Virtuelle Umgebungen werden seit einigen Jahren erfolgreich für die motorische Rehabilitation von PatientInnen nach einem Schlaganfall eingesetzt. Moderne Sensoren erfassen die Bewegungen der PatientInnen und stellen die Informationen digitalisiert für die weitere Verarbeitung bereit. In einer computergenerierten Welt wird dann die Durchführung motorischer Übungen visualisiert und mit motivierenden, spielerischen Elementen angereichert. Heute verfügbare Systeme zeigen vor allem natürlich anmutende Umgebungen an, in denen mit realistischen Objekten interagiert wird. Beispielsweise kann die Aufgabenstellung für die PatientInnen sein, heranfliegende Spielbälle über die Steuerung virtueller Arme zu fangen. Das Potential des digitalen Mediums für die Gestaltung virtueller Welten wird bislang jedoch noch nicht vollständig ausgenutzt. Neuere Erkenntnisse über die neurologischen Prozesse motorischer Aktionen führten zur Entwicklung eines therapeutischen Verfahrens, bei dem die visuelle Wahrnehmung von Bewegungen die betroffenen Hirnregionen von SchlaganfallpatientInnen trainiert. Hierfür ist die Verwendung virtueller Umgebungen besonders vielversprechend, weil die Bewegungsvisualisierungen durch algorithmische Transformationen beliebig gestaltet werden können. Abstrakte und ästhetisch ansprechende Darstellungsformen können die wesentlichen Bewegungsinformationen enthalten und die Durchführung der Übungen gleichzeitig interessant und motivierend erscheinen lassen. In der vorliegenden Arbeit wurde daher ein Therapiesystem entwickelt, welches abstrakte visuelle Effekte als Reaktion auf Bewegungen anzeigt. PatientInnen nach einem Schlaganfall trainieren mit diesem System die motorischen Fähigkeiten ihrer oberen Extremitäten. Die virtuelle Umgebung kann dabei die Effekte sowohl entsprechend der Bewegungen der beiden Körperseiten anzeigen oder aber die Bewegungen der gesunden Körperseite im Sinne einer Spiegelung zusätzlich für die Darstellung auf der betroffenen Seite verwenden. Bei der zweiten Variante, der Spiegelung, wird eine Illusion von korrekter Bewegungsausführung auf der betroffenen Seite erzeugt. Diese unterstützt die motorische Rehabilitation. In einer Pilotstudie im klinischen Kontext erwies sich das Therapiesystem als einsetzbar und die Ergebnisse deuteten auf positive Effekte des Trainings auf die motorische Rehabilitation, die Motivation und das Selbstbewusstsein der PatientInnen hin. Damit demonstriert die Arbeit das Potential einer an den intrinsischen Eigenschaften des digitalen Mediums orientierten Gestaltung von Bewegungsvisualisierungen für die neurologische Rehabilitation. Eine solche Gestaltung ermöglicht es, völlig neue und effektive Therapieformen anzubieten, die ohne den Einsatz der Technologie nicht realisierbar wären.

Der aufrechte, bipedale Gang ist eine wesentliche Voraussetzung für ein unabhängiges Leben mit gesellschaftlicher Teilhabe. Das sichere Gehen in einer variablen Umwelt kann im Laufe des Lebens durch verschiedene Faktoren beeinträchtigt werden. Neben altersbedingten, degenerativen Prozessen sind häufig auch erworbene, neurologische Defizite ursächlich für eine gestörte Lokomotorik. Der Schlaganfall stellt dabei die häufigste Ursache einer alltagsrelevanten Einschränkung der Mobilität dar. Es resultieren regelmäßig Einschränkungen, am gesellschaftlichen Leben teilzuhaben, psychosoziale Probleme der Vereinsamung, Depression und eine phobische Komponente der Mobilitätseinschränkung. Ein zentrales Ziel der Rehabilitation nach einem Schlaganfall ist es daher, die Gehfähigkeit und damit eine Unabhängigkeit im Alltag wiederzuerlangen. Grundlegend für die Entwicklung evidenzbasierter Therapieansätze ist das Wissen um neurophysiologische Grundlagen menschlicher Lokomotion sowie kortikaler Reorganisationsprozesse. Dazu bedarf es der Entwicklung von Methoden, die eine Bewertung der kortikalen Bewegungskontrolle in einem möglichst realitätsnahen Kontext ermöglichen. Die funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) ist insbesondere bei der Untersuchung des freien Gehens anderen bildgebenden Verfahren aufgrund der Portabilität überlegen. Sie wurde in den letzten zwei Jahrzehnten für die Erforschung neuronaler Korrelate des Ganges zunehmend eingesetzt. Die fNIRS basiert auf der Messung kortikaler Oxygenierungsänderungen bei funktioneller Stimulation. Der spektroskopische Ansatz erlaubt eine grobe Kartierung funktioneller Aktivierung bei einem weiten Spektrum motorischer, aber auch kognitiver Paradigmen. Die vorliegende Arbeit gibt zu Beginn einen ausführlichen Überblick über bisherige fNIRS-Studien, die sich dem kortikalen Beitrag zur menschlichen Lokomotion widmeten. Von den 55 berücksichtigten Arbeiten nutzten bis dato nur 4 Studien portable Geräte. In zwei experimentellen Studien wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit daher untersucht, ob mit Hilfe eines portablen fNIRS-Aufbaus die hämodynamische Reaktion primärer und sekundärer motorischer Areale auf unterschiedliche lokomotorische Aufgaben aufgezeichnet werden können. In der ersten Studie absolvierten 23 gesunde, junge Erwachsene ein Paradigma, das synchron zu einem auditorisch vorgegebenen Rhythmus (RAC= rhythmic auditory cueing) vier Bewegungsbedingungen erforderte: Die Bedingungen unterschieden sich hinsichtlich Lokomotion (auf der Stelle: TRETEN vs. raumgreifend: GEHEN) sowie Regelmäßigkeit (regelmäßig: REG vs. unregelmäßig: UNREG. Durch zusätzlich eingefügte Phasen ruhigen Stehens (PAUSE) ergaben sich für die Analyse der Hirnaktivierung insgesamt 5 Bedingungen. Um den Transfer in den neurorehabilitativen Kontext zu ermöglichen, wurde dieses Paradigma in der zweiten Studie bei 21 Schlaganfallpatienten mit leichter bis moderater Gangstörung angewandt. Die Auswertung erfolgte gruppenspezifisch nach dominant paretischer Seite (LP: dominant linksparetisch; RP: dominant rechtsparetisch). Mit diesen zwei Kohorten galt unser Interesse neben der grundsätzlichen Frage nach der Anwendbarkeit der fNIRS beim freien Gehen vor allem dem differenziellen Einfluss der Lokomotion beziehungsweise der Regelmäßigkeit auf die kortikale Aktivierung. In beiden Studien konnten wir durch signifikante Unterschiede zwischen den gemittelten Bewegungsbedingungen und der Ruhebedingung zeigen, dass es mit beschriebenem Paradigma möglich ist, Aktivierungsänderungen in prämotorischen und motorischen Hirnarealen darzustellen. Für eine zerebrale Genese der gemessenen Änderungen sprechen: die Fokalität, die Richtung der Oxygenierungsänderung (oxy-Hb↑ und deoxy-Hb↓), der Zeitverlauf und auch die relative Größe (oxy-Hb>>deoxy-Hb) der ermittelten Änderungen. Unsere Ergebnisse deuten in Übereinstimmung mit früheren Studien auf eine führende Rolle von SMA, PMC und SMC in der Bewegungssteuerung hin (Harada et al., 2009; Kim et al., 2016; Kurz et al., 2012; Lu et al., 2015; Miyai et al., 2001; Okamoto et al., 2004). Der differenzielle Einfluss der Lokomotion zeigte sich in beiden Studien. Spricht das Ergebnis bei den neurotypischen Probanden für eine höhere kortikale Kontrolle beim ungewohnteren, weniger automatisierten Treten, ist für die Patienten anzunehmen, dass läsionsbedingte Kompensationsmechanismen zu Beeinträchtigungen der Bewegungs-automatisation und damit zu erhöhten kortikalen Aktivierungen führen. Dies ist insbesondere für den sensomotorischen Kortex (SMC) beschrieben (Harada et al., 2009; Stuart et al., 2018). Ungeachtet dessen zeigten sich im Vergleich der mittleren Steigung