SALVIANO, Luiza Herbene Macêdo Soares. Estudo de segurança da Ritalina® (Cloridrato de Metilfenidato) em animais adultos: aspectos de neurotoxicidade e nefrotoxicidade. 2015. 149 f. Tese (Doutorado em Desenvolvimento e Inovação Tecnológica em Medicamentos) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-11-24T15:26:00Z No. of bitstreams: 1 2015_tese_lhmssalviano.pdf: 1481148 bytes, checksum: 0b06d616ec09f3084d12bcdf6fae5535 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-11-24T15:26:40Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_tese_lhmssalviano.pdf: 1481148 bytes, checksum: 0b06d616ec09f3084d12bcdf6fae5535 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-24T15:26:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_tese_lhmssalviano.pdf: 1481148 bytes, checksum: 0b06d616ec09f3084d12bcdf6fae5535 (MD5) Previous issue date: 2015 / The methylphenidate (MFD) is the most widely used psychostimulant in Brazil for the treatment of Deficit Disorder Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), very frequent neuropsychiatric disorder of childhood, children in school age and adolescence, but is being very prescribed, creating the need to study the safety of its use. The objective was to evaluate the safety of Ritalin in adult animals, covering aspects of neuro- and nephrotoxicity. We evaluated the effects of methylphenidate using neurobehavioural assessment models of anxiety, depression, motor activity and convulsions after acute treatment in adults, it was identified their effects on monoamines levels in the hippocampus and striatum, we investigated the activity of acetylcholinesterase in hippocampus and striatum (cholinergic seizure model), evaluated the effect of MFD in isolated kidney in renal tubular cells on the viability and proliferation of the cell line being studied and evaluated the kidney biochemical parameters in vivo . The MFD increased all parameters analyzed in maze tests at high cross, proving its anxiolytic effect, increased locomotor activity in the open field test, not changing the grooming and rearing, suggesting an anxiolytic effect and desinibitório; In the test route rod, motor skills of the animals was not affected, indicating that the effects of the MFD is not related to the peripheral neuromuscular blockade, but rather caused centrally; The MFD showed antidepressant effect in the forced swimming test, it decreased the immobility time of animals, suggesting further investigation in this context, since the drug is not used in the clinic as an antidepressant. There was an increase in the concentration of biogenic amines studied, corroborating the antidepressant effect observed in the forced swimming model. The test of seizures induced by pilocarpine, the MFD decreased the seizure latency and death, showing a proconvulsivante activity. In addition, decreased AChE activity in the striatum, suggesting a possible mechanism for enhancement of cholinergic seizures in the P400 model. The MFD reduced urine flow, glomerular filtration and tubular transport of sodium percentage (Tna +%) compared with the control group. In in vivo experiments, with 24 and 48 hours after treatment with MFD, the parameters of renal function: urea, creatinine, creatinine clearance, excretion of Na + and K + have not changed. The MFD did not cause histological changes in kidneys after 24 and 48 h of treatment. In tests with renal tubular cells MDCK, the MFD did not reduce the viability of renal epithelial cells of the distal tubule. From the results, although the MFD appears to be a safe choice for the treatment of ADHD, it should be used with caution, since changes were detected in the parameters of renal function, suggesting a possible nephrotoxic effect and should be investigated in more depth, to evaluate the intensity of these long-term effects. / O Metilfenidato (MFD) é o psicoestimulante mais utilizado no Brasil para o tratamento do Transtorno do Déficit da Atenção e Hiperatividade (TDAH), distúrbio neuropsiquiátrico muito freqüente na infância, crianças na idade escolar e adolescência, porém está sendo muito prescrito, gerando a necessidade de estudar a segurança de seu uso. Objetivou-se avaliar a segurança da ritalina®, em animais adultos, contemplando aspectos de neuro e nefrotoxicidade. Avaliou-se os efeitos do Metilfenidato utilizando modelos neurocomportamentais de avaliação de ansiedade, depressão, atividade locomotora e convulsão, após tratamento agudo em animais adultos, identificou-se os seus efeitos sobre os níveis de monoaminas no hipocampo e corpo estriado, investigou-se a atividade da acetilcolinesterase em hipocampo e corpo estriado (modelo colinérgico de convulsão), avaliou-se o efeito do MFD em rim isolado, em células tubulares renais sobre a viabilidade e proliferação da linhagem celular em estudo e avaliou-se os parâmetros bioquímicos renais in vivo. O MFD aumentou todos os parâmetros analisados nos testes do labirinto em cruz elevado, comprovando seu efeito ansiolítico, aumentou a atividade locomotora no teste do campo aberto, não alterando o grooming e rearing, sugerindo um efeito ansiolítico e desinibitório; No teste do rota rod, a coordenação motora dos animais não foi alterada, mostrando que os efeitos do MFD não se relacionam com o bloqueio neuromuscular periférico, mas sim, ocasionados centralmente; O MFD apresentou efeito antidepressivo no teste do nado forçado, pois diminuiu o tempo de imobilidade dos animais, sugerindo uma maior investigação nesse contexto, uma vez que o fármaco não é usado na clínica como antidepressivo. Verificou-se o aumento da concentração das aminas biógenas estudadas, corroborando com o efeito antidepressivo observado no modelo nado forçado. No teste da convulsão induzida por pilocarpina, o MFD diminuiu as latências de convulsão e de morte, demonstrando uma atividade proconvulsivante. Além disso, reduziu a atividade da AChE no corpo estriado, sugerindo um possível mecanismo colinérgico para potencialização das convulsões no modelo do P400. O MFD reduziu o fluxo urinário, o ritmo de filtração glomerular e o percentual de transporte tubular de sódio (%TNa+) quando comparado com o grupo controle. Nos experimentos in vivo, com 24 e 48 horas após tratamento com MFD, os parâmetros da função renal: uréia, creatinina, clearence de creatinina, excreção de Na+ e K+ não foram alterados. O MFD não causou alterações histológicas em rins após 24 e 48h de tratamento. Nos testes com células tubulares renais MDCK, o MFD não causou redução na viabilidade das células epiteliais renais do túbulo distal. Diante dos resultados, embora o MFD pareça ser uma opção segura para o tratamento do TDAH, ele deve ser utilizado com cautela, uma vez que foram detectadas alterações nos parâmetros de função renal, sugerindo um possível efeito nefrotóxico, devendo ser investigado em maior profundidade, a fim de avaliar a intensidade desses efeitos em longo prazo.

