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OXIDAÇÃO ELETROCATALÍTICA DE HIDRAZINA EM MEIO ÁCIDO POR HEXACIANOFERRATO DE RUTÊNIO(III) / ELECTROCATALYTIC OXIDATION OF HYDRAZINE IN ACID HALF TO RUTHENIUM HEXACYANOFERRATE (III)Costa, Wendell Mesquita 05 July 2012 (has links)
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Previous issue date: 2012-07-05 / A ruthenium (III) hexacyanoferrate film was anchored with Nafion® on the surface of
a glassy carbon electrode and tested in Britton-Robinson buffer ionic strength of 0.1
mol L-1 and pH = 1.8 at room temperature. The cyclic voltammograms of the
electrode with the film showed four pair peaks with a surface-confined characteristic
and they also indicated that the film is strongly dependent on the solution pH. The
ruthenium (III) hexacyanoferrate film showed an excellent electrocatalytic activity
toward the oxidation of hydrazine. The electrocatalytic oxidation of hydrazine was
studied by cyclic voltammetry, rotating disk electrode voltammetry and
chronoamperometry techniques. It has been observed that the oxidation of hydrazine
to nitrogen occurs at a potential where oxidation is not observed at the bare glassy
carbon electrode. The overall number of electrons involved in the catalytic oxidation
of hydrazine was determined by cyclic voltammetry and rotating disk electrode
experiments. A Tafel plots indicated a one-electron charge transfer process to be the
rate-limiting step and the overall number of electrons involved in the catalytic
oxidation of hydrazine was found to be four. It has been shown that the catalytic
oxidation of hydrazine obeys fist-order kinetics with respect to hydrazine
concentration. The diffusion coefficient of hydrazine was also estimated using
chronoamperometry, presenting a value of 1,2 x 10-5 cm2 s-1. / Um filme de hexacianoferrato de rutênio (III) foi ancorado com Nafion® na superfície
de um eletrodo de carbono vítreo e testado em tampão Britton- Robinson com força
iônica de 0,1 mol L-1e pH = 1,8 à temperatura ambiente. Voltamogramas cíclicos do
eletrodo com o filme mostraram quatro pares de picos com características de
espécies confinadas na superfície do eletrodo. A resposta eletroquímica do filme de
hexacianoferrato de rutênio (III) apresentou alta dependência do pH da solução e
excelente atividade eletrocatalítica para a oxidação de hidrazina. O estudo
eletrocatalítico foi realizado por voltametria cíclica, eletrodo de disco rotatório e
cronoamperometria. Foi observado que a oxidação de hidrazina a nitrogênio
acontece em uma região de potencial onde a oxidação não é observada para o
eletrodo de carbono vítreo sem o filme de hexacianoferrato de rutênio (III). O número
total de elétrons envolvidos na oxidação catalítica da hidrazina foi determinado por
experimentos de voltametria cíclica e eletrodo de disco rotatório. Diagramas de Tafel
indicaram que a reação de oxidação eletrocatalítica da hidrazina envolve um número
total de quatro elétrons, sendo que um elétron é envolvido no processo de
transferência de carga na etapa determinante da reação. Os resultados indicaram
que a oxidação eletrocatalítica de hidrazina obedece a uma cinética de primeira
ordem com relação à concentração da hidrazina. O coeficiente difusional da
hidrazina foi também estimado usando cronoamperometria apresentando um valor
de 1,2 x 10-5 cm2 s-1.
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Avaliação da expressão de genes de resistência às múltiplas drogas (MDRs) e de metabolização em diferentes linhagens celulares tratadas com complexos metálicos de rutênio / Expression of multiple drug resistance gene (MDR) on different cell lines treated with ruthenium (III) complexesCosta, Cesar Augusto Sam Tiago Vilanova 21 February 2013 (has links)
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Previous issue date: 2013-02-21 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Não consta resumo em outro idioma. / Foi com a descoberta da atividade antimitótica da cisplatina por Rosenberg na década se
1960 e 70, em seu célebre estudo com bactérias Escherichia coli, que surgiu o interesse em
sintetizar e entender as bases moleculares responsáveis pelo mecanismo de ação biológica dos
compostos metálicos, visto que a própria cisplatina foi inicialmente sintetizada por Peyrone nos
idos de 1840.
Os primeiros estudos envolvendo o uso de complexos metálicos de rutênio como agentes
antitumorais foram realizados por Tochter no final dos anos 1980 (Dale et al., 1992). Àquela
época, foi inferido que todos os compostos de rutênio apresentavam como mecanismo de ação, a
sua ligação com o DNA, formando adutos e desencadeando processos celulares de natureza
deletéria que, por fim, levariam a morte celular. É interessante lembrar que esse é o mesmo
mecanismo de ação dos compostos de platina mais aceitos nos dias atuais.