über die Stimulationsdauer bei beiden Kohorten ähnliche Habituationseffekte während des Gehens. Die Konzentrationsabnahme des oxygenierten Hämoglobins über den Verlauf der Bewegung spricht dafür, dass über den Stimulationszeitraum zunehmend automatisiert ist und anzunehmend stärker subkortikal gesteuert wird. Ferner deuten die Patientenergebnisse daraufhin, dass es trotz der oben genannten Beeinträchtigung grundlegender Automatisationsprozesse zu einer teilweisen Restitution in der chronischen Phase nach Schlaganfall kommen kann. Auch bezüglich des Einflusses des Bewegungsrhythmus unterschieden sich die Patienten von den neurotypischen Probanden. Bei Letzteren ergaben sich für die unrhythmischen Bewegungen hypothesenkonform signifikant größere oxy-Hb Antworten als für die rhythmisch ausgeführten Bewegungen. Wie schon in früheren Studien beschrieben, korrelierte die Aktivitätssteigerung mit dem höheren Anspruch vor allem über den prämotorischen Arealen (d.h. pre-SMA, SMA und den PMC). Bei hoher Heterogenität ergab sich bei den Schlaganfallpatienten ein umgekehrter Effekt. Explorative Analysen der rechtsparetischen Gruppe zeigten eine höhere kortikale Beteiligung bei den rhythmischen Bewegungen. Ein in der Literatur als „CRUNCH-Modell“ beschriebener Mechanismus, der bei einer motorisch induzierten Erschöpfung neuronaler Ressourcen eine Verschiebung der Bewegungskontrolle von kortikal nach subkortikal postuliert, könnte hierfür verantwortlich sein. Diese These wird auch durch die Habituationseffekte, die gleichermaßen bei den Probanden wie auch bei den Patienten während der regelmäßigen Bewegungen gefunden wurden, unterstützt. Um dies datenbasiert zu untersuchen, sind in zukünftigen Studien kinematische Daten zur Korrelation mit den kortikalen Aktivierungsmaßen sinnvoll. Frühere Studien konnten die besondere Rolle prä- und supplementär-motorischer Areale bei der Initiierung lokomotorischer Bewegungen zeigen (Chang et al., 2010; MacKinnon et al., 2007; Varghese, Merino, Beyer, & McIlroy, 2016; Yakovenko & Drew, 2009). Die angestrebte Beurteilung des kortikalen Beitrags bei der Initiierung und Beendigung lokomotorischer Aufgaben bei jungen, gesunden Erwachsenen sowie bei Schlaganfallpatienten gestaltete sich mit unserem methodischen Zugang schwierig. Zukünftige Arbeiten könnten für diese Fragestellung einerseits die Startbewegung isoliert betrachten (Varghese et al., 2016; Watanabe, Ishida, Tanabe & Nojima, 2016) andererseits wäre im Rahmen der Datenaufbereitung die Modellierung der hämodynamischen Antwortfunktion auf diese Fragestellung auszurichten. Mit vorliegenden Studien ist es uns erstmalig gelungen, die Anwendbarkeit der fNIRS beim freien Gehen und den differenziellen Einfluss der Lokomotion (Gehen vs. Treten) und der Regelmäßigkeit (rhythmisch vs. unrhythmisch) sowohl bei jungen, gesunden Probanden als auch bei chronischen Schlaganfallpatienten mit leichter bis moderater Gangstörung darzustellen.:INHALTSVERZEICHNIS 1 BIBLIOGRAFISCHE ZUSAMMENFASSUNG 2 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 3 EINLEITUNG 4 AUFGABENSTELLUNG 5 MATERIALIEN UND METHODEN 5.1 STUDIENDESIGN 5.2 VERSUCHSTEILNEHMER 5.2.1 Probandenstudie 5.2.2 Patientenstudie 5.3. MESSTECHNIK 5.4. DATENVERARBEITUNG UND STATISTISCHE ANALYSEN 6 ERGEBNISSE 6.1 STUDIE 1: PROBANDEN 6.1.1 Zerebrale Oxygenierung bei uneingeschränkter, rhythmisierter Lokomotion bei jungen Erwachsenen 6.1.2 Einfluss von LOKOMOTION und REGULARITÄT auf die kortikale Oxygenierung 6.1.3 Unterschiede zwischen GEHEN und TRETEN (Faktor LOKO) 6.1.3.1 Einfluss von LOKO auf die tonische Antwort 6.1.3.2 Einfluss von LOKO während der Startsequenzen 6.1.3.3 Einfluss von LOKO während der Stoppsequenzen 6.1.3.4 Mittlere Steigung der Oxygenierungsantwort beim GEHEN und TRETEN 6.1.4 Unterschiede zwischen regelmäßigen und unregelmäßigen Bewegungen Faktor REG) 6.1.4.1 Einfluss von REG auf die tonische Antwort 6.1.4.2 Einfluss von REG während der Startsequenzen 6.1.4.3 Einfluss von REG während der Stoppsequenzen 6.1.4.4 Mittlere Steigung der Oxygenierungsantwort bei unterschiedlich rhythmisierten Bewegungen 6.1.5 Interaktion von LOKOMOTION und REGULARITÄT 6.1.5.1 Die Interaktion von LOKOMOTION und REGULARITÄT bezogen auf die gesamte Stimulusdauer (Prädiktor TONISCH) 6.1.5.2 Die Interaktion von LOKOMOTION und REGULARITÄT während der Startsequenz (Prädiktor START) 6.1.5.3 Die Interaktion von LOKOMOTION und REGULARITÄT während der Stoppsequenz (Prädiktor STOP) 6.2 STUDIE 2: PATIENTEN 6.2.1 Zerebrale Oxygenierung bei uneingeschränkter, rhythmisierter Lokomotion von Schlaganfallpatienten 6.2.2 Einfluss von LOKOMOTION und REGULARITÄT auf die kortikale Oxygenierung 6.2.3 Unterschiede zwischen GEHEN und TRETEN (Faktor LOKO) 6.2.3.1 Einfluss von LOKO auf die tonische Antwort 6.2.3.2 Einfluss von LOKO während der Startsequenzen 6.2.3.3 Mittlere Steigung der Oxygenierungsantwort beim Gehen und Treten 6.2.4 Unterschiede zwischen regelmäßigen und unregelmäßigen Bewegungen (Faktor REG) 6.2.4.1 Einfluss von REG auf die tonische Antwort 6.2.4.2 Einfluss von REG während der Startsequenzen 6.2.4.3 Einfluss von REG während der Stoppsequenzen 6.2.4.4 Mittlere Steigung der Oxygenierungsantwort bei unterschiedlich rhythmisierter Lokomotion 6.2.5 Interaktion von LOKOMOTION und REGULARITÄT 6.2.5.1 Die Interaktion von LOKOMOTION und REGULARITÄT bezogen auf die gesamte Stimulusdauer (Prädiktor TONISCH) 6.2.5.2 Die Interaktion von LOKOMOTION und REGULARITÄT während der Startsequenz (Prädiktor START) 7 DISKUSSION 7.1 ANWENDBARKEIT DER FUNKTIONELLEN NIRS ZUR UNTERSUCHUNG KORTIKALER AKTIVIERUNGSMUSTER BEIM FREIEN GEHEN 7.2 UNTERSCHIEDE DER KORTIKALEN HÄMODYNAMIK BEI GEWOHNTER UND UNGEWOHNTER LOKOMOTION 7.2.1 Kortikale Kontrolle der Lokomotion bei jungen, gesunden Erwachsenen 7.2.2 Kortikale Kontrolle der Lokomotion bei Schlaganfallpatienten 7.3 EINFLUSS UNTERSCHIEDLICHER BEWEGUNGSRHYTHMIK AUF DIE KORTIKALE AKTIVITÄT 7.3.1 Kortikale Aktivität bei regelmäßigen und unregelmäßigen Bewegungen bei jungen, gesunden Erwachsenen 7.3.2 Kortikale Aktivität bei regelmäßigen und unregelmäßigen Bewegungen bei Schlaganfallpatienten 7.4 PRÄ- UND SUPPLEMENTÄR-MOTORISCHE AKTIVITÄT BEIM INITIIEREN UND BEENDEN UNGEWOHNTER LOKOMOTORISCHER AUFGABEN 7.4.1 Kortikale Aktivität beim Starten und Stoppen der Lokomotion bei jungen, gesunden Erwachsenen 7.4.2 Kortikale Aktivität beim Starten und Stoppen der Lokomotion bei Schlaganfallpatienten 8 ZUSAMMENFASSUNG 9 LITERATURVERZEICHNIS 10 APPENDIX

Background: There is a lack of the generic data comparing the influence of different diseases on health-related quality of life (HrQoL) in a representative sample of primary care patients. Methods: Patient data were collected in the DETECT (Diabetes Cardiovascular Risk Evaluation: Targets and Essential Data for Commitment of Treatment) study including 55,000 patients. Results: 3,109 patients (33.3% female) with myocardial infarction (MI), stroke or both were compared to patients with a wide range of other diagnoses. Stroke and MI patients revealed a lower HrQoL as compared to patients with other diagnoses. Stroke was associated with strongest quality of life reduction. Multivariate analysis revealed several different determining factors. Conclusions: The reduction of HrQoL of patients with MI and stroke is primarily determined by the CNS insult. These data provide further evidence that early diagnosis and treatment of cardiovascular risk factors is essential to reduce subsequent stroke.

