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Tous les individus ne répondent pas de la même façon à un même traitement médicamenteux, tant sur le plan pharmacologique (efficacité) que sur le plan toxicologique (effets indésirables). Des facteurs génétiques affectant la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments jouent un rôle déterminant dans cette variabilité interindividuelle de réponse. Certains de ces facteurs sont distribués de manière hétérogène entre les populations humaines. Ces différences s’expliquent en partie par des phénomènes d’adaptation locale des populations à leur environnement. Au cours de son histoire, l’homme a dû en effet faire face à des changements de son environnement chimique, qui ont entraîné des pressions de sélection naturelle sur les gènes intervenant dans la réponse de l’organisme aux xénobiotiques. Ce sont ces mêmes gènes qui, aujourd’hui, influencent la réponse aux médicaments.La formidable accélération des progrès de la génétique donne accès aujourd’hui à la variabilité génétique des populations humaines sur l’ensemble du génome, facilitant la découverte et la compréhension des mécanismes génétiques à l’origine des traits complexes comme la réponse aux médicaments. Les outils de la génétique des populations permettent notamment d’identifier des variants affichant un niveau de différenciation génétique inhabituel entre les populations humaines et de déterminer dans quelle mesure la sélection naturelle a joué un rôle dans les profils atypiques observés.Dans cette thèse, nous avons appliqué ces outils à des données de génotypage et de séquençage pour analyser les profils de différenciation génétique des populations humaines pour les gènes de la réponse aux médicaments. Nous avons ainsi démontré qu’une sélection positive récente en Asie de l’Est dans la région génomique du gène VKORC1 était responsable d’une hétérogénéité de distribution du variant fonctionnel de VKORC1, à l’origine des différences de sensibilité génétique aux anticoagulant oraux de type antivitamine K entre les populations humaines. Puis, en étendant notre analyse à l’ensemble des pharmacogènes majeurs, nous avons identifié de nouveaux variants potentiellement intéressants en pharmacogénétique pour expliquer les différences de réponse aux médicaments entre les populations humaines et les individus. Enfin, l’étude approfondie du gène NAT2 nous a permis de révéler un processus de sélection homogénéisante ciblant un variant fonctionnel associé à un phénotype d’acétylation très lent. Ces résultats soulignent l’influence déterminante de la sélection naturelle dans la variabilité de réponse aux médicaments entre les populations et les individus. Ils montrent l’apport de la génétique des populations pour une meilleure compréhension de la composante génétique de la réponse aux médicaments et des traits complexes. / Response to drug treatment can be highly variable between individuals, both in terms of therapeutic effect (efficacy) and of adverse reactions (toxicity).Genetic factors affecting drug pharmacodynamics and pharmacokinetics play a major role in this inter-individual variability. Some of these factors are heterogeneously distributed among human populations. Local adaptation of populations to their environment partly explained those differences. Indeed,during human evolution, populations had to cope with changes in their chemical environment that triggered selective pressures on genes involved in xenobiotic response. Those genes are the same ones that influence drug response today.The tremendous recent advances in genotyping and sequencing technologies now provide access to the genome-wide patterns of genetic variation in a growing number of human populations, facilitating our understanding of the genetic mechanisms underlying complex traits such as drug response. Population genetic tools allow the identification of variants showing an unusual pattern of genetic differentiation among human populations and the determination of the role played by natural selection in shaping the atypical patterns observed.In this thesis, we have applied these tools on both SNP-chip genotyping data and Next Generation Sequencing data to analyze the genetic differentiation patterns of human populations for genes involved in drug response. We show that a nearly complete selective sweep in East Asia in the genomic region of the VKORC1 gene is responsible for an heterogeneous distribution of theVKORC1 functional variant and can explain the inter-population genetic differences in response to oral anti-vitamin K anticoagulants. Extending the analysis to all major pharmacogenes, we have identified new variants of potential relevance to pharmacogenetics which could explain inter-population and inter-individual differences in drug response. Finally, by a comprehensive analysis of the NAT2 gene, we evidence a homogenizing selection process targeting a functional variant associated with a very slow acetylation phenotype. These results emphasize the crucial role of natural selection in the inter-population and inter-individual drug response variability.They also illustrate the relevance of population genetics studies for a better understanding of the genetic component underlying drug response and complex traits.