Sadler e Dyson (2003) estudando compostos de rutênio que continham cloro em sua
estrutura, como o cloreto de cis-(dicloro)tetraaminorutênio(III) [cis-[RuCl2(NH3)4]Cl],
observaram que estes compostos apresentavam mecanismos de ação biológica muito parecidos
com os apresentados pela cisplatina [Pt(NH3)2Cl2], onde a hidrólise da ligação Ru–Cl pode ser
fortemente influenciada pela natureza dos coligantes presentes na estrutura do rutenato, como
grupamentos amino ou até mesmo pela presença de átomos de carbono. A alta concentração de
cloretos no sangue permite a esses compostos metálicos, levados por proteínas séricas, chegar até
as células e atravessar sua membrana celular e nuclear. Uma vez no interior do núcleo, a ligação
Ru–Cl é hidrolisada, devido a queda abrupta da concentração de cloretos (que é cerca de 25
vezes menor), levando o composto a se ligar ao DNA, mais especificamente à posição N7 da
base nitrogenada guanina.
Por outro lado, compostos que não possuem cloro em sua estrutura, parecem apresentar
mecanismos de ação diferentes ao padrão "ligação ao DNA". Sabe-se que compostos que
apresentam carboxilatos em sua molécula, como a carboplatina, oxaliplatina e o próprio ditionato
de cis-tetraammino(oxalato)rutênio(III) [Cis-[Ru(C2O2)(NH3)4]2(S2O6)], uma vez no interior das
células, são hidrolisados muito mais lentamente do que os compostos ricos em cloretos, o que
leva a um acúmulo desses compostos no citoplasma, diminuindo sua migração até o núcleo e,
assim reduzindo a sua capacidade de se ligar ao DNA.
Mas se o DNA não é o alvo desses compostos, então, quem poderia ser?
Essa pergunta está sendo respondida com recentes estudos, que revelaram a interação
desses compostos, ricos em carboxilatos, com uma miríade de proteínas e enzimas, que vão
desde catepsinas, chegando até mesmo à Pgp (Melchart & Sadler, 2008).
Estudos realizados por Dyson e colaboradores (2007), utilizando alguns inibidores da
proteína Pgp, como fenoxazinas e antracenos, coordenados com compostos de rutênio,
observaram que estes novos complexos não somente inibiram a ação da enzima, como também
induziram morte celular, demonstrando uma multifuncionalidade. Seguindo essa linha de
pensamento, acreditamos que a capacidade do composto ditionato de cistetraammino(oxalato)rutênio(III)
em induzir apoptose nas células tumorais, assim como os
baixos níveis de expressão de Pgp apresentados pelas células tratadas, corroboram os resultados
previamente observados por outros grupos, utilizando compostos de rutênio similares.
A resistência a fármacos mediada por Pgp é o mecanismo de MDR mais estudado
atualmente. Apesar do desenvolvimento de novos agentes antitumorais, a MDR mediada pela
Pgp protege as células de possíveis agentes citotóxicos, limitando a eficácia dos tratamentos
quimioterápicos em pacientes com câncer. Atualmente, a extensa maioria dos inibidores da Pgp
disponíveis estão associados a vários inconvenientes, que limitam o seu uso no
reestabelecimento da eficácia da quimioterapia antineoplásica, após o aparecimento do fenótipo
MDR. A procura de inibidores de Pgp alternativos, com um processo sintético exequível e
efeitos secundários reduzidos, continua a ser um desafio para os químicos, farmacêuticos e
pesquisadores. É nesse contexto que estão sendo desenvolvidos e estudados novos agentes
antitumorais que possam agir como inibidores de Pgp, apresentando um efeito dual, ou até
mesmo multifuncional, no tratamento clínico das neoplasias malignas.
Muito tem se discutido que a próxima geração de fármacos antitumorais poderá ser
formada por substâncias que se ligam a mais do que um único alvo terapêutico, o que poderia
acelerar tratamento contra a doença, reduzindo o número e a concentração de fármacos que
deveriam ser administrados, como os coquetéis atualmente utilizados, e até mesmo aumentando a
adesão ao tratamento por parte do paciente.
No presente trabalho, estudamos dois complexos de rutênio, o cloreto e o ditionato de
rutênio(III), que se apresentam como promissores no possível desenvolvimento de um novo
fármaco antitumoral. Essa promessa transparece no fato de ambos serem de síntese química
relativamente simples (processo sintético exequível) e, principalmente, por apresentarem efeito
biológico de interesse em células tumorais, como citotoxicidade e indução de morte celular,
especialmente por apoptose.
Pelo que foi observado nos resultados de nossa pesquisa, os complexos aqui estudados,
podem constituir um modelo para o estudo de novos agentes anticancerígenos com concomitante
capacidade de não induzir MDR. Esta característica se mostrou muito evidente sobre a linhagem
leucêmica K-562, onde os níveis de expressão de MDR1, após o tratamento com os rutenatos,
foram muito inferiores aos apresentados pelas células tumorais tratadas com o fármaco controle
Cisplatina. Ainda, é importante pontuar que o composto ditionato de cistetraammino(oxalato)rutênio(III)
apresentou efeito citotóxico em ambas as linhagens tumorais
K-562 e A549, sem contudo induzir altos níveis de expressão de Pgp (MDR1), apresentados
pelos fármacos platinados.
