Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine multifaktoriell bedingte Autoimmunerkrankung, die durch entzündlichen Gelenksbefall charakterisiert ist. Unter fehlender oder ungenügender therapeutischer Intervention nimmt die Erkrankung einen progressiven Verlauf, der zu Gelenkdestruktionen und damit zu zunehmender Behinderung, sowie Arbeitsunfähigkeit führt. Neben den Einschränkungen in der Gelenkfunktion können in jedem Krankheitsstadium Allgemeinsymptome und vielfältige extraartikuläre Manifestationen auftreten, sodass die Erkrankung mit einer verkürzten Lebenserwartung bzw. erhöhter Mortalität assoziiert ist. Obwohl in den letzten Jahren deutliche Fortschritte in der Therapie erzielt wurden, ist eine definitive Heilung nicht möglich. Gemäß der EULAR-Guidelines von 2019 ist Methotrexat (MTX) weiterhin als „anchor drug“ in der RA das Erstlinienmedikament der Wahl. Bei Therapieversagen von MTX und dem Fehlen von negativen Prognoseparametern kann als Zweitlinientherapie ein anderes konventionelles DMARD (csDMARD) in Monotherapie oder Kombination eingesetzt werden. Eine der Optionen ist Leflunomid (LEF), das in Studien seine Wirksamkeit als DMARD und seine Überlegenheit gegenüber Placebo bewiesen hat. Es ist aber nach wie vor nicht wirklich geklärt, ob Patienten im klinischen Alltag tatsächlich von einer Therapie mit LEF oder LEF/MTX profitieren, insbesondere nach dem Versagen einer Erstlinientherapie mit MTX. Dazu wurde in der vorliegenden Untersuchung der Alltagseinsatz und Nutzen von LEF sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit MTX analysiert. Es handelt sich um eine historisch prospektive Kohortenstudie mit Patienten der Rheumatologischen Ambulanz des Universitätsklinikums Dresden. Es erfolgte die Einteilung der Studienkohorte (n=158) in zwei Untergruppen. In der erweiterten LEF-Kohorte (eLEF) befanden sich alle Patienten, welche zu einem beliebigen Zeitpunkt zwischen 2007 und 2015 mit LEF (n=103) oder mit LEF/MTX (n=49) behandelt worden waren. In der post MTX-Kohorte (pMTX-Gruppe) befanden sich alle Patienten, die nach dem Versagen einer Erstlinientherapie mit MTX zwischen 2007 und 2015 mit LEF (n=39) oder LEF/MTX (n=16) als Zweitlinientherapie behandelt worden waren. Es wurde das Therapieüberleben mittels Kaplan-Meier-Kurven, sowie der klinische Verlauf im ersten Jahr mittels Scoresystemen (CDAI) erfasst. Zudem wurden Nebenwirkungen, Absetzgründe und radiographischer Progress analysiert. Sowohl in der eLEF-Gruppe als auch in der pMTX-Gruppe lag ein signifikant schlechteres Gesamttherapieüberleben in Kombinationstherapie von LEF/MTX im Vergleich zur Monotherapie mit LEF vor (eLEF p=0,004; pMTX p=0,002; Signifikanzniveau p=0,05). Im klinischen Verlauf zeigten sich keine signifikanten Unterschiede, lediglich der Startscorewert der Kombinationstherapie war signifikant höher als unter Monotherapie. Beide Therapieregime konnten eine durchschnittliche Verbesserung von moderater zu niedriger Krankheitsaktivität, aber nicht bis in Remission erreichen. Insgesamt lag eine hohe Abbrecherzahl innerhalb des ersten Behandlungsjahres unabhängig vom Therapieregime vor. Der wichtigste Absetzgrund war (außer in der pMTX-Gruppe unter LEF/MTX) Wirkversagen, von dem etwa jeder zweite Patient betroffen war. Der andere wesentliche Absetzgrund waren Nebenwirkungen, hier war etwa jeder vierte bis fünfte Patient betroffen. Zudem traten unter Kombinationstherapie mehr Nebenwirkungen als unter Monotherapie auf. Radiographischer Progress spielte in der vorliegenden Kohorte keine relevante Rolle. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie Hinweise, dass die Kombinationstherapie der Monotherapie nicht überlegen ist. Daher wäre durchaus vertretbar, bei einem Therapiewechsel primär eine Monotherapie anzustreben, was sich unter Berücksichtigung des langjährigen Therapiebedarfs und des höheren Patientenalters positiv auf Interaktionen mit anderen Medikamenten, auf Nebenwirkungen und auf die Compliance der Patienten auswirken könnte. Zugleich könnten Kosten gespart werden. Aufgrund des längerfristig nicht überzeugenden Verlaufes, sollte ein Wechsel auf ein zweites csDMARD (oder die Etablierung einer Kombinationstherapie) nach Versagen von MTX entsprechend der Leitlinien der EULAR nur bei Fehlen negativer Prognosefaktoren und in höherem Lebensalter, sowie mit einem engmaschigen Therapiemonitoring (klinisch, laborchemisch, radiologisch) erfolgen. Dennoch ist bei weltweitem Auftreten der Erkrankung die Medikation mit LEF weiterhin eine preisgünstigere Alternative für die Länder, wo zusätzliche Ressourcen knapp sind.:Inhaltsverzeichnis V Abbildungen VIII Tabellen X Glossar XII Akürzungsverzeichnis XIX 1 Einleitung und Fragestellung 1 2 Die Rheumatoide Arthritis (RA) 3 2.1 Epidemiologie 3 2.2 Ätiologie 4 2.2.1 Genetische Veränderungen 4 2.2.2 Epigenetische Veränderungen 5 2.2.3 Nicht genetische Faktoren/Umwelt 5 2.3 Pathophysiologie/Pathogenese 8 2.3.1 Synovium 8 2.3.2 Weitere Antikörper 12 2.3.3 Krankheitsverlauf 12 2.4 Klinisches Bild 14 2.4.1 Gelenkbefall 14 2.4.2 Differentialdiagnosen 16 2.4.3 Extraartikuläre Manifestationen 19 2.4.4 Sonderformen 23 2.5 Diagnostik 23 2.5.1 Labor 24 2.5.2 Bildgebung 25 2.6 Therapie 27 2.6.1 Medikamentöse Basistherapie 27 2.6.2 Weitere Aspekte zum Einsatz von bDMARDs/ tsDMARDs 32 2.6.3 Einschätzung der Krankheitsaktivität 33 2.6.4 Ko-Medikation und begleitende nichtmedikamentöse Therapien 36 2.7 Prognose 37 2.7.1 Komorbiditäten 39 2.7.2 Mortalität 40 3 Leflunomid (LEF) 42 3.1 Wirkmechanismus 42 3.2 Pharmakologische Aspekte 43 3.3 Arzneimittelinteraktionen 44 3.4 Wirksamkeit 45 3.4.1 Klinisch 45 3.4.2 Radiologischer Progress 46 3.4.3 Kombinationstherapien 47 3.5 Nebenwirkungen 48 3.5.1 Spezielle Nebenwirkungen 49 3.6 Praktische Anwendung 55 3.7 Kontraindikationen 56 4 Studienergebnisse 58 4.1 Material und Methoden 58 4.2 Patientenpool und Vergleichsgruppen 59 4.2.1 Weitere Subgruppen 64 4.2.2 Patientencharakteristika 66 4.2.3 Nachverfolgung 67 4.3 Therapieüberleben 68 4.3.1 Ergebnisübersicht: Therapie- und Patientengruppen 68 4.3.2 Ergebnisübersicht möglicher Einflussfaktoren 69 4.4 Therapieverlauf im ersten Jahr 78 4.4.1 Ergebnisübersicht CDAI 78 4.4.2 Ergebnisübersicht SDAI 80 4.4.3 Ergebnisübersicht DAS28 81 4.4.4 Entzündungsparameter 83 4.4.5 Therapiewirksamkeit und Therapieabbruch 87 4.4.6 Vorliegen von Prognosefaktoren 89 4.5 Nebenwirkungen 93 4.5.1 Ergebnisübersicht eLEF-Gruppe 93 4.5.2 Ergebnisübersicht pMTX 96 4.6 Absetzgründe 100 4.6.1 Ergebnisübersicht 100 4.7 Röntgenprogress 103 4.7.1 Ergebnisübersicht 103 5 Interpretation und Diskussion 105 5.1 Therapieüberleben 105 5.2 Therapieverlauf im ersten Jahr 108 5.3 Nebenwirkungen 111 5.4 Therapievergleiche 113 5.5 Röntgenprogress 115 6 Schlussfolgerung 117 7 Anhang 120 7.1 Zusäzliche Abbildungen zu Kapitel 2 120 7.2 Zusäzliche Analysen zu Kapitel 4 122 7.2.1 LEF-Erstlinie 122 7.2.2 Therapieüberleben: Zusätzliche Vergleiche in Abhängigkeit der Therapie 123 7.2.3 Therapieüberleben in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Kombinationstherapie 126 7.2.4 Therapieverlauf im ersten Jahr: Statistische Tests 128 7.2.5 Zusammenhang zwischen CRP bzw. BSG und CDAI für pMTX 133 7.2.6 Nebenwirkungen in Abhängigkeit vom Serostatus 134 7.2.7 pMTX-LM-L-Gruppe 135 7.3 Zusäzliche Analysen zu Kapitel 5 136 7.3.1 LEF und Prednisolon 136 8 Literaturverzeichnis 139 / Rheumatoid arthritis (RA) is a multifactorial autoimmune disease characterized by inflammatory joint involvement. In the absence or inadequacy of therapeutic intervention, the disease takes a progressive course, leading to joint destruction, increasing disability, and incapacity to work. In addition to limitations in joint function, general symptoms and multiple extra-articular manifestations may occur at any stage of the disease, so that the disease is associated with