Hintergrund: Das Auftreten einer kardialen autonomen Dysfunktion nach einem akutem ischämischen Schlaganfall (AIS) geht mit einer ungünstigen Prognose und einer erhöhten Mortalität einher. In der vorliegenden Arbeit wurde die Hypothese untersucht, dass Herzfrequenzvariabilitäts (HRV)-Biofeedback die autonome Herzfunktion nach Schlaganfall verbessern kann. Methodik/Design: 48 AIS-Patienten erhielten unter randomisierten Bedingungen entweder HRV- oder Sham-Biofeedback (1:1) zusätzlich zur standardisierten Stroke Unit Versorgung. Bei sämtlichen Studienteilnehmern wurde vor Beginn der ersten und nach Abschluss der letzten Biofeedbacksitzung eine autonome Funktionsmessung durchgeführt, die neben der Messung der HRV auch eine Erfassung der autonomen vasomotorischen (die neurovaskuläre Regulation der arteriellen Blutgefäßweite erfassenden) und sudomotorischen (die neuronale Regulation der Schweißdrüsenfunktion quantifizierenden) Funktion beinhaltete. Die HRV wurde mittels Standardabweichung der NN-Intervalle (SDNN), der Standardabweichung der Differenzen benachbarter NN-Intervalle (SD of ΔNN), der Quadratwurzel des Mittelwerts aus der Summe der Quadrate der Differenzen zwischen benachbarten NN-Intervallen (RMSSD), sowie mittels des Variationskoeffizienten der R-R-Intervalle (CVNN) untersucht. Während die Parameter SDNN und RMSSD vorwiegend parasympathisch determinierten Indikatoren der HRV entsprechen, stellt der CVNN einen kompositen Parameter der sympathischen und der parasympathischen Aktivität dar. Darüber hinaus wurde eine Frequenzanalyse der HRV durchgeführt, um die Frequenzbänder der HRV differenziert zu erfassen und den Wirkmechanismus des HRV-Biofeedbacks auf die kardiale autonome Funktion zu charakterisieren. Die beiden sympathisch regulierten Funktionen der Vaso- und Sudomotorik wurden nach sympathischer Aktivierung gemessen, wobei die vasomotorische Funktion mittels Photoplethysmographie (PPG) der vasokonstriktorischen Reaktion (VCR) und die sudomotorische Hautleitwertänderung (SSR) durch Ableiteelektroden erfasst wurde. Die Bewertung des Schweregrades der autonomen Symptome durch den Survey of Autonomic Symptoms (SAS; TIS: Gesamtschwere autonomer Symptome) und des funktionellen Defizites durch die modifizierte Rankin-Skala (mRS) erfolgten vor Beginn der Intervention und drei Monate nach Interventionsbeendigung. Das Studienprotokoll wurde vor Beginn der Untersuchung in der Datenbank clinicaltrials.gov hinterlegt [clinicaltrials.gov identifier: NCT03865225]. Ergebnisse: 48 AIS-Patienten (19 Frauen; Alter im Median 69 [Interquartilsbereich 18.0] Jahre) wurden in die Untersuchung eingeschlossen. Angesichts einer hohen Adhärenz und Verträglichkeit der HRV-Biofeedbackanwendung (<0.1% fehlende Daten, keine Studienabbrühe während der Hospitalisierungsphase, unerwünschte Wirkungen: leichtgradig n=1/48) ließ sich das HRV-Biofeedbackverfahren unproblematisch in das das Setting einer multidisziplinären Stroke Unit integrieren. Die Anwendung von HRV-Biofeedback führte zu einer Erhöhung der HRV unter metronomischer Atmung (SDNN: 34,1 [45.0] ms Baseline vs. 43,5 [79.0] ms post-Intervention, p=0,015; SD of ΔNN: 29.3 [52.7] ms baseline vs. 46.4 [142.1] ms post-intervention, p=0.013; RMSSD: 29,1 [52.2] ms Baseline vs. 46,0 [140.6] ms post-Intervention, p=0.015; nicht-signifikanter Trend einer Erhöhung des CVNN: 4.1 [5.1] % Baseline vs. 5.4 [7.2] % post-Intervention, p=0.052), die nach dem Sham-Biofeedback nicht zu verzeichnen war (p=nicht signifikant (ns)). Zudem ergab die Frequenzanalyse der HRV unter metronomischer Atmung nach HRV-Biofeedback einen Anstieg im Niederfrequenzband (LF) (484.8 [1941.4] ms2 Baseline vs. 1471.3 [3329.9] ms2 post-Intervention, p=0.019) und der Total Power (1273.9 [3299.2] ms2 Baseline vs. 1771.5 [13038.8] ms2 post-Intervention, p=0.022), der in der Sham-Biofeedbackgruppe nicht beobachtet wurde (p=ns). In beiden Studiengruppen zeigte sich keine Veränderung der sympathischen Funktionen der Sudo- und Vasomotorik (p=ns). HRV-Biofeedback führte zu einer Linderung des Schweregrades autonomer Symptome drei Monate nach der Intervention (TIS: 7.5 [7.0] Baseline vs. 3.5 [8.0] Follow-Up, p=0.029), welche in der Sham-Biofeedbackgruppe ausblieb (p=ns). Erwartungsgemäß zeigten beide Studiengruppen nach drei Monaten eine Besserung der funktionellen Defizite (HRV-Biofeedbackgruppe, mRS: 2.0 [1.0] Baseline vs. 0.0 [2.0] Follow-Up, p=0.023; Sham-Biofeedbackgruppe, mRS: 2.2 [2.0] Baseline vs. 1.0 [2.0] Follow-Up, p=0.0005). Schlussfolgerungen: Die Integration von HRV-Biofeedback in die multidisziplinäre Standardversorgung einer Schlaganfallstation führte bei Patienten mit AIS zu einer Verbesserung der kardialen autonomen Funktion. Diese funktionelle Verbesserung wurde wahrscheinlich durch einen vorwiegend parasympathischen Mechanismus vermittelt und ging mit einer anhaltenden Linderung autonomer Symptome einher.:1.EINLEITUNG 1 2. HINTERGRUND 4 2.1 Schlaganfall: Pathophysiologie und klinische Bedeutung 4 2.1.1 Definition und Klassifikation 4 2.1.2 Epidemiologie 7 2.1.3 Lokalisationsbezogene klinische Präsentation 9 2.1.4 Therapie 13 2.1.5 Risikofaktoren 16 2.2 Autonomes Nervensystem (ANS): Grundlagen und Beeinträchtigungen bei Schlaganfallpatienten16 2.2.1 Anatomische und physiologische Grundlagen 17 2.2.1.1 Sympathisches Nervensystem (SNS) 20 2.2.1.2 Parasympathisches Nervensystem (PaNS) 22 2.2.1.3 Enterisches Nervensystem (ENS) 23 2.2.2 Autonome Dysfunktion beim Schlaganfall 24 2.3 Herzratenvariabilität (HRV): Ein diagnostisches Target der kardialen autonomen Funktion 25 2.3.1 Definition 25 2.3.2 Relevanz 27 2.3.3 Anwendungsbereiche 28 2.4 Biofeedback: Allgemeine Therapieprinzipien und HRV-spezifische Anwendung 29 2.4.1 Definition 29 2.4.2 Anwendungsbereiche 29 2.4.3 Herzratenvariabilitäts-gestütztes Biofeedback 31 3. FORSCHUNGSLÜCKE („RESEARCH GAP“) 32 4. ZIELSETZUNG UND HYPOTHESEN 32 5. METHODIK 33 5.1 Ethik 33 5.2 Studiendesign und Messprotokoll 34 5.3 Patienten 36 5.3.1 Patientenrekrutierung 36 5.3.2 Einschlusskriterien 36 5.3.3 Ausschlusskriterien 36 5.3.4 Patienteninformation und -einverständniserklärung 37 5.3.5 Randomisierung 37 5.4 Funktionsmessungen 37 5.4.1 Funktionen des autonomen Nervensystems 37 5.4.1.1 Kardiale autonome Funktion: Herzratenvariabilität (HRV) 40 5.4.1.2 Sudomotorische autonome Funktion: Sympathetic Skin Response (SSR) 44 5.4.1.3 Vasomotorische autonome Funktion: Photoplethysmographie (PPG) 46 5.4.2 Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 48 5.4.2.1 Autonomes Outcome: Survey of Autonomic Symptoms (SAS) 48 5.4.2.2 Funktionelles Outcome: modified Rankin