durée médiane de 3,2 ans [IQR : 0,7 ;6,7], avec une durée maximale de suivi de 13,5 ans. En analyse multivariée, la revascularisation coronaire immédiate restait inversement associée à la mortalité à long terme (HRcoro sans ATL vs. pas coro 0,78 [0,45 ;1,33], p=0,35 et HRcoro avec ATL vs. pas coro 0,40 [0,23 ;0,70], p<0,01).
La copeptine a été dosée chez 298/510 patients à l’admission et chez 224 patients à J3. Le taux médian à l’admission était de 261,3 [125,2 ;478,6] pmol/L. Le taux de survie à 1 an était inversement proportionnel au quintile de copeptine à l’admission (38,2, 32,6, 27,7, 31 et 13,6%, respectivement; p<0,01). En analyse multivariée, seul le cinquième quintile de copeptine à l’admission était associé à la mortalité à 1 an (HR5ème vs. 1er 1,64 [1,06;2,58], p=0,03). Après ajustement mutuel des taux de copeptine à l’admission et à J3, le taux de copeptine à l’admission n’était plus associé à la mortalité à 1 an mais le taux de copeptine à J3 restait asso- cié à la mortalité à 1 an par une relation concentration-dépendante (HR2ème vs. 1er 1,60 [0,90-3,17], p=0,10 ; HR3ème vs. 1er 1,94 [1,01 ;3,71], p=0,05 ; HR 4ème vs. 1er 2,01 [1,04 ;3,89], p=0,04 et HR5ème vs. er 2,38 [1,19 ;4,74], p=0,01 ; p de tendance =0,02). Au cours du suivi, 255 patients ont pu être recontactés. Le délai médian de recon- tact après la survenue de l’ACREH était de 50 [22-93] mois. 66% des patients sortis de réanimation avec un score CPC coté à 1 gardaient une performance neurolo- gique préservée au moment de l’interview (n=150/231). Les dimensions physiques et mentales agrégées du SF-36 étaient similaires chez les survivants d’ACREH en comparaison avec les individus de la population générale (47,0 vs. 47,1, p=0,88 et 46,4 vs. 46,9, p=0,45, respectivement). Les patients présentaient une altération plus marquée des dimensions physiques que des dimensions mentales du score SF- 36 en comparaison avec la population générale. L’activité physique (74,1 vs. 78,4, p=0,02) et la vitalité (50,7 vs. 56,2, p<0,01) étaient les dimensions les plus altérées. (...) / Out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) occurs in about 30-40,000 people in France each year and is related to a culprit coronary occlusion in half cases. Although pre and in-hospital management of such patients dramatically improved last years, outcome remains poor because of the neurological damage related to brain anoxia. Short-term outcome is well-described but data are lacking on long-term outcome, functionnal and neurological outcome and health-related quality of life (HRQOL). Objectives : The main purpose of this work was to describe the long-term outcome of successfully resuscitated OHCA patients admitted alive at ICU. We aimed at picking up factors associated with HRQOL as well. Patients and methods : Data from the Paris registry were used. Consecutive sucessfully resuscitated OHCA patients admitted alive at Medical ICU of Cochin hospital, Paris, France are included in the database since 2000, January 1st, accor-ding to Utstein style. We also collected survival data. Neurological and functionnal outcome, as well as HRQOL (SF-36 questionnaire) were recorded during phone in- terviews in OHCA patients discharged alive from hospital. Main results : Overall mortality at day-30 was 68.2%. Immediate percutaneous coronary intervention (PCI) was associated with day-30 mortality (ORcoro w/o PCI vs. no coro 0.79 [0.57,1.08], p=0.14 et ORcoro w/ PCI vs. no coro 0.61 [0.43,0.85], p<0.01). The 466 patients alive at day-30 were followed-up for 3.2 years [IQR : 0.7-6.7]. After adjus- tement for cofounders, immediate PCI remained associated with long-term mor-
tality (HRcoro w/o PCI vs. no coro 0.78 [0.45,1.33], p=0.35 et HRcoro w/ PCI vs. no coro 0.40 [0.23,0.70], p<0.01). Copeptin was assessed in 298/510 patients at ICU admission and in 224 patients at day-3. Median admission copeptin level was 261.3 [125.2,478.6] pmol/L. Survival rates were 38.2, 32.6, 27.7, 31 and 13.6% through admission copeptin quintiles (p<0,01). In multivariate analysis, only the fifth quin-
