ALK1 est un récepteur de la famille du TGF-β, principalement exprimé dans les cellules endothéliales. Le ligand physiologique et circulant d'ALK1, BMP9, a été découvert par notre laboratoire en 2007, ce qui a ouvert des possibilités d'étude de la fonction d'ALK1. La première partie de ma thèse a été consacrée à l'analyse fonctionnelle de mutants d'ALK1, retrouvés sur des patients atteints de la maladie de Rendu-Osler de type 2, en réponse à BMP9. Cette étude a permis de : 1) proposer l'haploinsuffisance fonctionnelle comme modèle de la maladie ; 2) développer un test diagnostique pour discriminer les mutations pathogènes des polymorphismes rares, basé sur leur réponse à BMP9 ; 3) d'avoir une meilleure connaissance des acides aminés d'ALK1 importants dans la réponse à BMP9. Un second travail a consisté en la production de la forme mature de BMP9 et du domaine extracellulaire d'ALK1 en vue de l'étude de la structure cristallographique du complexe. L'expression des protéines et leur purification sont en phase d'optimisation. Enfin, un troisième projet consistait en l'analyse du rôle de BMP9 dans l'angiogenèse in vivo. La neutralisation de BMP9 par deux stratégies distinctes induit une augmentation de la densité vasculaire dans la rétine de la souris. Le mécanisme est en cours d'investigation. / ALK1 is a TGF-β family receptor, mainly expressed on endothelial cells. The physiologic and circulating ligand of ALK1, BMP9, was discovered by our laboratory in 2007, which opened opportunities for studying the function of ALK1. The first part of my thesis was on the functional analysis of ALK1 mutants from HHT-2 patients in response to BMP9. This study allowed us to: 1) propose functional haploinsufficiency as a model for HHT-2; 2) develop a diagnostic tool to discriminate pathogenic mutations from rare polymorphisms, based on their BMP9 response; 3) increase our knowledge of important amino acids in ALK1 for the BMP9 response. A second work was on the production of the mature form of BMP9 and of the extracellular domain of ALK1 in order to study the crystallographic structure of the complex. The expression of these proteins and their purification are in optimization phase. Lastly, a third project was on the analysis of the role of BMP9 in angiogenesis in vivo. Neutralization of BMP9 using two strategies induces an increase of the vascular density of the retina in mouse. Mechanism of action is under investigation.

Les chutes des personnes âgées à domicile présentent un problème important à cause de leur fréquence et de leurs conséquences médicales, psychologiques et économiques. Pour cela, l'idée d'une prévention des chutes s'avère nécessaire pour réduire leur nombre et leurs conséquences indésirables. Cette idée constitue la motivation principale des projets ANR PARAChute et Predica dont le but est de détecter une dérive vers la chute chez les personnes âgées à domicile. Ce travail de thèse s'inscrit dans le cadre de ce projet et a comme objectif de concevoir un système d'analyse de la marche qui devrait s'intégrer dans la méthode à proposer pour évaluer un risque de chute chez la personne âgée. Une étude des approches déjà adoptées pour évaluer l'équilibre dynamique d'une personne nous a permis d'identifier un certain nombre de paramètres et de tests validés comme étant pertinents pour la détection d'un risque de chute. Or, ces approches s'appuient sur des tests cliniques effectués par les gériatres ou sur l'utilisation de capteurs portables encombrants d'où la nécessité de développer un nouvel outil autonome et non encombrant pour extraire ces paramètres. Notre solution a été de concevoir un système de suivi 3D complet du mouvement humain, capable de nous fournir les positions de quelques points clé du corps durant la marche et à partir desquelles nous pouvons évaluer les paramètres recherchés. Le système de suivi développé utilise des images vidéo obtenues à l'aide d'un caméscope numérique grand public et ne nécessite pas l'intervention d'un opérateur ou l'usage de marqueurs portables. N'utilisant aucun modèle temporel de marche notre méthode est générique et simple. Elle est fondée sur un modèle 3D virtuel humanoïde et sur un nouvel algorithme de filtrage particulaire que nous avons développé dans le but d'estimer la configuration la plus probable de ce modèle vis