Scale (mRS) 49 5.4.2.3 Neurologisches Outcome: National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 49 5.5 Studienintervention: Herzratenvariabilitätsgestütztes Biofeedback 50 5.6 Statistische Analyse 51 6. ERGEBNISSE 52 6.1 Demographische Daten und Baseline-Charakteristika 52 6.2 Rekrutierung und fehlende Daten 54 6.3 Autonome Funktionsmessungen 56 6.3.1 Kardiale autonome Funktion: Herzratenvariabilität (HRV) 56 6.3.2 Sudomotorische autonome Funktion: Sympathetic Skin Response (SSR) 61 6.3.3 Vasomotorische autonome Funktion: Photoplethysmographie (PPG) 61 6.4 Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 62 6.4.1 Autonomes Outcome: Survey of Autonomic Symptoms (SAS) 62 6.4.2 Funktionelle Beeinträchtigung: modified Rankin Scale (mRS) 63 7. DISKUSSION 63 7.1. Zentrale Erkenntnisse 63 7.2 Autonome Funktionen 64 7.2.1 Kardiale autonome Funktion: Herzratenvariabilität (HRV) 64 7.2.2 Sudomotorische Funktionsmessung: Sympathetic Skin Response (SSR) 71 7.2.3 Vasomotorische Flussmessung 72 7.3 Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 73 7.3.1 Symptome des autonomen Nervensystems: Survey of Autonomic Symptoms (SAS) 73 7.3.2 Funktionelle Beeinträchtigung: modified Rankin Scale (mRS) 75 7.4 Limitationen und Ausblick 76 8. ZUSAMMENFASSUNG 78 8.1 Zusammenfassung 78 8.2. Summary 80 9. LITERATURVERZEICHNIS 82 10. ANHANG 109 10.1 Anhang I Fragebögen Klinischer Outcomes 109 10.2 Anhang II Demographische Daten 112 10.3. Anhang III Autonome Funktionsmessungen 116 10.4 Anhang IV Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 119 10.5 Erklärung zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 122 10.6 Erklärung zur Einhaltung gesetzlicher Vorgaben 123 / Background: The occurrence of cardiac autonomic dysfunction following acute ischaemic stroke (AIS) worsens clinical outcome and is associated with an increased mortality. Therefore, we tested the hypothesis that heart rate variability (HRV) biofeedback can improve autonomic cardiac function post stroke. Methods/Design: We allocated (1:1) 48 AIS patients in a randomized fashion to undergo nine sessions of either HRV- or sham-biofeedback over three days in addition to standard stroke unit care. Autonomic function measurements, consisting of measurements of HRV, vasomotor (neurovascular control of arterial blood flow) and sudomotor (neural sweat gland control) function, were performed in all study participants before the start of the first biofeedback session and after completion of the last session. HRV was assessed using standard deviation of NN intervals (SDNN), a marker for primarily parasympathetically mediated cardiac modulation, Standard deviation of differences between adjacent NN intervals (SD of ΔNN) and root mean square of successive differences between normal heartbeats (RMSSD), a predominantly parasympathetic measure of HRV as well as via coefficient of variation of R-R intervals (CVNN), a composite parameter of sympathetic and parasympathetic activity. Moreover, frequency analysis of HRV components was carried out to further explore the mechanism whereby HRV biofeedback alters cardiac autonomic function. Both sympathetically regulated vasomotor and sudomotor functions were measured after sympathetic activation with vasomotor function recorded by photoplethysmography (PPG) of vasoconstrictory response (VCR) and sudomotor skin conductance changes of the sympathetic skin response (SSR) by conduction electrodes. Assessment of severity of autonomic symptoms via Survey of Autonomic Symptoms (SAS; TIS: Total symptom score) and functional deficits via modified Rankin scale (mRS) was performed before the start of the intervention and three months post intervention. The study protocol was registered at clinicaltrials.gov prior to commencement of study [clinicaltrials.gov identifier: NCT03865225]. Results: We included 48 AIS patients (19 females; ages median 69 [interquartile range 18.0] years. Implementation of HRV biofeedback into the setting of a stroke unit was feasible with no dropouts and high adherence and tolerability. Adding HRV biofeedback to stroke unit care led to an increased HRV under metronomic breathing (SDNN: 34.1 [45.0] ms baseline vs. 43.5 [79.0] ms post-intervention, p=0.015; SD of ΔNN: 29.3 [52.7] ms baseline vs. 46.4 [142.1] ms post-intervention, p=0.013; RMSSD: 29.1 [52.2] ms baseline vs. 46.0 [140.6] ms post-intervention, p=0.015; non-significant trend towards increase in CVNN: 4.1 [5.1] % baseline vs. 5.4 [7.2] % post-intervention, p=0.052) which was not seen after sham biofeedback (p=non-significant (ns)). In addition, frequency analysis of HRV revealed an increase in the low frequency band (LF) under metronomic breathing (484.8 [1941.4] ms2 baseline vs. 1471.3 [3329.9] ms2 post-intervention, p=0.019 and in total power (Total Power: 1273.9 [3299.2] ms2 baseline vs. 1771.5 [13038.8] ms2 post-intervention, p=0.022) after HRV biofeedback, which was not seen in the sham biofeedback group (p=ns). No changes in sympathetic sudomotor and vasomotor functions were detected in either study group (p=ns). HRV biofeedback led to a decrease of severity of autonomic symptoms (TIS: 7.5 [7.0] baseline vs. 3.5 [8.0] follow-up, p=0.029), which was absent in the sham biofeedback group. (p=ns). As expected both study groups showed an alleviation of functional deficits after three months (HRV biofeedback group, mRS: 2.0 [1.0] baseline vs. 0.0 [2.0] follow-up, p=0.023; Sham biofeedback group, mRS: 2.2 [2.0] baseline vs. 1.0 [2.0] follow-up, p=0.0005). Conclusions: Integrating HRV biofeedback into standard multidisciplinary stroke unit care for AIS led to improved cardiac autonomic function. This functional improvement was likely mediated by a predominantly parasympathetic mechanism and translated into sustained alleviation of autonomic symptoms.:1.EINLEITUNG 1 2. HINTERGRUND 4 2.1 Schlaganfall: Pathophysiologie und klinische Bedeutung 4 2.1.1 Definition und Klassifikation 4 2.1.2 Epidemiologie 7 2.1.3 Lokalisationsbezogene klinische Präsentation 9 2.1.4 Therapie 13 2.1.5 Risikofaktoren 16 2.2 Autonomes Nervensystem (ANS): Grundlagen und Beeinträchtigungen bei Schlaganfallpatienten16 2.2.1 Anatomische und physiologische Grundlagen 17 2.2.1.1 Sympathisches Nervensystem (SNS) 20 2.2.1.2 Parasympathisches Nervensystem (PaNS) 22 2.2.1.3 Enterisches Nervensystem (ENS) 23 2.2.2 Autonome Dysfunktion beim Schlaganfall 24 2.3 Herzratenvariabilität (HRV): Ein diagnostisches Target der kardialen autonomen Funktion 25 2.3.1 Definition 25 2.3.2 Relevanz 27 2.3.3 Anwendungsbereiche 28 2.4 Biofeedback: Allgemeine Therapieprinzipien und