tile was associated with one-year mortality (HR5ème vs. 1st 1.64 [1.06-2.58], p=0.03). After mutual adjustement of admission and day-3 copeptin levels, admission co- peptin level was not associated anymore with one-year mortality whereas day-3 copeptin level remained associated with one-year mortality in a concentration- dependent manner (HR2nd vs. 1st 1.60 [0.90-3.17], p=0.10; HR3th vs. 1st 1.94 [1.01- 3.71], p=0.05; HR 4th vs. 1st 2.01 [1.04-3.89], p=0.04 et HR5th vs. st 2.38 [1.19-4.74], p=0.01 ; p for trend =0.02). During follow-up, 255 OHCA patients dicharged alive from hospital were phone in- terviewed, after a median duration from cardiac arrest of 50 [22-93] months. 66% of patients kept a good cerebral performance after hospital discharge (n=150/231). Overall physical and mental SF-36 dimensions were similar between OHCA pa- tients and age- and gender-matched individuals from French general population (47.0 vs. 47.1,p=0.88 and 46.4 vs. 46.9, p=0.45, respectively). Physical dimensions were more significantly altered in OHCA patients, especially physical functionning (74.1 vs. 78.4, p=0.02) and vitality (50.7 vs. 56.2, p<0.01). In multivariate analysis, age, male gender, initial shockable rhythm were associated with an improvement in most of the SF-36 dimensions. Immediate PCI was associated with a gain in physical functionning (+7.0, p=0.06), general health (+7.3, p=0.02) and vitality (+4.4, p=0.08). Conclusion : Overall survival in this large cohort of successfully resuscitated OHCA patients was about 20%. Immediate PCI was associated with a decrea- sed short and long-term mortality. HRQOL was similar between OHCA patients and age and gender matched individuals from general population but physical di- mensions appeared significantly altered. Age, male gender and initial shockable rhythm were associated with a better HRQOL. (...)

In der vorliegenden Arbeit wurde die venöse Revaskularisation bei Vorliegen einer Mikro- und Makroangiopathie untersucht. Die Zielgruppe dieser Methodik sind Patienten, die aus kardiologischer und herzchirurgischer Sicht austherapiert sind, für die weder ein Stent noch eine konventionelle Bypassoperation in Frage kommt. Das betrifft Patienten mit disseziierten Gefäßen, mit schwerer diffuser koronarer Herzerkrankung oder small vessel disease. Für diese Patienten ist derzeit keine optimale Therapie vorhanden. Es handelt sich somit um eine ultima ratio-Therapie. Zur Prüfung der Effektivität der Methode bei beschriebenem Krankheitsbild wurde in Minipigs eine Mikroangiopathie durch Injektion von Mikrosphären (Durchmesser 100µm) in den linken Hauptstamm erzeugt. Nach 7 Wochen Krankheitsentwicklung der Mirkoangiopahtie wurde eine hochgradige Stenose des Ramus interventricularis anterior (RIVA) hervorgerufen, welches die Makroangiopathie simulieren sollte. Anschließend wurden die Tiere der Therapiegruppe mit einem Bypass von der Arteria mammaria auf die Begleitvene des RIVA versorgt. Dabei wurde die Begleitvene proximal der Anastomose ligiert. Die Kontrollgruppe blieb ohne Therapie. Die Stenose und der Bypass wurden angiographisch dargestellt. Nach 17 Wochen wurde bei allen Tieren eine Herzkatheteruntersuchung durchgeführt, um die Stenose und den Bypass zu beurteilen. Als Maß für die Herzleistung wurde zu allen 3 Versuchsteilen die Ejektionsfraktion bestimmt. Anhand der Ejektionsfraktion konnte die Überlegenheit der venösen Revaskularisation als Therapie gezeigt werden. 7 Wochen nach Injektion der Mikrosphären fielen die Werte der Ejektionsfraktion beider Gruppen ab. Nach 17 Wochen nahm die Ejektionfraktion der Therapiegruppe, die in der Zwischenzeit mit einem Bypass versorgt wurden, wieder deutlich zu und die der Kontrollgrupppe sank weiter ab. Zusätzlich wurden die entnommenen Herzen histologisch untersucht. Dabei zeigte sich ein Umbau des Gefäßsystems im Bereich der angeschlossenen Vene. / Objective: Many patients with significant arterioclerosis of the heart cannot benefit from a coronary artery bypass and other methods because they have macroangiopathy combined with microangiopathy. We evaluated the efficiency of venous revascularization in minipigs with macroangiopathy combined with microangiopathy in a chronic model of 3 months. Histological analysis of arterial and venous vessels of the heart was conducted. Methods: In left anterior descending artery (LAD) microspheres (diameter 100µm) were injected in 24 minipigs (12 control group, 12 therapy group). 7 weeks later a stenosis of the LAD was performed in both groups with an average of 84,6 ± 4,3%. In therapy group left internal thoracic artery was anastomosed to the concomitant vein of the LAD in beating heart surgery. The flow of bypass was proved in angiography and the flow rate was measured by ultrasound. 