à vis de l'image vidéo du corps réel. En raison de la nature non gaussienne et multimodale des densités de probabilité impliquées, l'usage d'une approche particulaire était nécessaire. L'algorithme développé, appelé 'Interval Particle Filtering' (IPF), réorganise l'espace de recherche des configurations probables du modèle virtuel d'une façon déterministe, efficace et optimisée. Dans le but de réduire la complexité de cet algorithme, une version factorisée utilisant les réseaux bayésiens dynamiques a été ensuite proposée. Cette version améliorée profite de la Rapport de thèse de Jamal Saboune 1 Résumé modélisation de la marche en une chaîne cinématique pour factoriser la construction du vecteur d'état et la fonction d'observation. En terme de reconstruction 3D, les résultats obtenus à l'aide de notre système de suivi sont assez satisfaisants. La comparaison des valeurs des paramètres recherchés, calculées à partir des positions 3D fournies par un système de référence et par l'algorithme (IPF), montre une erreur moyenne de mesure de 5%. Une étude du suivi longitudinal chez les personnes âgées sera alors nécessaire pour choisir les paramètres qui permettent de déceler une évolution vers un risque de chute chez les personnes âgées.

ALK1 est un récepteur de la famille du TGF-β, principalement exprimé dans les cellules endothéliales. Le ligand physiologique et circulant d'ALK1, BMP9, a été découvert par notre laboratoire en 2007, ce qui a ouvert des possibilités d'étude de la fonction d'ALK1. La première partie de ma thèse a été consacrée à l'analyse fonctionnelle de mutants d'ALK1, retrouvés sur des patients atteints de la maladie de Rendu-Osler de type 2, en réponse à BMP9. Cette étude a permis de : 1) proposer l'haploinsuffisance fonctionnelle comme modèle de la maladie ; 2) développer un test diagnostique pour discriminer les mutations pathogènes des polymorphismes rares, basé sur leur réponse à BMP9 ; 3) d'avoir une meilleure connaissance des acides aminés d'ALK1 importants dans la réponse à BMP9. Un second travail a consisté en la production de la forme mature de BMP9 et du domaine extracellulaire d'ALK1 en vue de l'étude de la structure cristallographique du complexe. L'expression des protéines et leur purification sont en phase d'optimisation. Enfin, un troisième projet consistait en l'analyse du rôle de BMP9 dans l'angiogenèse in vivo. La neutralisation de BMP9 par deux stratégies distinctes induit une augmentation de la densité vasculaire dans la rétine de la souris. Le mécanisme est en cours d'investigation.

Le risque de chute est une problématique bien présente chez les personnes âgées ou ayant une atteinte neurologique et reflète un déficit des mécanismes neuronaux assurant l’équilibre. De précédentes études démontrent que l’intégration des informations sensorielles est essentielle au contrôle de l’équilibre et que l’inhibition présynaptique (IP) serait un mécanisme important dans le contrôle de la transmission sensorielle. Ainsi, le but de cette étude était d’identifier la contribution du mécanisme d’IP à l’induction de réponses posturales efficaces suite à une perturbation d’équilibre. Notre hypothèse est qu’une diminution d’IP contribuerait à l’induction des ces réponses, en augmentant l’influence de la rétroaction sensorielle sur les réseaux de neurones spinaux. Afin de démontrer cette hypothèse, nous avons d’abord évalué l’excitabilité spinale pendant les perturbations vers l’avant ou vers l’arrière, à l’aide du réflexe H. L’excitabilité spinale était modulée selon la direction de la perturbation et cette modulation survenait dès 75 ou 100 ms (p<0.05), soit avant l’induction des réactions posturales. Puis, à l’aide de techniques plus précises de convergence spinale, nous avons démontré que l’IP était diminuée dès 75 et 100 ms dans les deux directions, suggérant que la transmission des informations sensorielles vers la moelle épinière est accrue juste avant le déclenchement de la réponse posturale. Cette étude met en évidence un mécanisme-clé permettant d’augmenter la rétroaction des informations sensorielles nécessaires à l’induction de réponses posturales appropriées. L’évaluation de ce mécanisme pourrait mener à une meilleure identification des individus à risque de chute. / Falls are a significant problem among the elderly or persons with