PEIXOTO JÚNIOR, Arnaldo Aires. Um novo modelo de disautonomia induzida pelo tratamento crônico com vincristina em ratos acordados. 2008. 139 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2008. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-06T16:54:56Z No. of bitstreams: 1 2008_dis_aapjúnior.pdf: 5366559 bytes, checksum: 4bb7b2362cc0b68d676ab5ceaa7e2f1c (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-07T11:35:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_dis_aapjúnior.pdf: 5366559 bytes, checksum: 4bb7b2362cc0b68d676ab5ceaa7e2f1c (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-07T11:35:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_dis_aapjúnior.pdf: 5366559 bytes, checksum: 4bb7b2362cc0b68d676ab5ceaa7e2f1c (MD5) Previous issue date: 2008 / Vincristine is a chemotherapy drug and its use is limited by peripheral neuropathy with autonomic, sensory and motor involvement. Vincristine sulphate or saline was injected into the tail vein at doses of 50 µg/Kg (5 doses), 100 µg/Kg (2-5 doses) or 150 µg/Kg (1, 2 or 5 doses) QOD in 144 male Wistar rats (200-250g). Next day, they were gavage-fed with a test meal and sacrificed 10 minutes later. Gastric and intestinal dye recovery was determined by spectrophotometry. Basal mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) and peak values of MAP and HR after i.v. phenylephrine 5 µg/Kg and atropine 0.5 mg/Kg were used to evaluate the baroreflex responses. Differences were evaluated by One-Way ANOVA with P<0.05. Chronic treatment with 5 doses of 50 µg/Kg; 3, 4 and 5 doses of 100 µg/Kg; 2 and 5 doses of 150 µg/Kg delayed gastric emptying (GE) (P<0.05). Two and 5 doses of 150 µg/Kg induced constipation and reduction in withdrawal latencies occurred after 1 dose of 50 µg/Kg, 100 µg/Kg and 150 µg/Kg (P<0.05). Vincristine (150 µg/Kg) immediately decreased fecal output (P<0.05). The effect of vincristine on the GE was not present in rats treated with 5 doses of vincristine 150 µg/kg one week and two weeks after the last dose (P>0.05). The withdrawal latency decrease lasted for at least 2 weeks after 5 doses of 150 µg/Kg (P<0.05). Vincristine enhanced the HR reduction induced by phenylephrine and enhanced cardiac response to atropine (P<0.05). Vincristine-induced autonomic neuropathy courses with delayed GE, altered baroreflex responses and increased colonic weight. Sensory neuropathy preceded and outlasted these autonomic changes. / A vincristina é um quimioterápico e seu uso é limitado devido a neuropatia periférica, com acometimento autonômico, sensitivo e motor. Sulfato de vincristina ou salina foram injetados na veia da cauda, nas doses de 50 µg/Kg (5 doses), 100 µg/Kg (2-5 doses) ou 150 µg/Kg (1, 2 ou 5 doses) a cada dois dias em 144 ratos Wistar machos (200-250 g). No dia seguinte, os animais receberam a refeição-teste por gavagem e foram sacrificados 10 minutos após. A recuperação gástrica e intestinal de corante foi determinada por espectrofotometria. Constipação foi avaliada pelo peso colônico e neuropatia sensitiva pela latência térmica (51±0,5ºC). Pressão arterial média (PAM) e freqüência cardíaca (FC) basais e valores da PAM e FC após a administração de fenilefrina 5 µg/Kg e atropina 0,5 mg/Kg foram usados para estudo dos baroreflexos. Diferenças foram avaliadas por One-Way ANOVA com P<0,05. Tratamentos crônicos com 5 doses de 50 µg/Kg; 3, 4 e 5 doses de 100 µg/Kg; 2 e 5 doses de 150 µg/Kg causaram retardo do esvaziamento gástrico (EG) (P<0,05). Duas e 5 doses de 150 µg/kg induziram constipação e houve redução da latência térmica após 1 dose de 50 µg/Kg, 100 µg/Kg e 150 µg/kg (P<0,05). O efeito da vincristina sobre o EG não foi evidenciado uma e duas semanas após o tratamento com 5 doses de 150 µg/Kg (P>0,05). Houve redução do tempo de latência ao calor por até duas semanas após 5 doses de 150 µg/Kg (P<0,05). Vincristina potencializou a redução da FC induzida pela fenilefrina e aumentou a resposta cardíaca à atropina (P<0,05). A neuropatia autonômica induzida pela vincristina cursa com retardo do EG, alterações na resposta baroreflexa e aumento do peso colônico. A neuropatia sensitiva precede o surgimento das alterações autonômicas e persiste após a reversão destas.

Orientador: Eliana Marisa ganem / Resumo: A espasticidade leva a perda na qualidade de vida, capacidade funcional do indivíduo e a alterações psicossociais. O baclofeno é fármaco relaxante muscular de ação central, utilizado no tratamento da espasticidade e é substância análoga ao ácido gama amino-butírico (GABA). Sua administração por via subaracnoidea permite que doses pequenas sejam utilizadas, minimizando efeitos adversos. A pesquisa consistiu em determinar os efeitos da administração de baclofeno em dose única, no espaço subaracnoideo de coelhos, sobre a medula espinal e as meninges. Foram utilizados coelhos, divididos em três grupos: G1, G2 e G3, com injeção no espaço subaracnoideo de soro fisiológico, baclofeno 100 μg e 200 μg respectivamente. Posteriormente foram realizadas as análises histológicas das meninges e medula dos coelhos. Os resultados da presente pesquisa mostram que o baclofeno, independe da dose administrada, causou lesão de tecido nervoso e de meninges em 20% (n=8) dos coelhos estudados. As alterações histológicas foram predominantemente observadas na região posterior das meninges. Podemos concluir que neste modelo experimental em coelhos o baclofeno desencadeou reação inflamatória no tecido nervoso e nas meninges. / Abstract: Spasticity leads to a reduced quality of life, functional capacity limitations, and changes in the psychosocial well-being of an individual. Baclofen is a centrally acting muscle relaxant that is used in the treatment of spasticity and is an analog of gammaamino-butyric acid. Its administration via the subarachnoid route allows the use of small doses, thus minimizing adverse effects. The aim of the study was to determine the effects of administration of a single dose of baclofen into the subarachnoid space of rabbits, on the spinal cord and meninges. Methods: The rabbits were divided into three groups. The first group (G1) was injected with saline solution. The second and third groups (G2 and G3) received 100 and 200 μg of baclofen in the subarachnoid space, respectively. Histological analysis of the meninges and spinal cord in rabbits was subsequently performed. The present findings showed that baclofen, regardless of the administered dose, caused damage to the nerve tissue and meninges in 20% (n = 8) of the tested rabbits. The histological changes were predominantly observed in the posterior portion of the meninges. We conclude that, in this rabbit experimental model, baclofen caused an inflammatory reaction in the nervous tissue and meninges. / Doutor

Made available in DSpace on 2012-09-06T01:12:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 982.pdf: 409747 bytes, checksum: c12619c60087f3fd431361c509f175fe (MD5) Previous issue date: 2007 / (...) O objetivo desse trabalho foi a implantação de um bioindicador para OPIDN, tendo por base a metodologia clássica para determinação de NTE em linfócitos, que possibilitasse monitorar a intoxicação humana por pesticidas com potencial para desenvolver essa síndrome. A substituição de MPX por clorpirifós-oxon (CPO) e de etPXN por metil-paraoxon (metPXN) levou a resultados muito diferentes dos obtidos com etPXN e MPX. A paralisaçãoda reação com detergente ao invés de ácido perclórico se mostrou mais eficiente, eliminando a etapa de centrifugação. Não foi possível eselecer uma técnica deconservação para as preparações de linfócitos o que obriga que a determinação seja feita no mesmo dia da coleta do sangue. Uma avaliação em um grupo de 27 voluntários sadios indicou um valor de 11,42 mais ou menos 6,33 Unidades de NTE por gramade proteínas totais (U/g Ptn), não havendo diferenças com relação ao sexo. A grande variabilidade dos valores encontrados em uma população sadia, mesmo que compatível com os resultados da literatura, dificulta a proposta de NTE linfocitária como bioindicador de OPIDN.