10 weeks later bypass of therapy group and stenosis of both groups were verified in angiography. At the beginning of every part of the experiment the ejection fraction in both groups was evaluated with echocardiography. Hemodynamic monitoring was performed throughout the experiment. In histological analysis arterial and venous vessels in left atrium, right atrium, septum and area of anastomosis were evaluated in the thickness of wall and area of lumen. Results: In ejection fraction a significant difference between control and therapy group was seen. After performing the bypass, the ejection fraction in therapy group increased, while it decreased in control group in the same period of time of 10 weeks. In the histological analysis a non-classifiable type of vessel was found only in the area of the anastomosis. The vessel had a a large area of lumen and a thick wall due to media hyperplasia. Conclusion: Venous revascularization of the concomitant vein of the LAD via bypass of the left thoracic artery in a chronic model improves cardiac funcion and is therefore an effective method when having microangiopathy and macroangiopathy combined. The non-classifiable type of vessel are most likely arterialized veins which underwent a structural change of the wall due to the arterial blood pressure.

La dégénérescence vasculaire et l’incapacité l’organisme à produire des vaisseaux sanguins de façon adéquate lors d’une condition ischémique est un fait saillant des rétinopathies ischémiques telles que la rétinopathie du prématuré (ROP). La ROP demeure la principale cause de défaillance visuelle et dans les cas extrêmes, de cécité chez les nourrissons prématurés. Elle présente deux phases distinctes soit une phase initiale clef de vasooblitération (VO) rétinienne et choroïdale qui entraînent la deuxième phase de néovascularisation (NV) rétinienne désorganisée et excessive. Au cours du développement normal, la NV oculaire a recours au phénomène d’angiogenèse qui consiste en la formation de nouveaux capillaires à partir de vaisseaux préexistants et de vasculogenèse qui consiste en la formation de nouveaux capillaires à partir de cellules endothéliales progénitrices dérivées de la moelle osseuse (BM-EPCs). Cette vasculogenèse implique la mobilisation des EPCs de la moelle osseuse vers la circulation afin d’être recrutées au site de NV pour contribuer de façon directe, soit en intégrant directement les structures vasculaires pour former des néovaisseaux, ou bien de façon indirecte par leur activité paracrine en libérant différents facteurs de croissance vasculaires. Toutefois, les mécanismes moléculaires impliqués dans la dysfonction des EPCs lors de la ROP sont encore mal compris. Au cours de mon mémoire, mes travaux ont ciblé la première phase de VO rétinienne afin de promouvoir la revascularisation par une thérapie basée sur une supplémentation d’EPCs natives ou reprogrammées. Compte tenu du rôle capital des EPCs dans la NV, mon mémoire s’est d’abord intéressé au rôle de Nogo-A (une protéine de la famille de réticulon), connue pour son action anti-angiogénique, sur l'activité fonctionnelle des EPCs en condition de ROP. Pour ce faire, nous avons utilisé un modèle de rétinopathie induite par l’oxygène (OIR) simulant la ROP. L’objectif global de ce projet consiste à évaluer l’interrelation entre l’effet de l’hyperoxie (une condition clef de la ROP) sur la voie de signalisation Nogo-A et de son récepteur NgR1 sur la fonction des EPCs. Premièrement, les résultats obtenus montrent une augmentation de l’expression de Nogo-A et NgR1 chez les BM-EPCs soumis ex vivo à l’hyperoxie, mais aussi dans les EPCs extraites des rats OIR. En addition, l’augmentation de l’expression de Nogo-A/NgR1 par l’hyperoxie corrèle avec la dysfonction angiogénique des EPCs caractérisées par une diminution de leurs capacités de migration et de tubulogenèse. De façon intéressante, l’inhibition de Nogo-A (par un peptide neutralisant) améliore la capacité migratoire et tubulogénique des EPCs, et protège leur fonction contre l’hyperoxie. Également, l’inhibition de Nogo-A induit l’expression du facteur angiogénique et mobilisateur d’EPCs, SDF-1, suggérant que NgR1 régule négativement l’expression de SDF-1. Par ailleurs, nous avions également pour objectif final d’évaluer l’efficacité protectrice d’une supplémentation d’EPCs natives ou reprogrammées (Nogo-/-) pour améliorer la revascularisation rétinienne dans un modèle de rat OIR. Les résultats