a neurological impairment, and reflect a deficit in the nervous mechanisms underlying postural control. Previous research shows that the integration of sensory feedback is a crucial component of postural control and that presynaptic inhibition (PSI) plays an important role in controlling the sensory processing of information. The aim of this study was to identify the contribution of PSI to the induction of effective postural responses following an unexpected balance perturbation. We hypothesized that a decrease in PSI would contribute to the induction of these responses by increasing the influence of sensory feedback onto spinal networks during the perturbation. First we assessed the level of spinal excitability during perturbations, using the soleus H-reflex. Results show that spinal excitability is modulated according to the direction of the perturbation (forward and backward tilts) and that this modulation occurs 75 and 100 ms after tilt-onset in all subjects (p<0.05). To further estimate changes in PSI, spatial facilitation techniques were used. PSI was shown to decrease in both perturbation directions shortly after tilt onset at 75 and 100 ms (p<0.05), suggesting an increase in sensory transmission in the spinal cord. These observations suggest that sensory feedback is critical for the induction of effective postural responses and that impaired sensory transmission or integration, due to CNS lesions or ageing, may lead to certain balance deficits. Identifying patients with such impairments may improve fall risk-assessment and prevention.

L’objectif général de ce travail doctoral était d’analyser l’évolution circadienne du contrôle postural et de la locomotion chez des sujets atteints de la maladie d’Alzheimer (MA), de quantifier les effets de l’activité physique (AP) sur ces activités motrices fondamentales et d’étudier leurs éventuels transferts sur l’autonomie de ces sujets. Les principaux résultats montrent que le contrôle postural et la locomotion des patients atteints de la MA évoluent à différents moments de la journée et se détériorent dans la soirée, ce qui augmente leur risque de chute. Une analyse transversale du contrôle posturale indique que la MA perturbe le contrôle postural mais la participation à une AP régulière compense les effets perturbateurs de cette maladie et même davantage car le contrôle postural des sujets Alzheimer actifs est supérieur à celui des sujets sains du même âge. Une étude longitudinale de trente mois révèle que l’AP régulière contribuait à stabiliser l’autonomie dans les gestes de la vie quotidienne (ADL) et à améliorer les performances physiques chez des patients atteints de MA, malgré la progression de l'âge et de la maladie. Les améliorations des performances physiques ont été observées sur toute la durée du programme d’AP, sans présenter de phase de plateau habituellement rencontrée au bout de 6 mois d’entraînement. L'amélioration de l’ADL en fin de programme (seulement après 30 mois) souligne l’existence d'un délai de transfert pour tirer profit des capacités motrices récemment développées. Ces résultats sont encourageants pour les patients et les praticiens et mettent en évidence les avantages de la pratique d’AP à long terme par des sujets Alzheimer afin de maintenir leurs capacités motrices et leur autonomie dans les activités de la vie quotidienne. Dans le cadre d’une politique de santé publique volontariste, il conviendrait de définir l’AP régulière optimale dans le but de prévenir efficacement l’apparition et le développement de la MA. / The general objective of this doctoral work was to analyze the circadian evolution of the control postural and of the locomotion to reached subjects of the Alzheimer's disease (MY), to quantify the effects of physical activity (AP) on these fundamental driving activities and to study their possible transfers on the autonomy of these subjects. The main results show that the control postural and the locomotion of the patients reached of MY evolve in the various moments of the day and deteriorate in the evening, which increases their risk of fall. A transverse analysis of the control posturale indicates that MY disrupts the control postural but the participation in a regular AP compensate for the disruptive effects of this disease and even more because the control postural.