L’hypothèse d’un lien entre valvulopathies et surexpression du système sérotoninergique fait suite aux lésions valvulaires observées lors de tumeurs carcinoïdes (taux sanguins de 5-HT élevés) et lors de l’utilisation chronique d’agonistes sérotoninergiques 5-HT2 (comme les dérivés de l’ergot de seigle, les fenfluramines). Le dogme actuel repose sur un effet prolifératif de la sérotonine, activant des cellules résidentes valvulaires, mais ne suffit pas à expliquer la dégénérescence de bioprothèses acellulaires. Nos travaux ont permis d’identifier des cellules progénitrices endothéliales (CD34+/CD309+), exprimant les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2B, au sein de lésions valvulaires humaines aortiques et mitrales, quelle que soit l’étiologie de leur dégénérescence. Ils ont permis de mettre en évidence un rôle double de la sérotonine dans la dégénérescence valvulaire : 1) la stimulation des récepteurs 5-HT2B contribue à la mobilisation sanguine des progéniteurs CD34+ (recrutés à partir de la moelle osseuse, et migrant dans le tissu valvulaire), 2) le rôle des récepteurs 5-HT2 dans la transdifférenciation des progéniteurs endothéliaux en cellules activées, au sein de la matrice valvulaire. La suite de ce travail permettra de développer 1) un biomarqueur prédictif d’atteinte valvulaire, dans des populations à haut risque, 2) de développer un modèle cellulaire de valvulopathie pour étudier les mécanismes impliqués dans le remodelage valvulaire et leurs voies de signalisation, et 3) de déterminer des cibles thérapeutiques autour du système sérotoninergique, permettant de ralentir la progression des lésions et retarder l’exérèse chirurgicale, seule alternative actuelle.Abstract / Several studies have established an association between some cardiac valve injuries and overexpression of the serotonergic system. Valve lesions are observed following carcinoid tumours (with high blood levels of 5-HT) and during the chronic use of 5-HT2 serotonergic agonists (ergot derivatives or fenfluramines). The current dogma is based on a mitogenic effect of serotonin, by activating 5-HT2B receptors, leading to resident valvular cells proliferation, but does not explain the degeneration of acellular cardiac bioprosthesis. Our work identified endothelial progenitor cells (CD34 + / CD309 +), expressing 5-HT2A and 5-HT2B receptors, in human aortic and mitral valve lesions, regardless of the etiology of their degeneration. Our work highlights the dual role of serotonin in valvular degeneration: 1) stimulation of the 5-HT2B receptor contributes to blood mobilization of CD34+ progenitors (recruited from the bone marrow, and migrating in the valve tissue), 2) the role of 5-HT2 receptors in the transdifferentiation of endothelial progenitor cells in activated valvular cells. The results of this work could drive to the development of 1) a predictive biomarker of cardiac valve injuries in high-risk populations, 2) a model to study heart valve disease cellular and molecular mechanisms, and 3) identify therapeutic targets around the serotonergic system, to slower the progression of the lesions and delay surgical replacement, the only current alternative.

Contexte. L’étiologie des comportements antisociaux est complexe et varierait au cours de la vie. Tandis que les études antérieures suggèrent que de nombreux facteurs de risque soient impliqués, plusieurs incertitudes demeurent quant aux gènes spécifiques liés à ces phénotypes et en regard de la nature indépendante ou jointe de leurs contributions avec l’environnement. Objectif. L’objectif de cette thèse est d’étudier la contribution des gènes sérotoninergiques et de la violence parentale aux comportements antisociaux à trois périodes développementales : l’enfance, l’adolescence et le début de l’âge adulte. Méthodologie. Afin d’atteindre cet objectif, les données de 410 participants de l’Étude Longitudinale des Enfants de la Maternelle du Québec (ÉLEMQ), un échantillon populationnel à devis longitudinal et prospectif ayant débuté à l’enfance et s’étant poursuivi à l’âge adulte, ont été analysées. Plusieurs comportements antisociaux ont été mesurés à l’enfance (7 ans à 11 ans), à l’adolescence (15 ans) et au début de l’âge adulte (21 ans) par le biais de plusieurs méthodes et d’informateurs: 1) questionnaires complétés par les enseignants, 2) des entrevues semi-structurées, ou 3) des questionnaires auto-rapportés. Les données relatives à la violence parentale ont été obtenues via les questionnaires complétés de façon rétrospective par les participants à l’âge adulte. Des analyses de régressions négatives binominales ont été réalisées afin de vérifier l’association indépendante et conjointe des variants mesurés dans 11 gènes impliqués dans le système sérotoninergique (HTR1A, HTR2A, HTR2C, HTR5A, HTR6, HTR7, SLC6A4, MAOA, MAOB, TPH-1, TPH-2), deux formes de violence parentale – la violence subie et l’exposition à la violence conjugale – et les comportements antisociaux. Résultats. Les indices cumulatifs de risque génétique dérivés à partir de blocs d’haplotypes des gènes investigués permettaient d’expliquer entre 2% et 8% de la variance des comportements antisociaux, que ces derniers soient mesurés à l’enfance, l’adolescence ou à l’âge adulte. De plus, ces indices multigéniques modifient, dans certains cas, l’association entre la violence subie ou l’exposition à la violence conjugale et les comportements antisociaux. Conclusions. Les résultats de cette thèse soutiennent ceux issus des études antérieures soulignant le rôle des gènes impliqués dans le système sérotoninergique à la manifestation des comportements antisociaux. D’autre part, ces résultats suggèrent l’interaction entre les indices cumulatifs génétiques et la violence parentale à la manifestation de comportements antisociaux de l’enfance à l’âge adulte. Or, ces interactions ne sont pas observées de façon consistante et peuvent prendre diverses formes. L’investigation de l’étiologie génétique et environnementale des