montrent qu’une supplémentation intrapéritonéale d’EPCs natives diminue significativement la VO rétinienne, mais que cet effet pro-angiogénique devient plus prononcé par le traitement d’EPCs préconditionnées (reprogrammées par l’inhibition de Nogo-A) chez les rats OIR. Collectivement, nos résultats démontrent que : 1) l’hyperoxie cause une dysfonction angiogénique des BM-EPCs en induisant Nogo-A ce qui contribue à la VO rétinienne chez les rats OIR, et que 2) une supplémentation d’EPCs conditionnées (reprogrammées par l’inhibition de Nogo-A) est plus efficace qu’une supplémentation d’EPCs natives pour améliorer la réparation vasculaire rétinienne. Pour conclure, nous mettons donc en évidence une cible potentielle qui est la protéine Nogo-A afin de préserver l’activité biologique des EPCs et ultimement, l’intégrité vasculaire chez les rats OIR. / Vascular degeneration and the inability of the body to produce adequate blood vessels during an ischemic condition is a salient feature of ischemic retinopathies such as retinopathy of prematurity (ROP). ROP remains the leading cause of visual impairment and in extreme cases, blindness in premature infants. It presents two distinct phases: a key initial phase of retinal and choroidal vasoobliteration (VO) which leads to the second phase of disorganized and excessive retinal neovascularization (NV). During normal development, ocular NV uses the phenomenon of angiogenesis which consists of the formation of new capillaries from pre-existing vessels and vasculogenesis which consists of the formation of new capillaries from progenitor endothelial cells derived from the marrow bone (BM-EPCs). This vasculogenesis involves the mobilization of EPCs from the bone marrow to the circulation in order to be recruited at the NV site to contribute directly, either by directly integrating the vascular structures to form new vessels, or indirectly by their paracrine activity by releasing different vascular growth factors. However, the molecular mechanisms involved in the dysfunction of EPCs during ROP are still poorly understood. During my thesis, my work targeted the first phase of retinal VO in order to promote revascularization by therapy based on supplementation of native or reprogrammed EPCs. Given the capital role of EPCs in NV, my thesis was first interested in the role of Nogo-A (a protein of the reticulon family), known for its anti-angiogenic action, on the functional activity of EPCs in ROP condition. To do this, we used an oxygen-induced retinopathy (OIR) model simulating ROP. The overall objective of this project is to assess the interrelationship between the effect of hyperoxia (a key condition of ROP) on the Nogo-A signaling pathway and its NgR1 receptor on the function of EPCs. First, the results obtained show an increase in the expression of Nogo-A and NgR1 in BM-EPCs subjected to hyperoxia ex vivo, but also in EPCs extracted from OIR rats. In addition, the increase in the expression of Nogo-A / NgR1 by hyperoxia correlates with the angiogenic dysfunction of EPCs characterized by a decrease in their capacity for migration and tubulogenesis. Interestingly, inhibition of Nogo-A (by a neutralizing peptide) improves the migratory and tubulogenic capacity of EPCs, and protects their function against hyperoxia. Also, inhibition of Nogo-A induces expression of the angiogenic and mobilizing factor of EPCs, SDF-1, suggesting that NgR1 negatively regulates the expression of SDF-1. In addition, our final objective was also to evaluate the protective efficacy of supplementation of native or reprogrammed EPCs (Nogo - / -) to improve retinal revascularization in an OIR rat model. The results show that intraperitoneal supplementation of native EPCs significantly decreases retinal VO, but that this pro-angiogenic effect becomes more pronounced by treatment of preconditioned EPCs (reprogrammed by inhibition of Nogo-A) in OIR rats. Collectively, our results demonstrate that: 1) hyperoxia causes angiogenic dysfunction of BM-EPCs by inducing Nogo-A which contributes to retinal VO in OIR rats, and that 2) supplementation of conditioned (reprogrammed by inhibition of Nogo-A) is more effective than supplementation of native EPCs in improving retinal vascular repairs. To conclude, we therefore highlight a potential target which is the Nogo-A protein in order to preserve the biological activity of EPCs and ultimately, vascular integrity in OIR rats.