Submitted by ROBERTO BEZERRA Vital (roberto_vital@hotmail.com) on 2018-04-04T15:41:01Z No. of bitstreams: 1 Projeto v20.pdf: 3872313 bytes, checksum: d68e1cb15df36178f16f81f28f1b8bc8 (MD5) / Rejected by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo as orientações abaixo: Necessário fazer as seguintes correções no arquivo submetido: problema 1: o arquivo submetido não contém capa, item obrigatório de acordo com as normas do seu programa Assim que tiver efetuado as correções submeta o arquivo em PDF novamente. Agradecemos a compreensão. on 2018-04-06T13:09:41Z (GMT) / Submitted by ROBERTO BEZERRA Vital (roberto_vital@hotmail.com) on 2018-04-10T22:23:33Z No. of bitstreams: 1 Roberto Vital (pós-defesa) com capa.pdf: 967175 bytes, checksum: c356f4d0b76b71e6f5e73e048a0fb341 (MD5) / Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2018-04-11T12:04:37Z (GMT) No. of bitstreams: 1 vital_rb_dr_bot.pdf: 967175 bytes, checksum: c356f4d0b76b71e6f5e73e048a0fb341 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-11T12:04:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 vital_rb_dr_bot.pdf: 967175 bytes, checksum: c356f4d0b76b71e6f5e73e048a0fb341 (MD5) Previous issue date: 2018-03-01 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / A espasticidade leva a perda na qualidade de vida, capacidade funcional do indivíduo e a alterações psicossociais. O baclofeno é fármaco relaxante muscular de ação central, utilizado no tratamento da espasticidade e é substância análoga ao ácido gama amino-butírico (GABA). Sua administração por via subaracnoidea permite que doses pequenas sejam utilizadas, minimizando efeitos adversos. A pesquisa consistiu em determinar os efeitos da administração de baclofeno em dose única, no espaço subaracnoideo de coelhos, sobre a medula espinal e as meninges. Foram utilizados coelhos, divididos em três grupos: G1, G2 e G3, com injeção no espaço subaracnoideo de soro fisiológico, baclofeno 100 μg e 200 μg respectivamente. Posteriormente foram realizadas as análises histológicas das meninges e medula dos coelhos. Os resultados da presente pesquisa mostram que o baclofeno, independe da dose administrada, causou lesão de tecido nervoso e de meninges em 20% (n=8) dos coelhos estudados. As alterações histológicas foram predominantemente observadas na região posterior das meninges. Podemos concluir que neste modelo experimental em coelhos o baclofeno desencadeou reação inflamatória no tecido nervoso e nas meninges. / Spasticity leads to a reduced quality of life, functional capacity limitations, and changes in the psychosocial well-being of an individual. Baclofen is a centrally acting muscle relaxant that is used in the treatment of spasticity and is an analog of gammaamino-butyric acid. Its administration via the subarachnoid route allows the use of small doses, thus minimizing adverse effects. The aim of the study was to determine the effects of administration of a single dose of baclofen into the subarachnoid space of rabbits, on the spinal cord and meninges. Methods: The rabbits were divided into three groups. The first group (G1) was injected with saline solution. The second and third groups (G2 and G3) received 100 and 200 μg of baclofen in the subarachnoid space, respectively. Histological analysis of the meninges and spinal cord in rabbits was subsequently performed. The present findings showed that baclofen, regardless of the administered dose, caused damage to the nerve tissue and meninges in 20% (n = 8) of the tested rabbits. The histological changes were predominantly observed in the posterior portion of the meninges. We conclude that, in this rabbit experimental model, baclofen caused an inflammatory reaction in the nervous tissue and meninges. / Fapesp 2011/ 22262-1

Introdução: Doença arterial obstrutiva periférica é uma síndrome na qual placa aterosclerótica causa obstrução de artérias dos membros inferiores. Entre os fatores de risco estão tabagismo, dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial. Embora esta última seja certamente o fator de risco mais freqüente, prevalência de DAOP nessa população não foi adequadamente avaliada. Apenas cerca de 10% dos indivíduos acometidos são sintomáticos e, portanto, diagnóstico exige exame complementar; o índice tornozelo braquial (ITB) é obtido calculando a razão entre pressão arterial aferida na artéria pediosa ou na tibial posterior sobre a pressão na artéria braquial, e é considerado padrão ouro para diagnóstico não invasivo. Valores abaixo de 0,9 são considerados para o diagnóstico de DAOP. Há grande associação entre baixo ITB e incidência de eventos cardiovasculares. Buscando identificar indivíduos que obteriam maior benefício na prevenção de eventos, ITB foi proposto como possível re-estratificador para pacientes de risco cardiovascular intermediário. Decisão sobre inclusão de exame na rotina de avaliação de pacientes de uma população tão ampla deve considerar também aspecto econômico; foram publicadas análises sobre uso de estatina em prevenção primária, e também estudo considerando Proteína C Reativa de alta sensibilidade como exame para re-estratificação, porém todas em cenário internacional. Até o momento não há avaliação econômica sobre o ITB como re-estratificador de risco, em cenário internacional ou nacional. Para a revisão da literatura necessária optou-se por calcular sumário de efeitos utilizando software amplamente disponível, e evidenciou-se que um guia para tal análise não estava presente na literatura. Ainda, identificou-se dificuldade em visualizar graficamente dados descritivos de estudos observacionais. Métodos: Foi conduzido estudo transversal em ambulatório de referência em hipertensão. Uma amostra aleatória de pacientes teve ITB aferido por dois examinadores treinados. Dois métodos de cálculo do ITB foram utilizados, considerando-se a maior pressão e a menor pressão do tornozelo (respectivamente, HAP e LAP). Um subgrupo de participantes teve ITB aferido por dois examinadores para avaliar concordância. Para análise econômica, desenhou-se estudo de custo-utilidade da perspectiva do sistema público de saúde. Construiu-se um modelo de Markov seguindo uma coorte teórica de pacientes de risco cardiovascular intermediário, comparando as estratégias de cuidado usual (sem uso de estatinas e sem rastreio), rastreio por ITB (e conseqüente prescrição de estatinas para pacientes com ITB baixo), e estatinas para todos os pacientes (sem rastreio). Os custos foram baseados em estimativas do sistema público de saúde e outros parâmetros foram baseados em uma ampla revisão da literatura. Resultados: Orientação passo a passo para condução de meta-análise de estudos observacionais utilizando o Microsoft Excel foi descrita, e foi também desenvolvida metodologia para geração de gráficos Forest Plot nesse software. Planilhas com as fórmulas e modelo de gráfico foram disponibilizadas para download em periódico de acesso livre. No estudo transversal, 222 pacientes foram incluídos (85,6% da amostra inicial). A maioria dos participantes era do sexo feminino (71,7%), com idade média de 64 ± 11,2 anos. Prevalência de DAOP