comportements antisociaux doit être poursuivie de façon à mieux circonscrire leurs effets synergiques, s’il y a lieu, et afin que ces connaissances puissent, éventuellement, éclairer l’examen des mécanismes impliqués et bonifier les modèles théoriques et conceptuels en découlant. / Background. The etiology of antisocial behaviors is complex, and likely vary across the life course. While the multifactorial nature of these phenotypes is clear, uncertainties remain as to which genes are involved whether or not these genes interact with putative pathogenic environments. Aim. The aim of this thesis is to investigate the unique and joint contributions of serotonergic genes and parental violence in three developmental periods: childhood, adolescence, and early adulthood. Methodology. Data were from 410 male members of the Quebec Longitudinal Study of Kindergarten Children, who were prospectively followed from kindergarten to early adulthood. Antisocial behaviors were assessed in childhood (7-12 years), adolescence (15 years) and early adulthood (21 years) using a multi-method and multi-informant strategy, including teacher ratings, clinical interviews and self-report questionnaires. Negative binominal regressions were used to investigate the main and interaction effects between the cumulative indexes encompassing 11 serotonergic candidate genes (HTR1A, HTR2A, HTR2C, HTR5A, HTR6, HTR7, SLC6A4, MAOA, MAOB, TPH-1, TPH-2), two forms of parental violence – child-directed and child-witnessed parental violence – and antisocial behaviors. Results. Haplotype-based cumulative genetic indexes explained between 2% and 8% of the variance in antisocial behaviors, measured in childhood, adolescence, and early adulthood. Moreover, these multigenic serotonergic risk indexes moderated, in some instances, the association between parental violence and antisocial outcomes. Conclusions. This thesis offers additional support suggesting that the serotonergic candidate genes may be involved in the etiology of antisocial behaviors. It also provides further evidence that these genes may interact with parental violence in antisocial social behaviors exhibited in childhood, adolescence, and early adulthood. However, these interactions did not arise uniformly and took multiple forms. Overall, our findings suggest that the investigation of the genetic and environmental etiology of antisocial behaviors should be pursued to better delineate their synergic effect, if any, and to eventually mobilize this knowledge to inform the search of the underlying mechanisms and to improve our theoretical and conceptual models.

Les cellules souches embryonnaires (cellules ES) sont pluripotentes et ont donc le potentiel de se différencier en cellules des trois feuillets embryonnaires, ainsi qu’en cellules de la lignée germinale. Ces propriétés en font un modèle pour l’étude des mécanismes de prolifération et de différenciation. Le facteur de transcription Lmx1b est impliqué dans la maintenance du phénotype différencié des neurones dopaminergiques mésencéphaliques. Et il a aussi été montré comme un facteur clef dans la différenciation et la maintenance des neurones sérotoninergiques du rhombencéphale générés dans les noyaux du Raphé. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux capacités de Lmx1b d’influencer la différenciation des cellules ES de souris en neurones sérotoninergiques. La première stratégie adoptée a résulté en une expression ectopique stable de Lmx1b dans les cellules ES et leurs dérivés. Le niveau d’expression de Lmx1b a fortement influencé les capacités de différenciation neuronale des cellules. Puis, l’analyse de marqueurs de différenciation spécifiques a montré une augmentation de l’expression des marqueurs sérotoninergiques, au contraire des marqueurs dopaminergiques ou de neurones moteur. La seconde stratégie a consisté en une surexpression inductible de Lmx1b dans les précurseurs neuraux dérivés de cellules ES pour mimer l’expression physiologique de Lmx1b. Après induction, Lmx1b était bien exprimé dans les cellules durant toutes les étapes de différenciation neuronale. L’activation de l’expression de Lmx1b au stade des colonies neuroépithéliales a aussi résulté en une amélioration de la différenciation sérotoninergique. Les résultats de ce travail soulignent les capacités de Lmx1b à diriger la différenciation des précurseurs neuraux dérivés de cellules ES vers la voie sérotoninergique in vitro. / Pluripotent Embryonic Stem Cells (ESC) have the potential to develop into cells of the three germ layers and of the germ line. Therefore, they are used as a model to study the proliferation and differentiation mechanisms. The LIM homeodomain transcription factor Lmx1b is involved in the maintenance of the differentiated phenotype of midbrain dopaminergic neurons. And it has been also demonstrated to be a key factor in differentiation and maintenance of hindbrain serotonergic neurons generated in the Raphe Nuclei. Here, we explored the capacity of Lmx1b to direct differentiation of mouse ESC (mESC) into serotonergic neurons. In the first approach, stable ectopic expression of Lmx1b was achieved. First, the level of Lmx1b expression was found to strongly influence the capacity of mESC to accomplish neuronal differentiation. Then, analysis of lineage-specific differentiation markers showed an increase in serotonergic markers’ expression by contrast to dopaminergic or motor neurons markers. In the second approach, Lmx1b was over-expressed in mESC-derived neural precursors by an inducible system in order to mimic the physiological onset of Lmx1b expression. After induction, Lmx1b was found to be stably expressed throughout neuronal differentiation. Activation of Lmx1b expression in neuroepithelial colonies resulted in enhancement of serotonergic differentiation, consistently with the stable system results. The results of this work highlight the capacity of Lmx1b to promote the shift of mESC-derived neural precursors toward a serotonergic fate in vitro.