La cardiomyopathie ischémique et l’insuffisance cardiaque (IC) sont deux des principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. L’IC représente la condition finale résultant de plusieurs pathologies affectant le myocarde. Au Canada, plus de 400 000 personnes souffrent d’IC. Malgré la grande variété de traitements disponibles pour prendre en charge ces patients à haut risque de mortalité, l’évolution et le pronostic clinique de cette population demeurent sombres. Les thérapies de régénération par transplantation cellulaire représentent de nouvelles approches pour traiter les patients souffrant d’IC. L’impact de cette approche cellulaire et les mécanismes qui sous-tendent l’application de ce nouveau mode de traitement demeurent obscurs. Les hypothèses proposées dans cette thèse sont les suivantes : 1) l’évolution à long terme des patients qui se présentent en IC grave est nettement défavorable malgré les techniques actuelles de revascularisation chirurgicale à cœur battant; 2) la thérapie cellulaire et, plus spécifiquement, l’injection intracoronaire précoce de milieu de culture cellulaire, permet d’améliorer la récupération fonctionnelle du ventricule gauche suite à un infarctus aigu du myocarde; et 3) la mobilisation de l’axe cœur-moelle osseuse constitue un mécanisme de réponse important lors de la survenue d’un événement ischémique chronique affectant le myocarde. / Congestive heart failure (CHF) remains a leading cause of mortality in the developed world. There are more than 400,000 diagnosed cases of this pathology in Canada. Despite the numerous treatment options available for patients presenting with left ventricular dysfunction, the evolution of this population is still dismal. Stem cell transplantation is a potential approach to repopulate the injured myocardium, to treat heart failure, and to restore cardiac function. However, the exact mechanisms underlying the beneficial effects of this approach remain to be elucidated. The hypotheses of this thesis are the following: 1) the long-term evolution of patients undergoing coronary artery bypass graft surgery is still poor, even when considering the use of new innovative surgical strategies such as off-pump coronary revascularization; 2) the intracoronary injection of concentrated biologically active factors secreted by stem cells can achieve early protection of the ischemic myocardium and preserve heart function; and 3) the bone marrow/heart interaction in a critical axis is involved in chronic myocardial repair following persistent ischemic injury.

L'objectif principal de ce travail est d’étudier en profondeur certaines techniques biostatistiques avancées en recherche évaluative en chirurgie cardiaque adulte. Les études ont été conçues pour intégrer les concepts d'analyse de survie, analyse de régression avec “propensity score”, et analyse de coûts. Le premier manuscrit évalue la survie après la réparation chirurgicale de la dissection aigüe de l’aorte ascendante. Les analyses statistiques utilisées comprennent : analyses de survie avec régression paramétrique des phases de risque et d'autres méthodes paramétriques (exponentielle, Weibull), semi-paramétriques (Cox) ou non-paramétriques (Kaplan-Meier) ; survie comparée à une cohorte appariée pour l’âge, le sexe et la race utilisant des tables de statistiques de survie gouvernementales ; modèles de régression avec “bootstrapping” et “multinomial logit model”. L'étude a démontrée que la survie s'est améliorée sur 25 ans en lien avec des changements dans les techniques chirurgicales et d’imagerie diagnostique. Le second manuscrit est axé sur les résultats des pontages coronariens isolés chez des patients ayant des antécédents d'intervention coronarienne percutanée. Les analyses statistiques utilisées comprennent : modèles de régression avec “propensity score” ; algorithme complexe d'appariement (1:3) ; analyses statistiques appropriées pour les groupes appariés (différences standardisées, “generalized estimating equations”, modèle de Cox stratifié). L'étude a démontrée que l’intervention coronarienne percutanée subie 14 jours ou plus avant la chirurgie de pontages coronariens n'est pas associée à des résultats négatifs à court ou long terme. Le troisième manuscrit évalue les conséquences financières et les changements démographiques survenant pour un centre hospitalier universitaire suite à la mise en place d'un programme de chirurgie cardiaque satellite. Les analyses statistiques utilisées comprennent : modèles de régression multivariée “two-way” ANOVA (logistique, linéaire ou ordinale) ; “propensity score” ; analyses de coûts avec modèles paramétriques Log-Normal. Des modèles d’analyse de « survie » ont également été explorés, utilisant les «coûts» au lieu du « temps » comme variable dépendante, et ont menés à