a shortened life expectancy and increased mortality. Although significant advances in therapy have been made in recent years, a definitive cure is not possible. According to the 2019 EULAR guidelines, Methotrexate (MTX) remains the first-line drug of choice as the 'anchor drug' in RA. In case of treatment failure of MTX and the absence of poor prognostic factors, another conventional DMARD (csDMARD) can be used as second-line therapy in monotherapy or combination. One of the options is Leflunomide (LEF), which has demonstrated its efficacy as a DMARD and its superiority to placebo in trials. However, it is still not really clear whether patients actually benefit from therapy with LEF or LEF/MTX in daily clinical practice, especially after failure of first-line therapy with MTX. To this end, the present study analyzed the everyday use and benefit of LEF both in monotherapy and in combination with MTX. It is a historical prospective cohort study with patients of the Rheumatologic Outpatient Clinic of the University Hospital of Dresden. The study cohort (n=158) was divided into two subgroups. The extended LEF cohort (eLEF) included all patients who had been treated with LEF (n=103) or with LEF/MTX (n=49) at any time between 2007 and 2015. The post MTX cohort (pMTX group) included all patients who had been treated with LEF (n=39) or LEF/MTX (n=16) as second-line therapy after failure of first-line MTX between 2007 and 2015. Treatment survival was assessed using Kaplan-Meier curves, and clinical outcome in the first year was assessed using scoring systems (CDAI). In addition, side effects, discontinuation reasons, and radiographic progression were analyzed. In both the eLEF group and the pMTX group, there was a significantly worse overall therapy survival in combination therapy of LEF/MTX compared to monotherapy with LEF (eLEF p=0.004; pMTX p=0.002; significance level p=0.05). There were no significant differences in the clinical course, only the start score of the combination therapy was significantly higher than under monotherapy. Both therapy regimens were able to achieve an average improvement from moderate to low disease activity, but not to remission. Overall, a high dropout rate was present within the first year of treatment regardless of the therapy regimen. The main discontinuation reason (except in the pMTX group on LEF/MTX) was efficacy failure, affecting approximately one in two patients. The other major reason for discontinuation was side effects, affecting approximately one in four to five patients. In addition, more side effects occurred with combination therapy than with monotherapy. Radiographic progression did not play a relevant role in the present cohort. In summary, the present study shows some evidence that combination therapy is not superior to monotherapy. Therefore, it would be quite justifiable to aim primarily for monotherapy when changing therapy, which could have a positive effect on interactions with other drugs, on side effects, and on patient compliance, taking into account the long-term need for therapy and the higher patient age. At the same time, costs could be saved. Due to the unconvincing course in the longer term, a switch to a second csDMARD (or the establishment of a combination therapy) after failure of MTX should, according to the EULAR guidelines, only be made in the absence of poor prognostic factors and at an higher age, as well as with close-meshed therapy monitoring (clinical, laboratory, radiological). Nevertheless, with worldwide occurrence of the disease, medication with LEF continues to be a less expensive alternative for countries where additional resources are scarce.:Inhaltsverzeichnis V Abbildungen VIII Tabellen X Glossar XII Akürzungsverzeichnis XIX 1 Einleitung und Fragestellung 1 2 Die Rheumatoide Arthritis (RA) 3 2.1 Epidemiologie 3 2.2 Ätiologie 4 2.2.1 Genetische Veränderungen 4 2.2.2 Epigenetische