Embora seja bem estabelecido que a exposição a baixas temperaturas resulte em ativação simpática e hiperglicemia, os mecanismos moleculares envolvidos na regulação neural da produção hepática de glicose ainda não são bem conhecidos. Portanto, o objetivo do presente estudo foi investigar o papel da inervação simpática na regulação de genes e enzimas chaves da neoglicogênese hepática, em roedores expostos agudamente ao frio. Para isso, foram utilizados dois modelos experimentais de desnervação simpática: a simpatectomia química em camundongos induzida pelo tratamento com 6-hidroxidopamina (100 mg.kg-1.dia-1; 1º, 2º e 7º dia de vida pós-natal; i.p). e a desnervação local dos nervos hepáticos por fenol (95%) em ratos. A exposição de camundongos ao frio (4ºC), durante 1, 3 e/ou 6h, induziu hiperglicemia, hipotermia, depleção do conteúdo de glicogênio hepático e ativação da neoglicogênese, estimada pela elevada expressão gênica e atividade das enzimas glicose-6-fosfatase e fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK). Em paralelo, verificou-se que a exposição ao frio induziu um drástico aumento na expressão do RNAm do Nr4a1 e do PGC1-?, dois genes-alvos de CREB que participam do complexo de ativação transcricional dos genes que codificam as enzimas neoglicogênicas estudadas. A simpatectomia não afetou a depleção dos estoques de glicogênio hepático induzida pelo frio, mas reduziu o aumento do conteúdo hepático de noradrenalina e AMPc e acentuou a hipotermia, bem como preveniu a hiperglicemia, sendo este efeito associado ao bloqueio da expressão gênica e atividade da glicose-6-fosfatase e da PEPCK e do RNAm do Nr4a1, em todos os tempos estudados. Resultados bastante semelhantes foram observados em ratos submetidos à lesão dos nervos hepáticos com fenol e expostos ao frio durante 24h. Tanto a adrenalectomia como a adrenodemedulação (remoção da medula da adrenal) não alteraram o efeito estimulatório do frio na atividade e expressão gênica das enzimas neoglicogênicas de camundongos. Porém, em ratos expostos ao frio, a adrenodemedulação bloqueou aIII hiperglicemia e reduziu parcialmente a hiperexpressão dos genes da glicose-6-fosfatase e PEPCK. Estes resultados mostram a importância fisiológica da inervação simpática do fígado de roedores na estimulação do programa gênico da neoglicogênese, durante o estresse térmico agudo. / Although it is well established that exposure to low temperatures leads to sympathetic activation and hyperglycemia, the molecular mechanisms related to the neural regulation of hepatic glucose production remain elusive. Therefore, the goal of the present study was to investigate the role of sympathetic innervation in the regulation of genes and key enzymes of hepatic gluconeogenesis in liver of rodents exposed to acute cold. For this, two experimental models of sympathetic denervation were used: the chemical sympathectomy in mice induced by 6-hydroxydopamine treatment (100 mg.kg-1.day-1; 1º, 2º and 7ºdays of neonatal life; i.p.) and local denervation of hepatic nerves by phenol (95%) in rats. Exposure of mice to cold (4° C) for 1, 3 and / or 6 h induced hyperglycemia, hypothermia, depletion of hepatic glycogen content and activation of gluconeogenesis, estimated by high gene expression and activity of the enzymes glucose-6-phosphatase and phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK). In parallel, it was found that exposure to cold induced a dramatic increase in Nr4a1 and PGC1-? mRNA expression, two CREB target genes that participate in the transcriptional activation complex of the genes encoding the gluconeogenesis enzymes studied. The sympathectomy did not affect the depletion of cold-induced hepatic glycogen stores but reduced the hepatic content of noradrenaline and cAMP and increased hypothermia, as well as prevented hyperglycemia, and this effect was associated with the blockade of gene expression and enzymatic activity of glucose-6-phosphatase and PEPCK and Nr4a1 mRNA levels, at all time intervals investigated. Similar results were observed in rats submitted to hepatic nerve damage with phenol and exposed to cold for 24h. Either adrenalectomy or adrenodemedullation (surgical removal of the adrenal medulla) did not alter the stimulatory effect of cold on the activity and gene expression of the gluconeogenesis enzymes of mice. However, in cold-exposed rats, adrenodemedullation blocked hyperglycemia and partially reduced overexpression of the glucose-6-phosphatase and PEPCK mRNA.V These results show the physiological role of the hepatic sympathetic innervation in the transcriptional program associated with gluconeogenesis, during acute thermal stress.