HRV-spezifische Anwendung 29 2.4.1 Definition 29 2.4.2 Anwendungsbereiche 29 2.4.3 Herzratenvariabilitäts-gestütztes Biofeedback 31 3. FORSCHUNGSLÜCKE („RESEARCH GAP“) 32 4. ZIELSETZUNG UND HYPOTHESEN 32 5. METHODIK 33 5.1 Ethik 33 5.2 Studiendesign und Messprotokoll 34 5.3 Patienten 36 5.3.1 Patientenrekrutierung 36 5.3.2 Einschlusskriterien 36 5.3.3 Ausschlusskriterien 36 5.3.4 Patienteninformation und -einverständniserklärung 37 5.3.5 Randomisierung 37 5.4 Funktionsmessungen 37 5.4.1 Funktionen des autonomen Nervensystems 37 5.4.1.1 Kardiale autonome Funktion: Herzratenvariabilität (HRV) 40 5.4.1.2 Sudomotorische autonome Funktion: Sympathetic Skin Response (SSR) 44 5.4.1.3 Vasomotorische autonome Funktion: Photoplethysmographie (PPG) 46 5.4.2 Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 48 5.4.2.1 Autonomes Outcome: Survey of Autonomic Symptoms (SAS) 48 5.4.2.2 Funktionelles Outcome: modified Rankin Scale (mRS) 49 5.4.2.3 Neurologisches Outcome: National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 49 5.5 Studienintervention: Herzratenvariabilitätsgestütztes Biofeedback 50 5.6 Statistische Analyse 51 6. ERGEBNISSE 52 6.1 Demographische Daten und Baseline-Charakteristika 52 6.2 Rekrutierung und fehlende Daten 54 6.3 Autonome Funktionsmessungen 56 6.3.1 Kardiale autonome Funktion: Herzratenvariabilität (HRV) 56 6.3.2 Sudomotorische autonome Funktion: Sympathetic Skin Response (SSR) 61 6.3.3 Vasomotorische autonome Funktion: Photoplethysmographie (PPG) 61 6.4 Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 62 6.4.1 Autonomes Outcome: Survey of Autonomic Symptoms (SAS) 62 6.4.2 Funktionelle Beeinträchtigung: modified Rankin Scale (mRS) 63 7. DISKUSSION 63 7.1. Zentrale Erkenntnisse 63 7.2 Autonome Funktionen 64 7.2.1 Kardiale autonome Funktion: Herzratenvariabilität (HRV) 64 7.2.2 Sudomotorische Funktionsmessung: Sympathetic Skin Response (SSR) 71 7.2.3 Vasomotorische Flussmessung 72 7.3 Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 73 7.3.1 Symptome des autonomen Nervensystems: Survey of Autonomic Symptoms (SAS) 73 7.3.2 Funktionelle Beeinträchtigung: modified Rankin Scale (mRS) 75 7.4 Limitationen und Ausblick 76 8. ZUSAMMENFASSUNG 78 8.1 Zusammenfassung 78 8.2. Summary 80 9. LITERATURVERZEICHNIS 82 10. ANHANG 109 10.1 Anhang I Fragebögen Klinischer Outcomes 109 10.2 Anhang II Demographische Daten 112 10.3. Anhang III Autonome Funktionsmessungen 116 10.4 Anhang IV Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 119 10.5 Erklärung zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 122 10.6 Erklärung zur Einhaltung gesetzlicher Vorgaben 123

Große Arterien spalten sich wiederholt und bilden so arterielle Bäume. Die Menge des Blutflusses bestimmt, welche Teilgefäße stabilisiert oder entfernt werden, weshalb arterielle Bäume normalerweise physisch voneinander getrennt sind. Manchmal formen sich aber kleine Gefäßverbindungen zwischen arteriellen Bäumen, Kollaterale, und bilden eine bedeutende Ausnahme vom Konzept der blutflussvermittelten Netzwerkoptimisierung. Die Funktion von Kollateralen und Mechanismen, die sie stabilisieren sind bisher nicht erforscht. Kollaterale sind von medizinischem Belang, da sie im Falle einer Gefäßverstopfung als natürlicher Bypass fungieren und so eine Ischämie effizient mildern. Ziel der vorliegenden Arbeit war, das grundlegende Verständnis über die Bildung und Stabilisierung von Kollateralen zu verbessern, indem die generelle Rolle von rabep2 während der Blutgefäßentwicklung untersucht wurde, einem Gen welches kürzlich mit unterschiedlicher Kollateraldichte und Schwere von Schlaganfällen bei Mäusen assoziiert wurde. In meinen Studien untersuchte ich auch RABEP1, ein Protein welches hohe strukturelle Ähnlichkeit mit RABEP2 aufweist, um zu verstehen ob beide Proteine ähnliche Funktionen in der Blutgefäßentwicklung haben. Ich nutzte Knock-downs von rabep1 und rabep2 im Zebrafisch und in HUVEC, um die Rollen der Gene in der Entwicklung und Stabilisierung vorhandener Gefäße zu untersuchen. Dabei fand ich heraus, dass beide Proteine für die ordnungsgemäße Bildung und den Erhalt von Blutgefäßen im Zebrafisch essenziell sind. Mithilfe des knock-down in HUVEC analysierte ich, welche zellulären Mechanismen des Endothels durch RABEP1 und RABEP2 kontrolliert werden und so die schweren vaskulären Defekte im Zebrafisch bedingen. Zusammenfassend zeigt meine Arbeit, dass ein penibles Gleichgewicht zwischen RABEP1 und RABEP2 Expression notwendig ist, um eine ordnungsgemäße Funktion der Endothelzellen und eine korrekte Entwicklung und Erhaltung des Blutgefäßsystems zu gewährleisten. / Major arteries form individual arterial trees by branching repeatedly. Vascular adaption through blood flow-mediated network remodelling removes vessel segments with poor flow, leading to physical separation of individual arterial trees. Sometimes small vessel connections between arterial trees, called collaterals, are formed and stabilized. Collaterals normally receive low levels of blood flow and therefore represent notable exceptions to the concept of blood-flow mediated network optimisation. The function of collaterals, and mechanisms that form and stabilize them, are not yet understood. Collaterals are of major clinical importance, as they can rapidly enlarge its diameter and act as natural bypass in case of occlusion, thereby efficiently temper the severity of ischemia. The present work aimed to advance the fundamental understanding of how collateral vessels are formed and stabilized, by investigating the role of rabep2 on the developing vasculature, a gene that has recently been associated with differences in collateral density and stroke severity in mice. In my approaches, I included RABEP1, which shares high structural similarity to RABEP2, to investigate whether both proteins share similar functions. I used knock-downs of rabep1 and rabep2, both in zebrafish and Human Umbilical Vein Endothelial Cell (HUVEC), to investigate their specific role during development and maintenance of blood vessels. With these approaches, I discovered that both proteins are essential for proper establishment and maintenance of the zebrafish vasculature. The knock-down in HUVEC helped me to dissect cellular mechanisms of endothelial cells in which RABEP1 and RABEP2 play crucial roles, in order to gain a deeper understanding of the mechanisms causing the severe defects in zebrafish vasculature. Together, I showed that a tight equilibrium of RABEP1 and RABEP2 expression is needed for proper function of endothelial cells and proper development and maintenance of the vasculature.