La domestication du mil (Pennisetum glaucum), dans le Sahel, a engendré une large gamme de variétés, très diversifiées pour de nombreuses caractéristiques agronomiques. En particulier, la diversité de la durée du cycle des variétés locales de mil est une composante essentielle des stratégies mises en œuvre par les agriculteurs pour faire face aux fluctuations des précipitations et assurer une certaine stabilité de la production. Au cours des dernières décennies, des évolutions dans les pratiques agricoles ont été observées, en réponse à des changements écologiques et sociaux. Une des conséquences de ces évolutions pourrait être l’existence de flux de gènes entre variétés à cycle court et variétés à cycle long du fait de l’émergence de situations de parapatrie entre ces deux types de variétés, naguère isolées. Par ailleurs, l’existence de recouvrement des périodes des floraisons de ces deux types variétaux a déjà été préalablement observée. Une telle situation amène donc à s’interroger sur la dynamique évolutive passée et actuelle de la diversité de la longueur du cycle du mil dans le Sahel. Dans la première partie de ma thèse, j’ai évalué les possibilités d’occurrence de flux de gènes entre variétés précoces et tardives de mil dans le Sud-ouest du Niger, en utilisant une approche comparative entre situations contrastées pour la distribution spatiale de ces deux types de variétés. J’ai réalisé : 1) une étude des périodes de floraison de deux variétés de mil (précoce (Haïni Kiré) : 75 à 95 jours entre le semis et la maturité et tardive (Somno) : 105 à 125 jours de durée de cycle) dans plusieurs champs paysans, et dans deux villages. 2) une analyse moléculaire à l’aide de 15 marqueurs microsatellites qui a permis l’estimation des niveaux de différenciation génétique entre populations de mils précoces et tardifs échantillonnés dans 4 villages (incluant les deux villages déjà cités) de la même région.Les résultats ont montré la possibilité effective de flux de pollen et l’existence d’introgressions génétiques entre variétés précoces et tardives. Les mécanismes qui pourraient permettre un maintien sur le long terme d’une différenciation phénologique entre les deux types variétaux malgré l’existence de ces flux de gènes, sont discutés.Dans la deuxième partie, j’ai utilisé une approche « gène candidat » combinée à une démarche de génétique des populations, pour tenter d’identifier des gènes qui auraient pu contribuer à la diversité de la durée de cycle chez le mil. Je me suis focalisé sur trois gènes du contrôle de la transition florale PgHd3a, PgDwarf8 et PgPHYC. Leur implication dans la diversité de la durée de cycle chez plusieurs espèces a déjà été montrée. J’ai estimé les niveaux de différenciation génétique entre les mils domestiques et sauvages, précoces et tardifs pour ces trois gènes J'ai aussi cherché à mettre en évidence, au sein de ces gènes, les empreintes éventuelles d’évènements sélectifs passés. Afin de prendre en compte l’histoire démographique des mils dans les tests de neutralité sélective, j’ai utilisé les données de polymorphisme nucléotidiques de 8 séquences témoins dans le cadre d’une approche Bayésienne.Les résultats obtenus suggèrent fortement que PgHd3a et PgDwarf8 ont été ciblés par la sélection durant la domestication. Cependant, les données ne soutiennent pas l’hypothèse d’un rôle potentiel des trois gènes candidats dans la différenciation de la durée de cycle entre les variétés locales précoces et tardives. L’approc / Domestication of pearl millet (Pennisetum glaucum) in the Sahel of Africa has produced a wide range of diversity in cycle duration of landraces. This diversity allows Sahelian farmers to outface the precipitation fluctuation and to ensure regularity in grain production. Due to ecological and social recent changes, modifications of farmer’s practices could be a factor promoting gene flow between the early and late flowering varieties by increasing the opportunity of neighboring and flowering overlap between them. Such a situation raises questions about the past and current evolutionary dynamics of phenological diversity in this crop.In the first part of my thesis I tried to evaluate the possibility of gene flow between pearl millet varieties in South-West Niger, through a comparative approach among contrasting situations pertaining to the spatial distribution of early and late landraces. Therefore I conducted: 1) a field study where we observed flowering periods, for two types of varieties (early type (Haïni Kiré): 75 to 95 days and late type (Somno): 105 to 125 days of cycle length) in several pearl millet fields, and in two villages 2) a molecular study that allows the assessment of the level of genetic differentiation between late and early flowering populations sampled from four villages (including the two where the field study was conducted) of the same region (Dallol Bosso), using microsatellite markers. I was able to demonstrate the occurrence of pollen flow between the two types of landraces and I also showed evidence of genetic introgression between early and semi-late landraces. Potential mechanisms that would allow for the maintenance of the phenological differentiation between these two varieties and despite the gene flow are discussed.In the second part of this work I used a candidate gene and a population genetics approach, to try to identify genes that may have contributed to the cycle length diversity in pearl millet. I focused on three flowering candidate genes, PgHd3a, PgDwarf8 and PgPHYC which have been shown to be involved in the cycle length genetic diversity in several species, in order to estimate the differentiation between wild and domestic pearl millets and between early and late landraces, on the basis of theses candidate genes. I also tried to track for the fingerprint of eventual past selective events within these candidate genes. To be able to distinguish the effects of selection from the effect of demographic events that occurred during the domestication process, I used 8 neutral STS loci and an Approximate Bayesian Computation approach.My results strongly suggest that PgHd3a and PgDwarf8 were likely targeted by selection during domestication. However, a potential role of any of the three candidate genes in the phenological differentiation between early and late landraces was not supported by our data. The Bayesian approach confirmed the idea, suggested by many authors, that the gene flow from the wild to the domestic genetic pool has contributed significantly to the genetic diversity of the domestic pearl millet.