A privação do sono é um problema sério nos tempos atuais e pode ter graves conseqüências para a fisiologia humana. De fato, a redução no tempo de sono tem sido associada a um notável aumento na incidência de hipertensão arterial, diabetes mellitus, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e estresse, porém os mecanismos envolvidos são pobremente compreendidos. Objetivos: Avaliar o impacto da privação parcial do sono na função endotelial venosa e no controle autonômico cardiovascular em homens saudáveis. Métodos: Treze voluntários do sexo masculino, saudáveis e com idade média de 31±2 anos, tiveram o sono monitorado por diário de sono e actigrafia de pulso durante 12 noites consecutivas, nas quais foram divididas em 2 dois períodos. Um período de 5 noites denominado de privação parcial do sono (dormir<5h por noite) e outro de 5 noites denominado de sono controle (dormir>7h por noite). Entre estes períodos, foi interposto por 2 noites de sono irrestrito (com pelo menos de 7 horas de sono por noite). A escolha do período inicial de sono foi randomizada. Ao término de cada período de 5 dias, foi analisada a reatividade vascular venosa (com a técnica da veia do dorso da mão, Dorsal Hand Vein), a sonolência diurna excessiva (através da Escala de Sonolência de Epworth), realizada avaliação hemodinâmica e autonômica (no momento em repouso e mediante o teste de inclinação postural tilt test), exames de sangue e dosagem de norepinefrina plasmática. A freqüência cardíaca e pressão arterial de batimento a batimento na posição supina e com a manobra de \"tilt test\" foi monitorado com intervalo (RR) e variabilidade de pressão arterial. Resultados: Os indivíduos dormiram em média 8.0 h durante o período de sono controle e 4.5 h no período de privação parcial do sono, sendo a diferença significativa entre os mesmos (p<0.01). O período privação de sono não mudou a frequência cardíaca e a pressão arterial basal significativamente, mas promoveu um aumento significante em baixas freqüências cardíacas e variabilidade da pressão arterial, como também na norepinefrina plasmática. O \"tilt test\" promoveu uma queda em PA sistólica depois da privação parcial do sono, que foi significativamente maior depois do período de sono controle (p<0.05). A privação parcial do sono causou uma redução significantiva na venodilatação endotélio-dependente e não mudou venodilatação endotélio-independente. Conclusão: Privação parcial do sono durante só 5 noites já é o suficiente para causar disfunção endotelial venosa, um aumento significantivo na atividade simpática e no prejuízo do controle da pressão arterial / Background: Sleep curtailment is a serious and common problem in western societies and can have significant consequences in the human physiology. In fact epidemiological studies showed that sleep deprivation (reduction in sleeping time) is associated with increased blood pressure, higher incidence of diabetes mellitus, myocardial heart attack, strokes in the brain, and stress, however the mechanisms are poorly understood. Objectives: Evaluate the impact of partial sleep deprivation in the venous endothelial function and the autonomic cardiovascular autonomic control in healthy men. Methods: Thirteen healthy male volunteers (average age: 31±2 years) had their sleep monitored by sleep diary and wrist actigraphy during 12 consecutive nights, these were divided into two periods. The subjects were randomized and crossed over to 5 nights of control sleep (> 7hs) and 5 nights of partial sleep deprivation (<5hs), interposed by 2 nights of unrestricted sleep (at least 7 hours sleep per night). The choice of the initial sleeping period was randomized. At the end of each period of 5 days heart rate and beat-to-beat blood pressure in the supine position and head up tilt test maneuver were monitored with off line determination of RR-interval and blood pressure variability. In addition, serum norepinephrine and venous endothelial functions were measured by dorsal hand vein technique; also we performed the evaluation of excessive day sleepiness (evaluated through the Epworth Sleepiness Scale), hemodynamic and autonomous evaluation (during sleep and through the tilt test). Results: The subjects slept 8.0 and 4.5 hs during control and partial sleep deprivation periods, respectively (p<0.01). Sleep deprivation did not change significantly the resting heart rate and blood pressure but promoted a significant increase in the low frequency bands of heart rate and blood pressure variability as well as serum norepinephrine. Tilt test promoted a significantly greater drop in systolic BP after partial sleep deprivation than after control sleep (p<0.05). Partial sleep deprivation caused a considerable reduction of acetylcholine induced venodilatation (endothelium dependent) and did not change sodium nitroprusside venodilatation (independent from the endothelium). Conclusion: Partial sleep deprivation for only 5 nights is sufficient to cause significant increase in sympathetic activity, impairment of blood pressure control and endothelial dysfunction