foi de 14,9% (10,81% - 18,99%), considerando HAP e 33,8% (28,31% - 39,29%), considerando LAP. Concordância entre examinadores foi satisfatória por todas as avaliações. Entre os pacientes (38%) que não recebiam estatinas, 8,2% teriam mudança de prescrição após aferição de ITB por HAP (3% da amostra inicial). No entanto, utilizando o método de LAP, até 31,8% dos que não utilizavam hipolipemiantes mudariam de prescrição (12% da amostra original). No modelo de custo-utilidade desenvolvido, a prescrição de estatinas para todos os pacientes de risco intermediário dominou as demais estratégias no caso base, retornando mais utilidades e menos custos. O modelo foi sensível aos efeitos adversos das estatinas, e um decréscimo de 1% na qualidade de vida dos pacientes em uso de estatinas anularia benefícios de redução de eventos. Em um cenário alternativo considerando os custos de compra privada de estatinas, cuidado usual seria a alternativa menos dispendiosa, e os ICERs para rastreio com ITB e para prescrição de estatinas para todos os pacientes seriam 72.317 e 83.325 R$ / QALY para os homens e 47.496 e 77.721 R$ / QALY para as mulheres. Conclusões Principais: Identificamos que DAOP é prevalente entre pacientes hipertensos, particularmente se considerado cálculo por menor pressão distal. Entre os principais achados da tese, vê-seque aferição de ITB como exame de rastreio nessa população pode acarretar mudança no tratamento farmacológico de contingente significativo de pacientes. Apesar disso, os resultados da análise econômica indicam que estratégia que prescreva estatinas para toda população de risco cardiovascular intermediário deve prover mais utilidades e menor custo, desde que seja considerada como medicamento com pouco impacto deletério na qualidade de vida dos pacientes e de muito baixo custo. Em cenários alternativos onde essas premissas não se mantenham, ITB como exame de rastreio poderia constituir alternativa com razão de custo-efetividade incremental dentro do aceitável para padrões brasileiros. / Thesis Title: Screening for Peripheral Arterial Disease: Impact on Pharmacological treatment of Hypertensive Patients and Cost-Effectiveness Analysis in Cardiovascular Risk Re-Stratification Introduction: Peripheral arterial disease (PAD) is a syndrome in which atherosclerotic plaque causes obstruction in the arteries of the lower limbs. Smoking, dyslipidemia, diabetes and hypertension are among the risk factors. While the latter is certainly the most frequent risk factor, the prevalence of PAD in this population has not been adequately evaluated. Only about 10% of affected individuals are symptomatic, and therefore diagnosis requires further examination. The ankle brachial index (ABI), which is the ratio of blood pressure measured in the dorsalis pedis or posterior tibial artey to the pressure measured on the brachial artery, is considered the gold standard for noninvasive diagnosis. Values below 0.9 are considered abnormal. There is a strong association between low ABI and incidence of cardiovascular events. In an effort to identify individuals who would more likely benefit from primary prevention, the ABI has been proposed as a tool for re-stratifying patients at intermediate cardiovascular risk. A decision regarding inclusion of this test in routine evaluation of such a large population must consider economic consequences; analyses of statin use on primary prevention have been published, and a study evaluating screening with high-sensitivity C-Reactive Protein has also been published, but only considering an international scenario. To date, no economic assessment regarding the ABI has been conducted, neither abroad nor at national level. During literature review, we identified that guides for meta-analyzing data using widely available software were not available. We also encountered difficulty in graphically displaying descriptive data from observational studies. Methods: We conducted a cross-sectional study in a reference hypertension outpatient clinic. A random sample of patients was selected and had ABI measured by two trained examiners. Two methods of calculating the ABI were used, considering the higher (HAP) and lower (LAP) ankle pressures. In a subset of patients the ABI was performed by both examiners to assess agreement. For the economic assessment, we conducted a cost-utility analysis from the public health system perspective. Markov model was designed to follow theoretical cohorts at intermediate-risk for cardiovascular events, comparing the strategies of usual care (no statins and no screening), ABI screening (and prescription of statins for patients with low ABI), and statins for all patients (without screening). Costs were based in public health system estimates and other parameters were based on a broad literature review. Results: A step by step description on performing a meta-analysis on Microsoft Excel was described, and a methodology for generating Forest Plots using this software was also developed. Spreadsheets with the formulas and a chart model was made available for download on an open access journal. On the cross-sectional study 222 patients were included (85.6% of the original sample). Most participants were females (71.7%), with a mean age of 64 ± 11.2. Prevalence of PAD was 14.9% (10.81% – 18.99%) considering the HAP and 33.8% (28.31% – 39.29%) considering LAP. Agreement between examiners was satisfactory by all assessments. Among the 38% of patients not receiving lipid therapy, 8.2% would change prescription after ABI screening by HAP (3% of the original sample). However, using the LAP method, up to 31.8% of those not using lipid lowering therapy would change prescription (12% of the original sample). On the cost-utility analysis, prescribing statins for all intermediate risk patients dominated the other strategies on the base case, yielding more utilities and fewer costs. The model was sensible to statin adverse effects, with a 1% decrement in quality of life negating statins benefits. In an alternative scenario considering costs for over the counter statins purchase, no screening would be the least costly alternative, and the ICERS for ABI screening and statins for all patients would be 72,317 and 83,325 R$/QALY for men and 47,496 and 77,721 R$/QALY for women. Main Conclusions: We identified that PAD is prevalent among hypertensive patients, particularly if the lower ankle pressure is considered. Among the main findings of this thesis, we conclude that measurement of ABI as a screening test in this population may lead to change in the pharmacological treatment of a significant number of patients. Nevertheless, the results of the economic analysis indicate that a strategy prescribing statins to all intermediate cardiovascular risk population would provide more utilities at a lower cost, once statins are considered a drug with little deleterious impact on quality of life and of a very low cost . In alternative scenarios where these assumptions may not hold, the incremental cost-effectiveness ratio of an ABI screening strategy could be within the acceptable standards for Brazil.