Background: While intravenous thrombolysis (IVT) in ischemic stroke can be safely applied in telestroke networks within 3 h from symptom onset, there is a lack of evidence for safety in the expanded 3- to 4. 5-h time window. We assessed the safety and short-term efficacy of IVT in acute ischemic stroke (AIS) in the expanded time window delivered through a hub-and-spoke telestroke network. Methods: Observational study of patients with AIS who received IVT at the Stroke Eastern Saxony Telemedical Network between 01/2014 and 12/2015. We compared safety data including symptomatic intracerebral hemorrhage (sICH; according to European Cooperative Acute Stroke Study II definition) and any intracerebral hemorrhage (ICH) between patients admitted to telestroke spoke sites and patients directly admitted to a tertiary stroke center representing the hub of the network. We also assessed short-term efficacy data including favorable functional outcome (i.e., modified Rankin Scale ≤ 2) and National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) at discharge, hospital discharge disposition, and in-hospital mortality. Results: In total, 152 patients with AIS were treated with IVT in the expanded time window [spoke sites, n = 104 (26.9%); hub site, n = 48 (25.9%)]. Patients treated at spoke sites had less frequently a large vessel occlusion [8/104 (7.7) vs. 20/48 (41.7%); p < 0.0001], a determined stroke etiology (p < 0.0001) and had slightly shorter onset-to-treatment times [210 (45) vs. 228 (58) min; p = 0.02] than patients who presented to the hub site. Both cohorts did not display any further differences in demographics, vascular risk factors, median baseline NIHSS scores, or median baseline Alberta stroke program early CT score (p > 0.05). There was no difference in the frequency of sICH (4.9 vs. 6.3%; p = 0.71) or any ICH (8.7 vs. 16.7%; p = 0.15). Neither there was a difference regarding favorable functional outcome (44.1 vs. 39.6%; p = 0.6) nor median NIHSS [3 (5.5) vs. 2.5 (5.75); p = 0.92] at discharge, hospital discharge disposition (p = 0.28), or in-hospital mortality (9.6 vs. 8.3%; p = 1.0). Multivariable modeling did not reveal an association between telestroke and sICH or favorable functional outcome (p > 0.05). Conclusions: Delivery of IVT in the expanded 3- to 4.5-h time window through a telestroke network appears to be safe with equivalent short-term functional outcomes for spoke-and-hub center admissions.

Background: Arterial and venous thromboses associated with the coronavirus disease 2019 (COVID-19) have been well described. These events are caused by a hypercoagulable state due to endotheliopathy and infection-driven coagulopathy. There has been an ever-increasing number of documented cases of aortic thrombosis (AoT) in COVID-19 patients. We conducted a systematic review of current scientific literature to identify and consolidate evidence of AoT in COVID-19 patients. Methods: A systematic review of literature was conducted between March 15, 2020, and May 1, 2021, on PubMed and Cochrane databases. Additionally, a case from our facility was included. Results: A total of 38 studies (12 case series and 26 case reports) and a case from our facility describing AoT in 56 COVID-19 patients were included. Patients were aged 64.8 ± 10.5 years, were predominantly male (75%), and had several comorbidities. AoT was symptomatic in 82,14% of patients; however, when D dimers were reported, they were significantly elevated even in otherwise asymptomatic patients. Most patients had no previous history of aortic disease. Thrombosis was described in all parts of the aorta, with several cases reporting multiple locations. The median reported time until development of AoT was 10 days. Peripheral thrombosis occurred in 73.21% of cases, most commonly causing lower limb ischemia. Mortality rate was 30.4%. Conclusions: AoT can occur with no clinical symptoms or as a primary symptom in otherwise asymptomatic COVID-19 patients. D dimers are a highly sensitive diagnostic tool. Diagnosis of this condition prior to development of complications could be instrumental in saving many lives.

Background: Patients with carotid artery dissection (CAD) have been reported to have different vascular risk factor profiles and clinical outcomes to those with vertebral artery dissection (VAD). However, there are limited data from recent, large international studies comparing risk factors and clinical features in patients with cervical artery dissection (CeAD) with other TIA or ischemic stroke (IS) patients of similar age and sex. Methods: We analysed demographic, clinical and risk factor profiles in TIA and IS patients ≤ 55 years of age with and without CeAD in the large European, multi-centre, Stroke In young FAbry Patients 1 (sifap1) study. Patients were further categorised according to age (younger: 18–44 years; middle-aged: 45–55 years), sex, and site of dissection. Results: Data on the presence of dissection were available in 4,208 TIA and IS patients of whom 439 (10.4%) had CeAD: 196 (50.1%) had CAD, 195 (49.9%) had VAD, and 48 had multiple artery dissections or no information regarding the dissected artery. The prevalence of CAD was higher in women than in men (5.9 vs. 3.8%, p < 0.01), whereas the prevalence of VAD was similar in women and men (4.6 vs. 4.7%, n.s.). Patients with VAD were younger than patients with CAD (median = 41 years (IQR = 35–47 years) versus median = 45 years (IQR = 39–49 years); p < 0.01). At stroke onset, about twice as many patients with either CAD (54.0 vs. 23.1%, p < 0.001) or VAD (63.4 vs. 36.6%, p < 0.001) had headache than patients without CeAD and stroke in the anterior or posterior circulation, respectively. Compared to patients without CeAD, hypertension, concomitant cardiovascular diseases and a patent foramen ovale were significantly less prevalent in both CAD and VAD patients, whereas tobacco smoking, physical inactivity, obesity and a family history of cerebrovascular diseases were found less frequently in CAD patients, but not in VAD patients. A history of migraine was observed at a similar frequency in patients with CAD (31%), VAD (27.8%) and in those without CeAD (25.8%). Conclusions: We identified clinical features and risk factor profiles that are specific to young patients with CeAD, and to subgroups with either CAD or VAD compared to patients without CeAD. Therefore, our data support the concept that certain vascular risk factors differentially affect the risk of CAD and VAD.