Assim, estudos mais aprofundados sobre a estrutura e funcionamento biológico desses
complexos de rutênio, representam um ponto de partida interessante para o desenvolvimento de
fármacos multifuncionais e de efeito desejável, auxiliando na delineação de estudos clínicos
dirigidos a grupos selecionados de pacientes que reúnam características genotípicas e fenotípicas
preditivas de máxima resposta terapêutica com mínima toxicidade. Posteriormente, estes estudos
podem levar às realizações de testes diagnósticos e farmacológicos mais eficazes que poderão ser
estabelecidos como rotina voltada para uma melhor definição de tratamentos. Isso traria um
maior sucesso no teste de novos medicamentos e reduziria os custos e riscos, minimizando o
tempo gasto para aprovação de um novo medicamento e a sua disponibilização para a sociedade.
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Avaliação da atividade citotóxica, clastogênica e genotóxica do composto ditionato de cis-tetraamino(oxalato)rutênio(III) em linfócitos do sangue periférico humano / Evaluation of cytotoxic activity, clastogenic and genotoxic compound ditionato tetraamino cis-(oxalate) ruthenium (III) in human peripheral blood lymphocytesREZENDE, Manuela da Rocha Matos 24 February 2010 (has links)
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Previous issue date: 2010-02-24 / Chemotherapy agents are increasingly being utilized due to their promising effects in cancer treatment. The desired actions of these drugs are obtained at the cost of frequent and severe side effects. It is essential that drugs utilized for cancer treatment are tested in relation to not only their cytotoxic, but also their clastogenic and genotoxic potentials to establish their clinical risk. Thus, there is increased interest in searching for new metallic compounds presenting antitumor activity with therapeutic potential and reduced side effects, such as those containing platinum (Pt), iron (Fe), titanium (Ti), rhodium (Rh), gold (Au) and ruthenium (Ru). In this work, the cytotoxic, clastogenic and genotoxic properties of cis-tetraamine(oxalato)ruthenium(III) dithionite, cis-[Ru(C2O4)(NH3)4]2(S2O6), were evaluated in peripheral human blood lymphocytes in vitro. Mitotic index (MI), chromosomal aberrations (CA) and DNA damage were analyzed by comet assay. The MI values of human peripheral blood lymphocyte cultures treated with 0.0075, 0.075, 0.75 and 7.5 μM cis-[Ru(C2O4)(NH3)4]2(S2O6) were 6.1, 3.9, 3.2 and 0.2%, respectively. The lowest concentration 0.0075 did not show cytotoxic activity compared to negative control. The CA values obtained for the 0.0075, 0.075 and 0.75 μM concentrations presenting low frequency (1.5, 1.6 and 2.3%, respectively) not expressing clastogenic activity compared to negative control and only at the highest concentration 7.5 μM, showed clastogenic activity, predominantly chromatid breaks and gaps. The data obtained by the comet assay, using cis-[Ru(C2O4)(NH3)4]2(S2O6), suggest that this compound does not show genotoxic activity at concentrations lower than 0.0075 μM. The results of these studies show that cis-[Ru(C2O4)(NH3)4]2(S2O6) has no potential cytotoxic, clastogenic and genotoxic in vitro at concentrations less than or equal to 0.0075 μM. / Estudos de citoxicidade e genotoxicidade têm sido realizados para o desenvolvimento de novos agentes anticâncer com maior seletividade e menores efeitos colaterais de agentes antitumorais convencionais. Neste trabalho, foram avaliadas as propriedades citotóxicas, clastogênicas e genotóxicas do composto ditionato de cis-tetraamino(oxalato)rutênio(III), {cis-[Ru(C2O4)(NH3)4]2(S2O6)}, em cultura de linfócitos de sangue periférico humano in vitro. Foram analisados os parâmetros índice mitótico (IM), aberrações cromossômicas (ACs) e danos induzidos no DNA detectados pelo ensaio cometa. O IM de cultura de linfócitos de sangue periférico humano tratados com 0,0075; 0,075; 0,75 e 7,5μM de {cis-[Ru(C2O4)(NH3)4]2(S2O6)} foram 6,1; 3,9; 3,2 e 0,2%, respectivamente. A menor concentração 0,0075 não apresentou atividade citotóxica comparada ao controle negativo. As ACs derivadas das concentrações 0,0075; 0,075 e 0,75, apresentaram frequência de 1,5; 1,6 e 2,3 %, respectivamente, não manifestando atividade clastogênica comparadas ao contole negativo e somente na concentração de 7,5μM, demonstrou atividade clastogênica, predominando quebras e falhas cromatídicas. Os dados obtidos por meio do ensaio cometa, utilizando {cis-[Ru(C2O4)(NH3)4]2(S2O6)}, sugerem que este composto não apresenta atividade genotóxica em concentrações menores que 0,0075 μM. Os resultados desses estudos demonstram que {cis-[Ru(C2O4)(NH3)4]2(S2O6)} não possui potencial citotóxico, clastogênico e genotóxica in vitro em concentrações menor ou igual a 0,0075 μM.
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