Orientador: Eliana Marisa Ganem / Resumo: Justificativa e objetivo: Cada vez mais o anestesiologista se depara com a necessidade de decidir por realizar ou não bloqueio de neuroeixo através da pele tatuada, já que o número de pessoas com tatuagem tem aumentado. Neste estudo foi avaliado se a punção subaracnoidea sobre área tatuada provoca alterações inflamatórias agudas nas meninges e medula espinal e se pode evoluir para aracnoidite adesiva. Material e Método: 42 coelhos machos foram divididos, aleatoriamente, em 3 grupos de 14 animais: G1, punção subaracnoidea através de pele não tatuada e injeção de solução salina, cativeiro 30 dias; G2, punção subaracnoidea através de pele tatuada e injeção de solução salina, cativeiro 30 dias; G3, punção subaracnoidea através de pele tatuada e injeção de solução salina, cativeiro 360 dias. Os animais foram anestesiados com cloridrato de xilazina e cloridrato de cetamina e realizou se punção subaracnoidea, guiada por ultrassom, no espaço intervertebral entre S1 – S2, com injeção de solução salina 0,2mL. Após período de cativeiro os animais foram sacrificados, sob anestesia, por decapitação e a porção lombossacra da medula espinal foi removida para análise histológica. Resultados: Nenhuma alteração histológica foi encontrada nos animais do grupo 1. Onze animais do grupo 2 apresentaram focos de infiltrado inflamatório linfocitário perivascular na pia-máter e/ou aracnoide. No grupo 3, oito coelhos apesentaram infiltrado inflamatório linfocitário ou linfoplasmocitário perivascular e ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Background and Objectives: As the number of people with tattoos has been increasing, anesthesiologists are more and more faced with the decision to perform a neuraxial blockage through tattooed skin. In this study, we evaluated the possibility of puncture through tattooed skin determines acute inflammatory changes in the meninges and spinal cord and later evolve into adhesive arachnoiditis. Method: Forty-two male rabbits were randomized into 3 equal groups of 14: G1, spinal puncture through non-tattooed skin and saline solution injection; G2, spinal puncture through tattooed skin and saline solution injection, captive for 30 days; G3, spinal puncture through tattooed skin and saline solution injection, captive for 360 days. The animals were anesthetized and ultrasound-guided spinal puncture was performed in the intervertebral spaces between S1–S2. During the period of captivity, the animals were clinically assessed for sensitivity and motor function. After that, they were sacrificed and the lumbosacral portion of the spinal cord was excised for histological analysis. Results: No histological changes were found on group 1. Eleven animals from group 2 presented with foci of perivascular lymphocytic inflammatory infiltrate in the pia mater and/or arachnoid. In Group 3, 8 rabbits presented with inflammatory changes in the meninges, which were associated with thickening and/or adhesion of the pia mater and arachnoid in some cases and 5 rabbits presented only thickening of pia-mate... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Introdução: Doença arterial obstrutiva periférica é uma síndrome na qual placa aterosclerótica causa obstrução de artérias dos membros inferiores. Entre os fatores de risco estão tabagismo, dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial. Embora esta última seja certamente o fator de risco mais freqüente, prevalência de DAOP nessa população não foi adequadamente avaliada. Apenas cerca de 10% dos indivíduos acometidos são sintomáticos e, portanto, diagnóstico exige exame complementar; o índice tornozelo braquial (ITB) é obtido calculando a razão entre pressão arterial aferida na artéria pediosa ou na tibial posterior sobre a pressão na artéria braquial, e é considerado padrão ouro para diagnóstico não invasivo. Valores abaixo de 0,9 são considerados para o diagnóstico de DAOP. Há grande associação entre baixo ITB e incidência de eventos cardiovasculares. Buscando identificar indivíduos que obteriam maior benefício na prevenção de eventos, ITB foi proposto como possível re-estratificador para pacientes de risco cardiovascular intermediário. Decisão sobre inclusão de exame na rotina de avaliação de pacientes de uma população tão ampla deve considerar também aspecto econômico; foram publicadas análises sobre uso de estatina em prevenção primária, e também estudo considerando Proteína C Reativa de alta sensibilidade como exame para re-estratificação, porém todas em cenário internacional. Até o momento não há avaliação econômica sobre o ITB como re-estratificador de risco, em cenário internacional ou nacional. Para a revisão da literatura necessária optou-se por calcular sumário de efeitos utilizando software amplamente disponível, e evidenciou-se que um guia para tal análise não estava presente na literatura. Ainda, identificou-se dificuldade em visualizar graficamente dados descritivos de estudos observacionais. Métodos: Foi conduzido estudo transversal em ambulatório de referência em hipertensão. Uma amostra aleatória de pacientes teve ITB aferido por dois examinadores treinados. Dois métodos de cálculo do ITB foram utilizados, considerando-se a maior pressão e a menor pressão do tornozelo (respectivamente, HAP e LAP). Um subgrupo de participantes teve ITB aferido por dois examinadores para avaliar concordância. Para análise econômica, desenhou-se estudo de custo-utilidade da perspectiva do sistema público de saúde. Construiu-se um modelo de Markov seguindo uma coorte teórica de pacientes de risco cardiovascular intermediário, comparando as estratégias de cuidado usual (sem uso de estatinas e sem rastreio), rastreio por ITB (e conseqüente prescrição de estatinas para pacientes com ITB baixo), e estatinas para todos os pacientes (sem rastreio). Os custos foram baseados em estimativas do sistema público de saúde e outros parâmetros foram baseados em uma ampla revisão da literatura. Resultados: Orientação passo a passo para condução de meta-análise de estudos observacionais utilizando o Microsoft Excel foi descrita, e foi também desenvolvida metodologia para geração de gráficos Forest Plot nesse software. Planilhas com as fórmulas e modelo de gráfico foram disponibilizadas para download em periódico de acesso livre. No estudo transversal, 222 pacientes foram incluídos (85,6% da amostra inicial). A maioria dos participantes era do sexo feminino (71,7%), com idade média de 64 ± 11,2 anos. Prevalência de DAOP foi de 14,9% (10,81% - 18,99%), considerando HAP e 33,8% (28,31% - 39,29%), considerando LAP. Concordância entre examinadores foi satisfatória por todas as avaliações. Entre os pacientes (38%) que não recebiam estatinas, 8,2% teriam mudança de prescrição após aferição de ITB por HAP (3% da amostra inicial). No