1. Ziel Schlaganfall ist mit deutschlandweit jährlich bis zu 200.000 neuen Fällen ein weit verbreitetes Krankheitsbild. Schlaganfall führt häufig zu neurologischen Schädigungen, Pflegebedürftigkeit oder zum Tod. Das Statistische Bundesamt beziffert die Ausgaben für Schlaganfälle (Hirninfarkte, Schlaganfälle, die nicht als Blutung oder Infarkt bezeichnet werden, Subarachnoidalblutungen und intrazerebrale Blutungen) auf 5,875 Milliarden Euro im Jahr (2008). In entwickelten Ländern entfallen ca. 3% der Gesundheitsausgaben auf Schlaganfall. Vor diesem Hintergrund interessiert, welche Faktoren Sterblichkeit und Pflegebedürftigkeit nach Schlaganfall sowie die Versorgungskosten von Schlaganfallpatienten beeinflussen. Die vorliegende Analyse setzte sich zum Ziel, diese Frage anhand einer retrospektiven, empirischen Analyse von fast 13.000 hessischen Schlaganfallpatienten der Jahre 2005 bis 2007 zu beantworten. Im Einzelnen wird analysiert, (1) welche Faktoren schlechtes Outcome nach der akutstationären Versorgung beeinflussen, (2) welche Faktoren hinsichtlich akutstationärer Versorgungsqualität bzw. hinsichtlich der nachstationären Versorgung das Überleben nach Schlaganfall beeinflussen und (3) welche Aspekte die aus Sicht der Kranken- und Pflegeversicherung entstehenden Versorgungskosten von Schlaganfallpatienten determinieren. Eine retrospektive Analyse der Versorgungsrealität für hessische Schlaganfallpatienten wird unter anderem folgende Detailfragen beantworten: Welche (patientenspezifischen) Faktoren begünstigen die Umsetzung von akutstationären Qualitätsindikatoren? Welche Aspekte verkürzen oder verlängern die Zeit zwischen Schlaganfall und Krankenhausaufnahme (Prähospitalisierungszeit)? Welche Patienten werden in Krankenhäusern mit neurologischen Fachabteilungen betreut und welche Patienten erhalten Rehabilitationsmaßnahmen? Darüber hinaus wird aufgezeigt, wie die Umsetzung von Empfehlungen zur medikamentösen Sekundärprophylaxe erfolgt. 2. Forschungsstand Für Deutschland wurden bereits mehrere Studien zum Outcome nach Schlaganfall durchgeführt. In den meisten Studien wurde das Outcome drei Monate nach Krankenhausentlassung analysiert [z. B. Schneider u. a. (2009), Marquart (2009),Weimar und Diener (2003), Audebert u. a. (2006)], wobei dann die untersuchte Stichprobe aufgrund des Erfassungsaufwandes jeweils bei maximal 3.000 Patienten lag. Einige Studien bewerteten dagegen das Outcome bei Krankenhausentlassung [z. B. Heuschmann u. a. (2004)]. Diesen Studien liegen zumeist Daten aus krankenhausbasierten Registern zugrunde, die eine breite Datenbasis bieten. Wenig Aussagen gibt es dagegen zur Umsetzung der Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall [vgl. Schneider u. a. (2009)], gar keine zu deren Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit. Verschiedene Qualitätsregister erfassen seit geraumer Zeit Qualitätsindikatoren für die akutstationäre Versorgung des Schlaganfalls. Inwieweit diese Qualitätsindikatoren jedoch Faktoren abbilden, die mittel- und/ oder langfristige Auswirkungen auf Outcome, Überlebenszeit oder Versorgungskosten haben, ist bisher nicht analysiert worden. Auch zu den Versorgungskosten des Schlaganfalls existieren aktuell nur wenige Studien, in denen eine detaillierte Darstellung von Teilkosten etwa für Pflegebedürftigkeit oder Krankhausaufenthalte aufgrund von Folgeerkrankungen fehlt. Eine Studie, in der Daten krankenhausbasierter Schlaganfallregister mit Abrechnungsdaten der Sozialversicherung verknüpft wurden, ist bisher nicht publiziert worden. 3. Vorgehensweise Die in vorliegender Analyse durchgeführte Verknüpfung der zwei genannten Datenquellen (krankenhausbasiertes Schlaganfallregister - Gesellschaft für Qualitätssicherung Hessen (GQH) und Daten eines Kostenträgers - AOK Hessen) ermöglicht neben einer externen Validierung der Daten die Auswertung von Langzeitdaten (hier: bis 2 Jahre) zu Mortalität und Kosten für eine große Stichprobe von Schlaganfallpatienten. Im Einzelnen werden folgende Fragestellungen untersucht: - Sind die zugrunde liegenden Daten valide? - Sind die hier betrachteten, bei der AOK Hessen versicherten Patienten mit den hessischen Schlaganfallpatienten vergleichbar? - Wie hoch ist die Neuerkrankungsrate bezüglich Schlaganfall? - Welche Prognose hat ein Schlaganfallpatient? - Wie teuer ist ein Schlaganfallpatient? - Welche Bedeutung hat Versorgungsqualität (Struktur- und Prozessqualität) in der akutversorgenden Einrichtung für Outcome und Überlebenszeit nach dem Schlaganfall? bzw. Sind die Indikatoren, die die Versorgungsqualität aktuell abbilden, prognoserelevant für Outcome und Überlebenszeit nach dem Schlaganfall? - Welche Kriterien beeinflussen die Prähospitalisierungszeit und die Wahl der akutversorgenden Einrichtung? - Welche Faktoren beeinflussen die Versorgungsqualität im Krankenhaus? - Wie beeinflusst die der akutstationären Versorgung folgende Versorgung (Rehabilitation, medikamentöse Sekundärprophylaxe, Integrierte Versorgung) die Prognose nach dem Schlaganfall? - Wie beeinflussen Versorgungsqualität und die der akutstationären Versorgung folgende Versorgung (Rehabilitation, medikamentöse Sekundärprophylaxe, Integrierte Versorgung) die Versorgungskosten nach dem Schlaganfall? - Welche Empfehlungen können für die Qualitätssicherung in der akutstationären Versorgung und die Nachbetreuung von Schlaganfallpatienten abgeleitet werden? Die Beantwortung der genannten Fragestellungen erfolgt unter Nutzung multivariater Regressionsmodelle zur Prognose nach dem Schlaganfall und zu den Versorgungskosten nach dem Schlaganfall. Ergänzend werden LOGIT-Modelle eingesetzt, mit deren Hilfe Faktoren ermittelt werden, die die Wahrscheinlichkeit schnell in einem Krankenhaus hoher Strukturqualität (d.h. in einem Krankenhaus mit neurologischer Fachabteilung) versorgt zu werden und die Wahrscheinlichkeit einer qualitativ hochwertigen Versorgung (gemessen in Qualitätsindikatoren) beeinflussen. Außerdem erfolgt eine detaillierte Analyse der Umsetzung medikamentöser Sekundärprophylaxe nach einem Schlaganfall oder einer Transitorischen Ischämischen Attacke (TIA). 4. Ergebnisse Die vorliegende Analyse ist geeignet, die Versorgungsrealität für Schlaganfall- und TIA-Patienten anhand einer vergleichsweise großen Teilgesamtheit dieser Patienten und über einen vergleichsweise großen Follow-Up-Zeitraum zu beschreiben und so Empfehlungen für weitergehende Analysen abzuleiten. Über ein Fünftel der hessischen Schlaganfall- und TIA-Patienten im Betrachtungszeitraum wurden im Median 556 Tage nach Schlaganfall, knapp 60% der Patienten wurden über einen Zwei-Jahreszeitraum analysiert. Im Rahmen der Analyse konnte gezeigt werden, dass die aus dem krankenhausbasierten Register stammenden Angaben zur medikamentösen Sekundärprophylaxe sich nur in geringem Ausmaß durch Abrechnungsdaten bestätigen lassen. Die Chance auf eine, gemessen an den erfassten Qualitätsindikatoren, hohe akutstationäre Versorgungsqualität ist deutlich höher, wenn die akutstationäre Versorgung in Krankenhäusern mit neurologischer Fachabteilung erfolgt. Erfolgt die Einlieferung ins Krankenhaus durch den Rettungsdienst, ist die Chance, innerhalb von drei Stunden nach dem Schlaganfall in einem solchen Krankenhaus behandelt zu werden, gegenüber Einlieferung durch einen anderen Arzt, ein anderes Krankenhaus oder Selbsteinweisung, deutlich erhöht. Fast alle von der GQH erfassten Qualitätsindikatoren haben hinsichtlich des Outcomes bei Krankenhausentlassung Prognoserelevanz. Einzelne Qualitätsindikatoren haben darüberhinaus direkten Einfluss auf die Überlebenszeit nach Schlaganfall. Innerhalb des ersten Jahres nach Schlaganfall verstirbt fast ein Fünftel der betrachteten Patienten, das sind gegenüber Menschen der gleichen Alters- und Geschlechtsgruppe mehr als dreimal so viele Todesfälle. Auf Basis der in der Analyse ermittelten Werte zur Neuerkrankungsrate bei Versicherten der AOK Hessen kann deutschlandweit von 250.000 neuen Schlaganfällen und TIAs ausgegangen werden. Bei Bewertung mit den in der Analyse ermittelten Ein-Jahres-Versorgungskosten ergeben sich für diese Patienten jährlich Kosten von 4,03 Mrd. EUR. Die Betreuung im Rahmen des hessischen Vertrags zur Integrierten Versorgung führte - das konnte die vorliegende Analyse zeigen - zu einer Verlängerung der Überlebenszeit nach Schlaganfall. Die Effekte der Integrierten Versorgung ergaben sich jedoch im Wesentlichen aus einer besseren Umsetzung der medikamentösen Sekundärprophylaxe und häufigeren rehabilitativen Maßnahmen. Aktuell gibt es insbesondere hinsichtlich der Umsetzung medikamentöser Sekundärprophylaxe Probleme an der Schnittstelle zwischen Krankenhausentlassung und der nachfolgenden Versorgung. Eine bessere Abstimmung an dieser Schnittstelle kann die Überlebenszeit nach