Veränderungen 5 2.2.3 Nicht genetische Faktoren/Umwelt 5 2.3 Pathophysiologie/Pathogenese 8 2.3.1 Synovium 8 2.3.2 Weitere Antikörper 12 2.3.3 Krankheitsverlauf 12 2.4 Klinisches Bild 14 2.4.1 Gelenkbefall 14 2.4.2 Differentialdiagnosen 16 2.4.3 Extraartikuläre Manifestationen 19 2.4.4 Sonderformen 23 2.5 Diagnostik 23 2.5.1 Labor 24 2.5.2 Bildgebung 25 2.6 Therapie 27 2.6.1 Medikamentöse Basistherapie 27 2.6.2 Weitere Aspekte zum Einsatz von bDMARDs/ tsDMARDs 32 2.6.3 Einschätzung der Krankheitsaktivität 33 2.6.4 Ko-Medikation und begleitende nichtmedikamentöse Therapien 36 2.7 Prognose 37 2.7.1 Komorbiditäten 39 2.7.2 Mortalität 40 3 Leflunomid (LEF) 42 3.1 Wirkmechanismus 42 3.2 Pharmakologische Aspekte 43 3.3 Arzneimittelinteraktionen 44 3.4 Wirksamkeit 45 3.4.1 Klinisch 45 3.4.2 Radiologischer Progress 46 3.4.3 Kombinationstherapien 47 3.5 Nebenwirkungen 48 3.5.1 Spezielle Nebenwirkungen 49 3.6 Praktische Anwendung 55 3.7 Kontraindikationen 56 4 Studienergebnisse 58 4.1 Material und Methoden 58 4.2 Patientenpool und Vergleichsgruppen 59 4.2.1 Weitere Subgruppen 64 4.2.2 Patientencharakteristika 66 4.2.3 Nachverfolgung 67 4.3 Therapieüberleben 68 4.3.1 Ergebnisübersicht: Therapie- und Patientengruppen 68 4.3.2 Ergebnisübersicht möglicher Einflussfaktoren 69 4.4 Therapieverlauf im ersten Jahr 78 4.4.1 Ergebnisübersicht CDAI 78 4.4.2 Ergebnisübersicht SDAI 80 4.4.3 Ergebnisübersicht DAS28 81 4.4.4 Entzündungsparameter 83 4.4.5 Therapiewirksamkeit und Therapieabbruch 87 4.4.6 Vorliegen von Prognosefaktoren 89 4.5 Nebenwirkungen 93 4.5.1 Ergebnisübersicht eLEF-Gruppe 93 4.5.2 Ergebnisübersicht pMTX 96 4.6 Absetzgründe 100 4.6.1 Ergebnisübersicht 100 4.7 Röntgenprogress 103 4.7.1 Ergebnisübersicht 103 5 Interpretation und Diskussion 105 5.1 Therapieüberleben 105 5.2 Therapieverlauf im ersten Jahr 108 5.3 Nebenwirkungen 111 5.4 Therapievergleiche 113 5.5 Röntgenprogress 115 6 Schlussfolgerung 117 7 Anhang 120 7.1 Zusäzliche Abbildungen zu Kapitel 2 120 7.2 Zusäzliche Analysen zu Kapitel 4 122 7.2.1 LEF-Erstlinie 122 7.2.2 Therapieüberleben: Zusätzliche Vergleiche in Abhängigkeit der Therapie 123 7.2.3 Therapieüberleben in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Kombinationstherapie 126 7.2.4 Therapieverlauf im ersten Jahr: Statistische Tests 128 7.2.5 Zusammenhang zwischen CRP bzw. BSG und CDAI für pMTX 133 7.2.6 Nebenwirkungen in Abhängigkeit vom Serostatus 134 7.2.7 pMTX-LM-L-Gruppe 135 7.3 Zusäzliche Analysen zu Kapitel 5 136 7.3.1 LEF und Prednisolon 136 8 Literaturverzeichnis 139

Titel: Die Darstellung der Rheumatoiden Arthritis im Frühstadium mittels Streulichtanalyse der proximalen Interphalangealgelenke Zielstellung: In dieser Studie wird eine neues laser-basiertes bildgebendes Verfahren zur Darstellung entzündlich-rheumatischer Veränderungen der Fingergelenke evaluiert und mit den etablierten Verfahren Röntgen, Sonographie und Magnetresonanztomographie verglichen. Methoden: Die proximalen Interphalangealgelenke (PIP) von 102 Patienten mit Verdacht auf Rheumatoide Arthritis (RA) und 40 Kontrollpatienten wurden mit der Laser-Streulicht-Analyse untersucht und die daraus resultierende mathematische Funktion des Streulichtverteilungsbildes mittels fünf verschiedener Kennwerte berechnet. Als Referenz wurden 1136 PIP klinisch untersucht, 800 Röntgenaufnahmen angefertigt, 688 Sonographien und 208 magnetresonanztomographische Bilder erstellt, die zur Klassifizierung der Entzündungsakuität dienten. Ergebnisse: Die Ergebnisse zeigten, dass die untersuchten Kennwerte Breite, Asymmetrie, Steilheit links, Steilheit rechts und Intensität keine Korrelation mit dem Entzündungsgrad des Gelenks mit früher Rheumatoider Arthritis gaben. Schlussfolgerung: Zum jetzigen Stand der Entwicklung erbringt die laser-basierte Streulichtanalyse in der Diagnosefindung der RA keinen Fortschritt, da gesunde Gelenke von floride entzündeten nicht differenziert werden können. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Ursache hierfür in einer zu hohen Sensitivität und mangelnder Reproduzierbarkeit bei der Fingerpositionierung in der Apparatur des Gerätes zu suchen ist. / Title: Imaging of early rheumatoid arthritis with scattering light analysis of the proximal interphalangeal joints Objective: In this study a novel laser-based imaging technique for early rheumatoid arthritis of the finger joints is evaluated and compared to radiography, ultrasound and magnetic-resonance-tomography. Methods: The proximal interphalangeal joints (PIP) of 102 patients with early rheumatoid arthritis (RA) and 40 patients of a control group were measured with laser scattering light analysis and five values describing the resulting image were calculated. The clinical examination of 1136 PIP, 800 x-rays, 688 ultrasound-pictures and 208 magnetic resonance pictures were taken as reference to assess the acuity of inflammation. Results: No correlation was seen for the values to calculate the scattering light image curve (width, asymmetry, left and right skewness and intensity) and the severity of finger joint inflammation. Conclusion: At present the new laser-based imaging technique is not superior to the usual imaging methods for diagnosis of RA This is probably due to a too high sensitivity and a lack of reproducibility for finger positioning in the measuring unit.

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Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen des Menschen. Sie ist durch einen chronischen Verlauf mit Allgemeinsymptomen und erosiven Gelenkentzündungen gekennzeichnet. Die klinischen Beschwerden reichen von Morgensteifigkeit der Gelenke bis zu deren Funktionsverlust mit Deformationen. Extraartikuläre Manifestationen, vor allem das kardiovaskuläre System betreffend, erschweren den Krankheitsverlauf und verkürzen die Lebenserwartung. In der Pathogenese der RA steht die Synovitis, die Entzündung der Gelenkinnenhaut, im Mittelpunkt. Die Ansammlung von Lymphozyten und Monozyten in der Synovialmembran und sezernierte proinflammatorische Zytokine bewirken eine Aufrechterhaltung des Entzündungsgeschehens. Das hauptsächlich von Monozyten produzierte Zytokin Tumornekrosefaktor (TNF) spielt eine entscheidende Rolle in diesem Immunprozess. TNF stimuliert Fibroblasten zur Sezernierung destruktiver Enzyme und regt zur Produktion weiterer, proinflammatorischer Botenstoffe an. Klassischerweise wirkt TNF in seiner löslichen Form und bindet an TNF-Rezeptoren auf nahezu allen Körperzellen. Ein weiterer Wirkmechanismus ist die retrograde Signaltransduktion über membranständiges TNF (tmTNF). Die Funktion von tmTNF, als Rezeptor Signale in die tmTNF-tragende Zelle zu vermitteln, wird als Reverse Signaling bezeichnet. Es ist bekannt, dass Reverse Signaling via tmTNF in Monozyten von RA-Patienten Apoptose auslöst und in weiteren komplexen Immunprozessen involviert ist. Die Bedeutung von TNF für die Rheumatoide Arthritis wird nicht zuletzt dadurch unterstrichen, dass die anti-TNF-Therapie einen sehr wirksamen Therapieansatz darstellt. Die Behandlung führt bei ca. zwei Drittel der Patienten zu einer Reduktion der entzündlichen und schmerzhaften Gelenkschwellung und zu einem Sistieren der Gelenkdestruktion. Es ist jedoch bekannt, dass ein Teil der Patienten schlecht auf die Therapie anspricht. Das dadurch verzögerte Erreichen eines guten Therapieerfolgs führt zu einer Verlängerung des Leidens und zu unnötigen, zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen. Gesundheitsökonomisch ist dies ebenfalls kritisch zu sehen, da mit hohen Behandlungskosten zu rechnen ist. Eine Vorhersage des Therapieansprechens ist jedoch aktuell nicht möglich. Ziel dieser Studie war es, einen prädiktiven Marker für das anti-TNF-Therapieansprechen bei Patienten mit RA zu finden. Dabei galt der Bedeutung des Reverse Signaling via tmTNF großes Interesse. In der Studie