entanto, utilizando o método de LAP, até 31,8% dos que não utilizavam hipolipemiantes mudariam de prescrição (12% da amostra original). No modelo de custo-utilidade desenvolvido, a prescrição de estatinas para todos os pacientes de risco intermediário dominou as demais estratégias no caso base, retornando mais utilidades e menos custos. O modelo foi sensível aos efeitos adversos das estatinas, e um decréscimo de 1% na qualidade de vida dos pacientes em uso de estatinas anularia benefícios de redução de eventos. Em um cenário alternativo considerando os custos de compra privada de estatinas, cuidado usual seria a alternativa menos dispendiosa, e os ICERs para rastreio com ITB e para prescrição de estatinas para todos os pacientes seriam 72.317 e 83.325 R$ / QALY para os homens e 47.496 e 77.721 R$ / QALY para as mulheres. Conclusões Principais: Identificamos que DAOP é prevalente entre pacientes hipertensos, particularmente se considerado cálculo por menor pressão distal. Entre os principais achados da tese, vê-seque aferição de ITB como exame de rastreio nessa população pode acarretar mudança no tratamento farmacológico de contingente significativo de pacientes. Apesar disso, os resultados da análise econômica indicam que estratégia que prescreva estatinas para toda população de risco cardiovascular intermediário deve prover mais utilidades e menor custo, desde que seja considerada como medicamento com pouco impacto deletério na qualidade de vida dos pacientes e de muito baixo custo. Em cenários alternativos onde essas premissas não se mantenham, ITB como exame de rastreio poderia constituir alternativa com razão de custo-efetividade incremental dentro do aceitável para padrões brasileiros. / Thesis Title: Screening for Peripheral Arterial Disease: Impact on Pharmacological treatment of Hypertensive Patients and Cost-Effectiveness Analysis in Cardiovascular Risk Re-Stratification Introduction: Peripheral arterial disease (PAD) is a syndrome in which atherosclerotic plaque causes obstruction in the arteries of the lower limbs. Smoking, dyslipidemia, diabetes and hypertension are among the risk factors. While the latter is certainly the most frequent risk factor, the prevalence of PAD in this population has not been adequately evaluated. Only about 10% of affected individuals are symptomatic, and therefore diagnosis requires further examination. The ankle brachial index (ABI), which is the ratio of blood pressure measured in the dorsalis pedis or posterior tibial artey to the pressure measured on the brachial artery, is considered the gold standard for noninvasive diagnosis. Values below 0.9 are considered abnormal. There is a strong association between low ABI and incidence of cardiovascular events. In an effort to identify individuals who would more likely benefit from primary prevention, the ABI has been proposed as a tool for re-stratifying patients at intermediate cardiovascular risk. A decision regarding inclusion of this test in routine evaluation of such a large population must consider economic consequences; analyses of statin use on primary prevention have been published, and a study evaluating screening with high-sensitivity C-Reactive Protein has also been published, but only considering an international scenario. To date, no economic assessment regarding the ABI has been conducted, neither abroad nor at national level. During literature review, we identified that guides for meta-analyzing data using widely available software were not available. We also encountered difficulty in graphically displaying descriptive data from observational studies. Methods: We conducted a cross-sectional study in a reference hypertension outpatient clinic. A random sample of patients was selected and had ABI measured by two trained examiners. Two methods of calculating the ABI were used, considering the higher (HAP) and lower (LAP) ankle pressures. In a subset of patients the ABI was performed by both examiners to assess agreement. For the economic assessment, we conducted a cost-utility analysis from the public health system perspective. Markov model was designed to follow theoretical cohorts at intermediate-risk for cardiovascular events, comparing the strategies of usual care (no statins and no screening), ABI screening (and prescription of statins for patients with low ABI), and statins for all patients (without screening). Costs were based in public health system estimates and other parameters were based on a broad literature review. Results: A step by step description on performing a meta-analysis on Microsoft Excel was described, and a methodology for generating Forest Plots using this software was also developed. Spreadsheets with the formulas and a chart model was made available for download on an open access journal. On the cross-sectional study 222 patients were included (85.6% of the original sample). Most participants were females (71.7%), with a mean age of 64 ± 11.2. Prevalence of PAD was 14.9% (10.81% – 18.99%) considering the HAP and 33.8% (28.31% – 39.29%) considering LAP. Agreement between examiners was satisfactory by all assessments. Among the 38% of patients not receiving lipid therapy, 8.2% would change prescription after ABI screening by HAP (3% of the original sample). However, using the LAP method, up to 31.8% of those not using lipid lowering therapy would change prescription (12% of the original sample). On the cost-utility analysis, prescribing statins for all intermediate risk patients dominated the other strategies on the base case, yielding more utilities and fewer costs. The model was sensible to statin adverse effects, with a 1% decrement in quality of life negating statins benefits. In an alternative scenario considering costs for over the counter statins purchase, no screening would be the least costly alternative, and the ICERS for ABI screening and statins for all patients would be 72,317 and 83,325 R$/QALY for men and 47,496 and 77,721 R$/QALY for women. Main Conclusions: We identified that PAD is prevalent among hypertensive patients, particularly if the lower ankle pressure is considered. Among the main findings of this thesis, we conclude that measurement of ABI as a screening test in this population may lead to change in the pharmacological treatment of a significant number of patients. Nevertheless, the results of the economic analysis indicate that a strategy prescribing statins to all intermediate cardiovascular risk population would provide more utilities at a lower cost, once statins are considered a drug with little deleterious impact on quality of life and of a very low cost . In alternative scenarios where these assumptions may not hold, the incremental cost-effectiveness ratio of an ABI screening strategy could be within the acceptable standards for Brazil.