des conclusions similaires. L'étude a démontrée que, après la mise en place du programme satellite, moins de patients de faible complexité étaient référés de la région du programme satellite au centre hospitalier universitaire, avec une augmentation de la charge de travail infirmier et des coûts. / The main objective of this work is to study in depth advanced biostatistical techniques in adult cardiac surgery outcome research. The studies were designed to incorporate the concepts of survival analysis, regression analysis with propensity score, and cost analysis. The first manuscript assessed survival, and cardiovascular specific mortality, following surgical repair of acute ascending aortic dissection. The statistical analyses included survival analyses with multiphase parametric hazard regression and other parametric (exponential, Weibull), semi-parametric (Cox) or non-parametric models (Kaplan Meier), comparison with the survival of a matched cohort for age, gender and race using State lifetables, and modelization with bootstrapping and multinomial logit models. The study showed that the early and late survival following surgical repair has improved progressively over 25 years in association with noticeable changes in surgical techniques and preoperative diagnostic testing. The second manuscript focused on outcomes following isolated coronary artery bypass grafting in patients with a history of percutaneous coronary intervention. The statistical analyses included multivariable regression models with propensity score, complex matching algorithm (1:3) and appropriate statistical analyses for matched groups (standardized differences, generalized estimating equations, and survival analyses with stratified proportional hazards models). The study showed that remote prior percutaneous coronary intervention more than 14 days before coronary artery bypass grafting surgery was not associated with adverse outcomes at short or long-term follow-up. The third manuscript evaluated the financial consequences and the changes in case mix that occurred at an academic medical center subsequent to the implementation of a satellite cardiac surgery program. The statistical analyses included two-way ANOVA multivariable regression models (logistic, linear or ordinal), propensity score, and cost analyses using Log-Normal parametric models. “Survival” analyses models were also explored, using “cost” instead of “time” as the outcome of interest, and led to similar conclusions. The study showed that, after implementation of the satellite cardiac surgery program, fewer patients of lower complexity came to the academic medical center from the satellite program area, with a significant increase in nursing workload and costs.

Les rétinopathies ischémiques (RI) sont la cause majeure de cécité chez les personnes âgées de moins de 65 ans. Il existe deux types de RIs soit la rétinopathie du prématuré (ROP) ainsi que la rétinopathie diabétique (RD). Les RIs sont décrites en deux phases soit la phase de vasooblitération, marquée par une perte importante de vaisseaux sanguins, et une phase de néovascularisation secondaire à lʼischémie menant à une croissance pathologique de vaisseaux. Cette seconde phase peut générer des complications cliniques telles quʼun oedème dans lʼhumeur vitré ainsi que le détachement de la rétine chez les patients déjà atteints dʼune RI. Les traitements approuvés pour les RIs visent à réduire la formation des vaisseaux pathologiques ou lʼoedème; mais ceux-ci malheureusement ne règlent pas les problèmes sous-jacents tels que la perte vasculaire et lʼischémie. La rétine est un tissu hautement vascularisé qui contribue à lʼirrigation et à lʼhoméostasie des neurones. Lʼinteraction neurovasculaire, comprenant de neurones, vaisseaux et cellules gliales, contribue au maintien de cette homéostasie. Durant le développement, les neurones et les cellules gliales jouent un rôle important dans la vascularisation de la rétine en sécrétant des facteurs qui stimulent l'angiogenèse. Cependant, nos connaissances sur lʼinteraction neurovasculaire dans les RIs sont limitées. En identifiant les interactions importantes entre les cellules composant cette unité neurovasculaire dans la rétine, nous pourrons viser des cibles qui engendreront une revascularisation seine afin de diminuer les signes pathologiques chez les patients atteints dʼune RI. Les travaux présentés dans cette thèse visent à mieux expliquer cette interaction neurovasculaire en soulignant des concepts importants propres aux RIs. En utilisant un modèle de rétinopathie induite par lʼoxygène chez la souris, qui reproduit les caractéristiques importantes de la ROP (et en certaines instances, la RD), nous identifions quelques molécules clés jouant un rôle significatif dans les RIs soit la sémaphorine 3A (sema3A), lʼIL-1β, ainsi que le récepteur PAR2. Nos résultats démontrent que Sema3A, sécrétée par les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGRs) durant une ischémie, empêche la revascularisation normale et que cette expression est induite par lʼIL-1β provenant des microglies activées. En bloquant Sema3A directement ou via lʼinhibition de lʼIL- 1β, nous remarquons une revascularisation seine ainsi quʼune diminution importante des vaisseaux pathologiques. Cela nous indique que Sema3A est impliquée dans la guidance vasculaire et quʼelle contribue à la pathogenèse des RIs. Lʼactivation de façon exogène de PAR2, identifié aussi comme régulateur du récepteur de lʼIL-1β (IL- 1RI) sur les CGRs, se traduit par une diminution séquentielle de lʼIL-1RI et de Sema3A ce qui mène également à une revascularisation seine. En conclusion, ces travaux soulignent lʼimportance de lʼinteraction neurovasculaire ainsi que la guidance vasculaire dans les RIs. Ils renforcent lʼimportance de la communication entre neurone, vaisseau et microglie dans la pathogenèse des RIs. Finalement, nous identifions quelques molécules clés qui pourront servir comme cibles afin de lutter contre lʼischémie qui cause des problèmes vasculaires chez les patients atteints dʼune RI. / Ischemic retinopathies (IRs), namely, retinopathy of prematurity (ROP) and diabetic retinopathy (DR), are the major cause of blindness in persons under the age of 65. IRs are biphasic disorders described by an initial vasoobliterative phase marked by a persistent microvascular degeneration, which leads to ischemia. Retinal ischemia, secondary to vessel loss, incites a second neovascularization phase represented by an aberrant, misdirected neovessel formation into the vitreous, which can cause adverse clinical complications including vitreous hemorrhaging and tractional retinal detachment. While current treatments aim at reducing vitreous/retinal hemorrhaging and/or pathological pre-retinal neovascularization, these regimens fail to address the underlying problem; that is, microvascular decay and retinal ischemia. The retina is a highly metabolic tissue that requires a significant amount of nutrients and oxygen. This is supplied by an intricate and highly regulated vascular network required to maintain homeostasis and proper function. The intricate cellular interactions in the neurovascular unit – the consortium of vessel, neurons and support glia – are required for regulating and maintaining homeostasis under normal conditions. However, the understanding of how this unit functions under ischemic stress, that which is seen in patients suffering from IRs, is not well defined. The present work underlines several important concepts of neurovascular coupling in IRs in efforts to identify potential therapeutic agents that may help curb retinal ischemia by stimulating normal revascularization. Using a mouse model of oxygen-induced retinopathy (OIR), which reproduces the salient features of ROP (and in some instances DR), we identified key players involved in generating the pathophysiological signatures associated with IRs; namely, semaphorin3A (Sema3A), interleukin-1β (IL-1β) and protease-activated receptor 2 (PAR2). Our results show that neuronal-derived Sema3A, secreted by ischemic retinal ganglion cells (RGCs), acts as a potent vaso-repulsive molecules that impedes normal revascularization. Activated microglia contribute to this process by secreting IL-1β, which induces paracrine release of Sema3A expression contributing to microvascular decay as well as pathological pre-retinal neovascularization. Inhibition of Sema3A or IL-1β translates to rapid revascularization and, as a result, a significant reduction in pathological neovessel formation. These results demonstrate that Sema3A is directly involved in vascular guidance and precipitates the pathophysiological features associated with IRs. PAR2, found on RGCs, was also identified as a key regulatory mechanism involved in dampening IL-1β induced Sema3A mediated vascular decay by reducing IL-1 receptor (IL-1RI). Exogenous activation of neuronal PAR2 translates to a sequential reduction of both IL-1RI and Sema3A resulting in accelerated revascularization and consequentially pre-retinal neovascularization. In conclusion, these studies highlight the importance of neurovascular coupling associated with IRs. Herein, we demonstrate the consorted interaction between neuron, vessel and glia and its impact on shaping the retinal vasculature during disease. Moreover, we underscore the significant impact of neuronal guidance cues in manifesting the salient vascular features of IRs. Finally, we identify key players that may serve as potential therapeutic avenues in curbing retinal ischemia in efforts to reduce vascular complications associated with IRs.