wurden 20 Patienten mit Rheumatoider Arthritis vor und während einer Therapie mit dem TNF-Antagonist Etanercept insgesamt 24 Wochen betreut. Die Erhebung klinischer Daten, wie die Anzahl der druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenke, die Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Patienten auf einer visuellen Analogskala (VAS) und die Untersuchung der Entzündungsaktivität mit CRP und BSG, erfolgte einmalig vor und alle vier Wochen unter Therapie. Zur Einschätzung der Krankheitsaktivität wurde der Disease Activity Score (DAS) genutzt. Das Therapieansprechen wurde entsprechend einer Klassifikation und der Veränderung der einzelnen klinischen Parameter im Therapieverlauf gewertet. Auf der Suche nach einem prädiktiven Faktor wurden ebenfalls einmalig vor und alle vier Wochen während der Therapie mit Etanercept laborchemische Experimente durchgeführt. Dazu wurden aus dem Blut der RA-Patienten die Monozyten mit Hilfe einer Dichtegradientenzentrifugation und einer Magnetseparation isoliert. Diese wurden hinsichtlich ihrer Expression von tmTNF sowie TNFR1 und TNFR2 nach Inkubation mit entsprechenden Antikörpern durchflusszytometrisch untersucht. Weiterhin wurden die RA-Monozyten mit Etanercept bzw. einer Negativkontrolle inkubiert. Im Anschluss wurde die Apoptose der Monozyten mittels Durchflusszytometrie und Färbung mit Propidiumiodid bzw. Annexin V quantifiziert. Entsprechend den EULAR-Kriterien kam es bei 10 Patienten (53%) zu einem guten, bei 7 Patienten (37%) zu einem mittleren und bei 2 Patienten (10%) zu einem schlechten Ansprechen. Aufgrund der klinischer Beurteilung erfolgte eine Einteilung in zwei Gruppen, sodass unter den Patienten 10 Responder (53%) und 9 (47%) Non-Responder waren. Die Monozyten der RA-Patienten exprimierten tmTNF mit einer mittleren Fluoreszenzintensität (MFI) von 14,23 ± 3,04. Es wurde eine MFI für TNFR1 mit 31,84 ± 12,99 und für TNFR2 mit 30,02 ± 8,9 gemessen. Die Inkubation der RA-Monozyten mit Etanercept bzw. mit der Negativkontrolle ergab unterschiedliche Resultate innerhalb der Patientengruppe. Dabei wurde die Apoptose der Monozyten in Spontanapoptose (Negativkontrolle) und in Reverse Signaling induzierte Apoptose eingeteilt. Vor Beginn der anti-TNF-Therapie zeigte ein Teil der Patienten eine niedrige Spontanapoptose und eine erhöhte Reverse Signaling induzierte Apoptose. Die Monozyten der anderen RA-Patienten zeigten umgekehrt eine hohe Spontanapoptose und eine niedrige Reverse Signaling induzierte Apoptose. Im Folgenden wurde der Einfluss der Etanercept-Therapie auf die Apoptose der Monozyten untersucht. Es wurde ein Anstieg der niedrigen Spontanapoptose bzw. Reverse Signaling induzierte Apoptose und ein Abfall der hohen Spontanapoptose bzw. Reverse Signaling induzierte Apoptose gesehen. Bezieht man in die Analyse das Therapieansprechen mit ein, so ergibt sich für Responder eine initial hohe Spontanapoptose, die unter Therapie signifikant sinkt. Non-Responder hingegen haben vor Therapie eine niedrige Spontanapoptose, die unter einer Therapie mit Etanercept ansteigt. Für den Verlauf der Reverse Signaling induzierte Apoptose unter der anti-TNF-Therapie gab es keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Therapieansprechens. Im Fisher-Exact-Test zeigte sich eine deutliche Tendenz (p=0,07), dass Patienten mit niedriger Spontanapoptose bzw. hoher Reverse Signaling induzierter Apoptose zu Studienbeginn schlecht auf die Therapie ansprechen. Dieses Ergebnis konnte mit Einzelparametern verifiziert werden. Die Studie kam zu dem Schluss, dass RA-Patienten, deren Monozyten eine niedrige Reverse Signaling induzierte Apoptose bzw. eine hohe Spontanapoptose aufwiesen, besser auf eine anti-TNF-Therapie mit Etanercept ansprachen. Dieses Ergebnis kann hilfreich für die Entwicklung einer entscheidenden Diagnostik vor Therapieeinstellung sein und leistet einen Beitrag für die Vorhersage des Therapieansprechens.