Introdução: Doença arterial obstrutiva periférica é uma síndrome na qual placa aterosclerótica causa obstrução de artérias dos membros inferiores. Entre os fatores de risco estão tabagismo, dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial. Embora esta última seja certamente o fator de risco mais freqüente, prevalência de DAOP nessa população não foi adequadamente avaliada. Apenas cerca de 10% dos indivíduos acometidos são sintomáticos e, portanto, diagnóstico exige exame complementar; o índice tornozelo braquial (ITB) é obtido calculando a razão entre pressão arterial aferida na artéria pediosa ou na tibial posterior sobre a pressão na artéria braquial, e é considerado padrão ouro para diagnóstico não invasivo. Valores abaixo de 0,9 são considerados para o diagnóstico de DAOP. Há grande associação entre baixo ITB e incidência de eventos cardiovasculares. Buscando identificar indivíduos que obteriam maior benefício na prevenção de eventos, ITB foi proposto como possível re-estratificador para pacientes de risco cardiovascular intermediário. Decisão sobre inclusão de exame na rotina de avaliação de pacientes de uma população tão ampla deve considerar também aspecto econômico; foram publicadas análises sobre uso de estatina em prevenção primária, e também estudo considerando Proteína C Reativa de alta sensibilidade como exame para re-estratificação, porém todas em cenário internacional. Até o momento não há avaliação econômica sobre o ITB como re-estratificador de risco, em cenário internacional ou nacional. Para a revisão da literatura necessária optou-se por calcular sumário de efeitos utilizando software amplamente disponível, e evidenciou-se que um guia para tal análise não estava presente na literatura. Ainda, identificou-se dificuldade em visualizar graficamente dados descritivos de estudos observacionais. Métodos: Foi conduzido estudo transversal em ambulatório de referência em hipertensão. Uma amostra aleatória de pacientes teve ITB aferido por dois examinadores treinados. Dois métodos de cálculo do ITB foram utilizados, considerando-se a maior pressão e a menor pressão do tornozelo (respectivamente, HAP e LAP). Um subgrupo de participantes teve ITB aferido por dois examinadores para avaliar concordância. Para análise econômica, desenhou-se estudo de custo-utilidade da perspectiva do sistema público de saúde. Construiu-se um modelo de Markov seguindo uma coorte teórica de pacientes de risco cardiovascular intermediário, comparando as estratégias de cuidado usual (sem uso de estatinas e sem rastreio), rastreio por ITB (e conseqüente prescrição de estatinas para pacientes com ITB baixo), e estatinas para todos os pacientes (sem rastreio). Os custos foram baseados em estimativas do sistema público de saúde e outros parâmetros foram baseados em uma ampla revisão da literatura. Resultados: Orientação passo a passo para condução de meta-análise de estudos observacionais utilizando o Microsoft Excel foi descrita, e foi também desenvolvida metodologia para geração de gráficos Forest Plot nesse software. Planilhas com as fórmulas e modelo de gráfico foram disponibilizadas para download em periódico de acesso livre. No estudo transversal, 222 pacientes foram incluídos (85,6% da amostra inicial). A maioria dos participantes era do sexo feminino (71,7%), com idade média de 64 ± 11,2 anos. Prevalência de DAOP foi de 14,9% (10,81% - 18,99%), considerando HAP e 33,8% (28,31% - 39,29%), considerando LAP. Concordância entre examinadores foi satisfatória por todas as avaliações. Entre os pacientes (38%) que não recebiam estatinas, 8,2% teriam mudança de prescrição após aferição de ITB por HAP (3% da amostra inicial). No entanto, utilizando o método de LAP, até 31,8% dos que não utilizavam hipolipemiantes mudariam de prescrição (12% da amostra original). No modelo de custo-utilidade desenvolvido, a prescrição de estatinas para todos os pacientes de risco intermediário dominou as demais estratégias no caso base, retornando mais utilidades e menos custos. O modelo foi sensível aos efeitos adversos das estatinas, e um decréscimo de 1% na qualidade de vida dos pacientes em uso de estatinas anularia benefícios de redução de eventos. Em um cenário alternativo considerando os custos de compra privada de estatinas, cuidado usual seria a alternativa menos dispendiosa, e os ICERs para rastreio com ITB e para prescrição de estatinas para todos os pacientes seriam 72.317 e 83.325 R$ / QALY para os homens e 47.496 e 77.721 R$ / QALY para as mulheres. Conclusões Principais: Identificamos que DAOP é prevalente entre pacientes hipertensos, particularmente se considerado cálculo por menor pressão distal. Entre os principais achados da tese, vê-seque aferição de ITB como exame de rastreio nessa população pode acarretar mudança no tratamento farmacológico de contingente significativo de pacientes. Apesar disso, os resultados da análise econômica indicam que estratégia que prescreva estatinas para toda população de risco cardiovascular intermediário deve prover mais utilidades e menor custo, desde que seja considerada como medicamento com pouco impacto deletério na qualidade de vida dos pacientes e de muito baixo custo. Em cenários alternativos onde essas premissas não se mantenham, ITB como exame de rastreio poderia constituir alternativa com razão de custo-efetividade incremental dentro do aceitável para padrões brasileiros. / Thesis Title: Screening for Peripheral Arterial Disease: Impact on Pharmacological treatment of Hypertensive Patients and Cost-Effectiveness Analysis in Cardiovascular Risk Re-Stratification Introduction: Peripheral arterial disease (PAD) is a syndrome in which atherosclerotic plaque causes obstruction in the arteries of the lower limbs. Smoking, dyslipidemia, diabetes and hypertension are among the risk factors. While the latter is certainly the most frequent risk factor, the prevalence of PAD in this population has not been adequately evaluated. Only about 10% of affected individuals are symptomatic, and therefore diagnosis requires further examination. The ankle brachial index (ABI), which is the ratio of blood pressure measured in the dorsalis pedis or posterior tibial artey to the pressure measured on the brachial artery, is considered the gold standard for noninvasive diagnosis. Values below 0.9 are considered abnormal. There is a strong association between low ABI and incidence of cardiovascular events. In an effort to identify individuals who would more likely benefit from primary prevention, the ABI has been proposed as a tool for re-stratifying patients at intermediate cardiovascular risk. A decision regarding inclusion of this test in routine evaluation of such a large population must consider economic consequences; analyses of statin use on primary prevention have been published, and a study evaluating screening with high-sensitivity C-Reactive Protein has also been published, but only considering an international scenario. To date, no economic assessment regarding the ABI has been conducted, neither abroad nor at national level. During literature review, we identified that guides for meta-analyzing data using widely available software were not available. We also encountered difficulty in graphically displaying descriptive data from observational studies. Methods: We conducted a cross-sectional study in a reference hypertension outpatient clinic. A random sample of patients was selected and had ABI measured by two trained examiners. Two methods of calculating the ABI were used, considering the higher (HAP) and lower (LAP) ankle pressures. In a subset of patients the ABI was performed by both examiners to assess agreement. For the economic assessment, we