Schlaganfall verlängern und zusätzlich zu Kosteneinsparungen (aus Sicht der Sozialversicherung) führen. Die Letalität nach Schlaganfall ist, gegenüber der Allgemeinbevölkerung, insbesondere im ersten halben Jahr nach Schlaganfall deutlich erhöht. In diesem Zeitraum entsteht auch der mit Abstand größte Teil der Versorgungskosten. Daher sollten sich Maßnahmen zur Optimierung der Sekundärprophylaxe auf diesen Zeitraum konzentrieren.:1 Zielstellung 2 Stand der Forschung 2.1 Das Krankheitsbild 2.2 Versorgung des Schlaganfalls in Deutschland 2.3 Epidemiologie des Schlaganfalls 2.4 Outcome nach Schlaganfall 2.5 Kosten des Schlaganfalls 3 Perspektive/ Fragestellungen 4 Daten 4.1 Datengrundlage 4.2 Variablen 4.2.1 Übersicht 4.2.2 Bewusstseinslage 4.2.3 Risikofaktoren 4.2.4 Diagnoseklassen 4.2.5 TOAST-Klassen 4.2.6 Modifizierter Rankin-Scale und Barthel-Index 4.2.7 Qualitätsindikatoren 4.2.8 Pflegebedürftigkeit 4.2.9 Rehabilitation 4.2.10 Sekundärprophylaxe 4.2.11 Teilnahme an der Integrierten Versorgung 4.3 Plausibilisierung der Daten 4.4 Betrachtungszeitraum 5 Statistische Methoden 5.1 Kaplan-Meier-Funktion 5.2 Logit-Modelle 5.3 Accelerated Failure Time - Modelle 5.4 Cox - Modelle 5.5 Multivariate lineare Regressionsmodelle 6 Vorgehensweise 6.1 Übersicht 6.2 Betrachtete Patienten und deren Repräsentativität 6.3 Überlebenszeit nach Schlaganfall, Letalität 6.4 Versorgungskosten nach Schlaganfall 6.5 Modellierung von Einflussgrößen auf Outcome und Überlebenszeit nach Schlaganfall 6.6 Prähospitalisierungszeit und akutstationär versorgende Einrichtung 6.7 Qualitätsindikatoren 6.8 Modellierung von Einflussgrößen auf Überlebenszeit nach akutstationärer Versorgung von Schlaganfall 6.9 Umsetzung der medikamentösen Sekundärprophylaxe 6.10 Modellierung von Einflussgrößen auf Versorgungskosten nach Schlaganfall 7 Ergebnisse 7.1 Plausibilisierung der Daten 7.2 Betrachtete Patienten und deren Repräsentativität 7.3 Überlebenszeit nach Schlaganfall, Letalität 7.4 Versorgungskosten nach Schlaganfall 7.5 Modellierung von Einflussgrößen auf Outcome und Überlebenszeit nach Schlaganfall 7.5.1 Outcome 7.5.2 Einflussgrößen auf Outcome 7.5.3 Einflussgrößen auf Überlebenszeit 7.6 Prähospitalisierungszeit und akutstationär versorgende Einrichtung 7.7 Qualitätsindikatoren 7.8 Modellierung von Einflussgrößen auf Überlebenszeit nach akutstationärer Versorgung von Schlaganfall 7.9 Umsetzung der medikamentösen Sekundärprophylaxe 7.10 Modellierung von Einflussgrößen auf Versorgungskosten nach Schlaganfall 8 Diskussion 8.1 Schlussfolgerungen 8.2 Methodenkritik 8.3 Ausblick A Anhang A.1 Tabellen A.2 Abbildungen

HMG-CoA-Reduktasehemmer, sogenannte Statine, und regelmäßige körperliche Aktivität sind mit vermindertem Auftreten zerebrovaskulärer Ereignisse und Zunahme der endothelialen Stickstoffmonoxidsynthase (eNOS) assoziiert. Die Erhöhung der eNOS-mRNA ist mit verbessertem zerebralen Blutfluß und Neuroprotektion bei einer zerebralen Ischämie verbunden. Vor dem Hintergrund, daß Thrombosen und Thrombembolien die häufigste Ursache zerebro- und kardiovaskulärer Ereignisse darstellen, sind NO-vermittelte antithrombotische Effekte jedoch kaum untersucht. Ebenso wenig ist über mögliche Absetzeffekte nach Beendigung einer Statintherapie bekannt. Daher untersuchten wir, ob die Statine Atorva- und Rosuvastatin eNOS-abhängig zu Neuroprotektion führen und verglichen die Effekte mit einem zweiten eNOS-regulierenden Mechanismus: der regelmäßigen körperlichen Aktivität. Dazu quantifizierten wir nach entsprechender Vorbehandlung eNOS auf mRNA- und Proteinebene aus Aorten, Hirngewebe sowie Thrombozyten und bestimmten die Läsionsvolumina im experimentellen Schlaganfallmodell. Außerdem untersuchten wir nach Statingabe Thrombozytenfunktionsparameter sowie Blutungszeit und Thrombusformation in vivo. Zwei bzw. vier Tage nach Absetzen der Statinbehandlung wiederholten wir die eNOS-Messungen, Schlaganfallexperimente und Gerinnungsanalysen. Wir fanden nach Statinvorbehandlung cholesterinunabhängig eine Zunahme der eNOS, was mit Neuroprotektion im Schlaganfallmodell und verminderter Gerinnungsaktivität verbunden war. Nach Absetzen der Behandlung kam es jedoch zu einer drastischen Abnahme der eNOS, was mit deutlichem Anstieg der Thrombozytenmarker im Plasma und schnellem Verlust der beobachteten positiven Effekte auf Läsionsgröße und Gerinnungssystem einherging. Regelmäßige körperliche Aktivität führt ebenfalls eNOS-abhängig zu verbessertem zerebralen Blutfluß und kleineren Läsionsvolumina bei zerebraler Ischämie. Diese Ergebnisse sind mit den Daten nach Statingabe vergleichbar. Wir demonstrieren einen Klasseneffekt der Statine für eNOS-vermittelte Neuroprotektion im zerebralen Ischämiemodell. Durch die zusätzliche gerinnungshemmende Wirkung könnte diese Wirkstoffklasse neue Ansätze zur prophylaktischen Schlaganfallbehandlung unabhängig vom Cholesterinspiegel eröffnen. Ein Absetzen der Statinbehandlung kann jedoch zu einer Zunahme der Schlaganfallgröße führen und sollte möglicherweise bei Risikopatienten vermieden werden. Regelmäßiges körperliches Training führt zu vergleichbarer Erhöhung der eNOS sowie Neuroprotektion und bietet damit eine sinnvolle Verknüpfung aus prophylaktischer Schlaganfallbehandlung und Rehabilitation. / HMG-CoA-reductase inhibitors, so called statins and regular physical activity are associated with less cerebrovascular events and increase of endothelial nitric oxide synthase (eNOS). Raise of eNOS-mRNA results in cerebral blood flow (CBF) augmentation which refers neuroprotection after ischemic stroke. It is known that thromboses cause the most cerebrovascular events, but nitric oxide (NO) dependent antithrombotic effects are poor examined. In addition there are little information about effects after withdrawal of statin treatment. That is why we investigated Atorva- and Rosuvastatin regarding eNOS dependent neuroprotection and compared the effects with regular physical activity, the second eNOS enhancing mechanism. Therefore after corresponding pretreatment we quantified eNOS-mRNA and protein from aortas, brain tissue and thrombocytes and determined lesion volume after experimental middle cerebral artery occlusion (MCAo). Furthermore after statin treatment we measured marker of thrombocyte activation, as well as bleeding time and thrombus formation in vivo. Two and four days after withdrawal of statin treatment we repeated eNOS measurements, neuroprotection studies and coagulation analyses. We found eNOS upregulation independent from serum cholesterol level after statin pretreatment and this was associated with neuroprotection after ischemic stroke and decreased platelet activation. But after withdrawal of statin treatment eNOS expression was downregulated, which went along with clear upregulation of platelet activation and a rapid loss of the observed positive effects on lesion volume and hemostasis. Regular physical activity leads to an increase of eNOS, which we could correlate with CBF augmentation and improved outcome after MCAo. These results were comparable to the data after statin treatment. We demonstrate a class effect of statins for eNOS-dependent neuroprotection in our ischemia modell. Because of the additional antithrombotic effects statins may present a new approach to prophylactic stroke treatment independent from cholesterol level. Withdrawal of statin treatment may refer increased cerebral lesion volume and should be avoided in patients with risk for cerebrovascular events. Regular physical activity results in comparable eNOS dependent neuroprotection and offers a useful combination between prophylactic stroke treatment and rehabilitation.