Multimedia - Wort des Jahres 1995 - taucht als populärer Begriff in allen Bereichen unserer Gesellschaft auf. Auch an Universitäten erhofft man sich durch die Einführung von computerunterstützten Lernformen eine höhere Qualität der Lehre sowie Kosteneinsparungen. Nach ersten Versuchen in den 60er Jahren war das Neue in den 90ern die realitätsnahe, multimediale Simulation von Entscheidungssituationen. Auf dem Gebiet der Rheumatologie ist derzeit jedoch noch ein Mangel an deutschsprachigen Softwaretiteln zu erkennen. Ziel war die Erstellung eines multimedialen Kompendiums über die rheumatoide Arthritis für den Einsatz in der universitären und postgraduierten Lehre. Das System soll als elektronisches Nachschlagewerk und als Basis für interaktive Diashows geeignet sein. Mit Hilfe eines Apple Macintosh und der Autorensoftware Macromedia Director wurde eine CD-ROM entwickelt, die sowohl für Macintosh- als auch für Windows-Computer geeignet ist. Die Beschreibung der Symptome der rheumatoiden Arthritis und der erforderlichen Untersuchungstechniken nimmt mit 31% der Bildschirmseiten den größten Teil des vorliegenden Multimedia-Kompendiums ein. Weitere Schwerpunkte wurden auf Pathogenese (19%), bildgebende Verfahren (14%), Differentialdiagnosen (11%), Therapie (10%) und Laboruntersuchungen (7%) gelegt. Videos und Animationen dienen der Illustration zellulärer Vorgänge und der Zusammenfassung klinischer Untersuchungstechniken. Etablierte Kriterienkataloge für elektronische Medien dienten der Qualitätssicherung im Entwicklungsprozeß. Eine parallel durchgeführte formative Evaluation lieferte erste Erkenntnisse über Praxistauglichkeit und Stabilität des Programmes, ohne jedoch eine fundierte summative Evaluation ersetzen zu können. Multimedia-Lehrbücher wie das vorliegende Kompendium stellen für den konventionellen Unterricht eine ideale Ergänzung zum klassischen Lehrbuch dar und dienen für die problemorientierte Ausbildung als schnell zur Verfügung stehende Wissensbasis. Jedoch blieben bei der fakultativen Nutzung von computerbasierten Lernmöglichkeiten in Lernzentren die Ergebnisse bisher hinter den Erwartungen zurück. Es ist zu diskutieren, inwieweit die Vorteile der Multimedia-Technologie durch gezielte Integration in das Curriculum an deutschen Hochschulen zu Kosten- und Zeitersparnissen führen können. / Multimedia - word of the year 1995 in Germany - is a popular term cropping up in all areas of society. Universities, too, hope to improve the quality of teaching and to cut costs by introducing computer-based forms of learning. Following initial attempts in the sixties, a new aspect introduced in the nineties was the life-like multimedia simulation of decision-making situations. In medicine, there still is a lack of German-language software packages in rheumatology. The aim of the present project was to develop a multimedia compendium on rheumatoid arthritis for teaching at the university and postgraduate level. The system was intended to serve both as an electronic work of reference and as a basis for interactive slide presentations. Using the authoring tool Macromedia Director on an Apple Macintosh computer, a CD-ROM was developed that can be run on Macintosh and Windows computers alike. The largest part of the multimedia compendium now available (31% of the screen pages) is dedicated to the description of the symptoms of rheumatoid arthritis and examination techniques. Other main areas are pathogenesis (19%), imaging modalities (14%), differential diagnoses (11%), therapy (10%), and laboratory tests (7%). Videos and animations serve to illustrate cellular processes and to summarize the clinical examination techniques. Catalogues of established criteria for electronic media were adhered to during development to assure quality. A simultaneously performed formative evaluation yielded initial results about the practicability and stability of the program but cannot replace a thorough summative evaluation. Multimedia textbooks such as the compendium presented here are ideal supplements to classical textbooks in conventional teaching, providing a rapidly accessible knowledge base for problem-oriented training. However, the results achieved with computer-based learning tools available for optional use at teaching centers have so far lagged behind expectations. It remains to be discussed to what extent the advantages of multimedia technology can save both cost and time by being selectively integrated into the curriculum at German universities.