conducted a cost-utility analysis from the public health system perspective. Markov model was designed to follow theoretical cohorts at intermediate-risk for cardiovascular events, comparing the strategies of usual care (no statins and no screening), ABI screening (and prescription of statins for patients with low ABI), and statins for all patients (without screening). Costs were based in public health system estimates and other parameters were based on a broad literature review. Results: A step by step description on performing a meta-analysis on Microsoft Excel was described, and a methodology for generating Forest Plots using this software was also developed. Spreadsheets with the formulas and a chart model was made available for download on an open access journal. On the cross-sectional study 222 patients were included (85.6% of the original sample). Most participants were females (71.7%), with a mean age of 64 ± 11.2. Prevalence of PAD was 14.9% (10.81% – 18.99%) considering the HAP and 33.8% (28.31% – 39.29%) considering LAP. Agreement between examiners was satisfactory by all assessments. Among the 38% of patients not receiving lipid therapy, 8.2% would change prescription after ABI screening by HAP (3% of the original sample). However, using the LAP method, up to 31.8% of those not using lipid lowering therapy would change prescription (12% of the original sample). On the cost-utility analysis, prescribing statins for all intermediate risk patients dominated the other strategies on the base case, yielding more utilities and fewer costs. The model was sensible to statin adverse effects, with a 1% decrement in quality of life negating statins benefits. In an alternative scenario considering costs for over the counter statins purchase, no screening would be the least costly alternative, and the ICERS for ABI screening and statins for all patients would be 72,317 and 83,325 R$/QALY for men and 47,496 and 77,721 R$/QALY for women. Main Conclusions: We identified that PAD is prevalent among hypertensive patients, particularly if the lower ankle pressure is considered. Among the main findings of this thesis, we conclude that measurement of ABI as a screening test in this population may lead to change in the pharmacological treatment of a significant number of patients. Nevertheless, the results of the economic analysis indicate that a strategy prescribing statins to all intermediate cardiovascular risk population would provide more utilities at a lower cost, once statins are considered a drug with little deleterious impact on quality of life and of a very low cost . In alternative scenarios where these assumptions may not hold, the incremental cost-effectiveness ratio of an ABI screening strategy could be within the acceptable standards for Brazil.

Orientador: Alan Stewart Hazell / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-25T22:16:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FaimFerreira_Samantha_M.pdf: 1383020 bytes, checksum: 557a29a1393de153dfad4f2c4815defa (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A neurotoxicidade por manganês (Manganismo) leva a uma disfunção neurológica caracterizada pelo desenvolvimento de ataxia, hipocinesia, rigidez e tremores. Evidências sugerem que os astrócitos desempenham um papel importante na disfunção cerebral nesta desordem, pois acumulam manganês e sequestram o metal na mitocôndria, o que inibe a oxidação fosforilativa. A exposição aguda ao manganês leva ao acúmulo focal do metal e perda neuronal no cerebelo. No entanto, a relação entre esta deposição localizada de manganês e as manifestações neurológicas não são claras. Neste estudo, foram caracterizados os efeitos do manganês na marcha e no equilíbrio após um tratamento subagudo em ratos adultos da linhagem Sprague-Dawley (CEMIB ¿ UNICAMP). Os animais foram divididos em três grupos: Controle; tratado com Mn e tratado com Mn + NAC (N - acetilcisteína), um anti-oxidante. Os ratos do grupo Mn receberam cloreto de manganês (II) (50 mg/kg de peso corporal, i.p.) diariamente durante 4 dias, enquanto os ratos do grupo Mn + NAC foram co-tratados diariamente com o cloreto de manganês (II) e NAC (163 mg/kg, i.p.). Na análise da marcha o grupo tratado com Mn demonstrou alteração na marcha, vizualizados pela diminuição da área da impressão plantar (comprimento x largura), do comprimento da passada e da base de suporte. Apesar das alterações observadas nesses parâmetros, os animais não apresentaram mudanças na pressão exercida pela pata durante a marcha. O grupo co-tratado com NAC não demonstrou essas alterações, apresentando-se semelhante ao controle. Nos estudos de imonohistoquímica, imunofluorescência, histoquímica e Western blotting o grupo tratado com Mn apresentou morte neuronal, aumento da reatividade astrocítica na camada granular, desarranjo na camada das células de Purkinje e aumento na expressão do transportador de glutamato GLT-1a. Estes resultados corroboram com as importantes alterações na função motora de animais tratados com Mn. O co-tratamento com o antioxidante NAC foi capaz de impedir parcialmente esses danos, exercendo uma ação protetora na área do cerebelo e na função motora. Em conclusão, demonstramos que a intoxicação por manganês gera alterações morfo-funcionais no cerebelo, as quais podem ser principalmente revertidos pelo uso do antioxidante NAC / Abstract: Manganese (Mn) neurotoxicity (Manganism) leads to a neurological disorder characterized by the development of ataxia, hypokinesia, rigidity and tremors. Evidence suggests that astrocytes play an important role in brain dysfunction in this disorder because accumulate manganese and sequester metal in the mitochondria, where it inhibits oxidative phosphorylation. Acute exposure to manganese leads to focal accumulation of the metal and neuronal loss in the cerebellum. However, the relationship between this localized deposition of manganese and neurological manifestations are unclear. In this study, we characterized the effects of manganese in gait and balance after a subacute treatment in Sprague - Dawley rats (CEMIB - UNICAMP). The animals were divided into three groups: control, treated with Mn and Mn + treated with NAC (N - acetylcysteine). The rats from manganese group were administered with manganese (II) chloride (50 mg / kg body weight , ip) daily for 4 days, whereas rats of the group Mn + NAC daily were co- treated with manganese chloride (II) and NAC (163 mg / kg , ip). In Catwalk test group treated with manganese showed changes in gait and balance, leading to a reduction of the area of the paw (length and width), the stride length and the base of support. Despite the changes observed in these parameters, the animals showed no changes in pressure exerted by the leg during gait. The group co-treated with NAC showed no such changes, keeping similar to the control group. In studies of immunohistochemistry, immunofluorescence, western blotting and histochemistry group treated with showed neuronal death, an increase in signal astrocytic reactivity in the granular layer, a derangement in the Purkinje cell layer and an increase in the expression of glutamate transporter GLT - 1a. These results suggest significant changes in motor function in animals treated with Mn. The co - treatment with the antioxidant NAC was able to partially prevent this damage, exerting a protective action in the area of the cerebellum and motor function. In conclusion, we demonstrated that manganese poisoning produces morphological and functional changes in the cerebellum, which can principally be reversed by the use of the antioxidant NAC / Mestrado / Fisiopatologia Médica / Mestra em Ciências