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Hintergrund: Der Einfluss von rheumatoider Arthritis auf Psyche, Lebensqualität und Alltag der Patienten ist groß. Für eine positive Langzeitprognose sind frühzeitige Diagnosestellung und Therapieeinleitung entscheidend. Diese werden maßgeblich von den strukturellen Gegebenheiten der ambulanten rheumatologischen Versorgung beeinflusst. Hier zeigen sich trotz großer Fortschritte in den letzten Jahren weiterhin Defizite. Anhand einer Patientenbefragung in Leipzig sowie ländlichen Gebieten Sachsens sollen regionale Unterschiede und eventuelle Mängel in der ambulanten Versorgung sowie deren Einfluss auf die Lebensqualität, psychische Gesundheit und Entscheidungsfindungsprozesse untersucht werden. Methoden: Aus sechs Praxen in der Stadt Leipzig und drei Praxen in Kleinstädten (Naunhof, Plauen und Hoyerswerda) wurden Patienten mit der Erstdiagnose rheumatoide Arthritis im ersten Quartal 2011 mittels Fragebögen zu psychischer Gesundheit (Hospital Anxiety and Depression Scale und Short-Form-36-Health-Survey) sowie Entscheidungsfindungsprozessen (Decision Making Preference Scale) befragt. Ein eigens entwickelter Fragebogen erhob Beschwerde- und Behandlungsdauer sowie allgemeine medizinische Daten und Medikation. Ergebnisse: 19 Land- und 38 Stadtpatienten wurden eingeschlossen. Landpatienten suchten signifikant später den Hausarzt auf (Land 15, Stadt 12 Monate, p= .023). Die hausärztliche Behandlungsdauer bis zur Überweisung zum Rheumatologen betrug auf dem Land 5,4 und in der Stadt 2,4 Monate. Bei 70% der Stadt- und 40% der Landpatienten erfolgte die Überweisung innerhalb der ersten sechs Wochen. Die Gesamtdauer von Beschwerdebeginn bis zur Überweisung zum Rheumatologen war mit 20 Monaten auf dem Land signifikant länger als in der Stadt (15 Monate, p= .043). Die Wahl der Medikation durch den Rheumatologen hing signifikant mit der Herkunft der Patienten zusammen (p= .006). Nach Erstkontakt erhielten 65% der Land- und 55% der Stadtpatienten ein DMARD. In beiden Regionen wurde überwiegend mit Glukokortikoiden behandelt (Stadt 82%, Land 71%). Auf dem Land zeigten die Patienten weniger Interesse an Mitwirkung im partizipativen Entscheidungsfindungsprozess und waren mehrheitlich bereit, sich der Meinung des Arztes auch gegen den eigenen Willen anzuschließen. In der Stadt war der Wunsch nach aktiver Teilhabe an medizinischen Entscheidungen bei jüngeren und höher gebildeten Patienten signifikant größer als bei älteren oder bildungsfernen Erkrankten. Mit 21% wiesen tendenziell mehr Landpatienten depressive Symptome auf als in der Stadt (14%). Auf dem Land bestand häufiger der Verdacht auf krankheitsassoziierte Angststörungen. Zusätzlich litten die Patienten hier signifikant stärker unter ihren Schmerzen als in der Stadt (p= .026), wobei sich kein grundsätzlicher Unterschied in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ergab. Schlussfolgerung: In Stadt und Land zeigen sich Defizite in der ambulanten rheumatologischen Versorgung, wobei der Grad der Unterversorgung mit der Herkunft assoziiert ist und Landpatienten signifikant länger bis zum ersten Rheumatologenkontakt brauchen. Maßgeblich verantwortlich hierfür ist die verspätete Vorstellung der Patienten beim Hausarzt ebenso wie die ungleiche Facharztverteilung in Stadt und Land. Patienten auf dem Land sind tendenziell depressiver, passiver und schmerzgeplagter, wobei sich keine grundsätzlichen Unterschiede in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ergeben. Die Ergebnisse spiegeln Ärztemangel und infrastrukturelle Probleme wider. Weiterer Schulungs- und Aufklärungsbedarf zur verstärkten Bildung eines öffentlichen Bewusstseins für die Erkrankung rheumatoide Arthritis wird ebenso deutlich wie die Notwendigkeit für die Bahnung schnellerer Zugangswege zu rheumatologischer Behandlung.

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