A elevada prevalência da hipertensão arterial sistêmica e as reduzidas taxas de controle tensional obtidas com o tratamento farmacológico despertaram interesse por estratégias alternativas. A denervação simpática renal percutânea surgiu como perspectiva no tratamento de pacientes com hipertensão arterial resistente. As vantagens do cateter irrigado nas ablações cardíacas fomentaram a hipótese de que esse também poderia ser benéfico no contexto da denervação renal. Objetivos: Avaliar a factibilidade e a segurança da denervação simpática renal com cateter irrigado em pacientes com hipertensão arterial resistente. Métodos: O objetivo primário do estudo foi a análise de segurança do procedimento avaliada pela: 1) quantificação de eventos adversos vasculares (em sítio de punção e artéria renal) periprocedimento; 2) Comprometimento da função renal durante o seguimento; 3) ocorrência de estenose/aneurisma da artéria renal, seis meses após a intervenção. Os objetivos secundários foram avaliar: 1) o efeito da denervação renal no comportamento da pressão arterial (aferida em consultório e na MAPA) e no número de anti-hipertensivos, seis meses após a intervenção; 2) o efeito do procedimento na qualidade de vida, aos três meses de seguimento. As variáveis contínuas, ao longo do tempo, foram comparadas utilizando-se os testes t de Student pareado ou Wilcoxon. Para a análise dos dados, utilizaram-se os programas SPSS e STATA11 SE. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Resultados: Vinte pacientes (idade 50 ± 9,8 anos, 75% mulheres) foram submetidos à denervação renal. As médias das pressões arteriais sistólica e diastólica aferidas no consultório foram de 194,8 ± 36,5mmHg e 112 ± 16,8mmHg, respectivamente. As médias das pressões arteriais sistólica e diastólica aferidas na MAPA foram de 168,4 ± 22,2mmHg e 101,3 ± 19,1mmHg, respectivamente. O número médio de antihipertensivos foi de 7,1 ± 1,5. O procedimento foi realizado sem complicações em 95% dos casos. Em um caso, houve dissecção da artéria renal por trauma mecânico causado pela bainha introdutora. Não foram observadas complicações relacionadas à punção femoral ou elevação dos níveis séricos de creatinina no seguimento. Após seis meses, todos os pacientes foram submetidos à avaliação da integridade vascular. Houve um caso de estenose significativa em artéria renal esquerda, sem repercussão clínica. Ao final de seis meses, observou-se redução de 29,7 ± 33,1mmHg na PAS (p = 0,001) e 14,6 ± 18,9mmHg na PAD (p = 0,003) aferida em consultório, respectivamente. A redução na média da PAS e da PAD, aferida na MAPA, foi de 17,4 ± 33,4mmHg (p = 0,03) e 10,0 ± 21,3mmHg (p = 0,05), respectivamente. Em média, houve redução de 2,6 ± 2,0 anti-hipertensivos (p < 0,01). Antes do procedimento, o valor médio atribuído ao estado de saúde foi de 37,5 ± 22,7 e aumentou para 70,5 ± 20,9 (p = 0,01), três meses após a intervenção. Pacientes que experimentaram redução no número de anti-hipertensivos relataram melhora do estado de saúde. Conclusões: A denervação simpática renal com cateter irrigado é factível e segura. Hipertensos resistentes têm baixos escores do estado de saúde e de qualidade de vida. Os resultados sugerem que esse procedimento reduz os valores pressóricos e melhora a qualidade de vida, na maioria dos pacientes. / The high prevalence of hypertension and reduced blood pressure control obtained with pharmacological treatment aroused interest in alternative therapies. Percutaneous renal sympathetic denervation has emerged as an alternative in the treatment of resistant hypertension. The benefits of irrigated catheter in cardiac ablations fostered the hypothesis that these catheters may also be beneficial for renal denervation. Objectives: To evaluate the feasibility and safety of renal sympathetic enervation for resistant hypertension using an irrigated catheter. Methods: The primary endpoint was the safety of the procedure by means of: 1) periprocedural adverse vascular (puncture site and renal artery) events; 2) changes on renal function during follow-up; 3) evidence of renal artery stenosis/aneurysm at 6 months post-intervention. Secondary objectives were to assess the effects of renal denervation on: 1) blood pressure (difference on office and ABPM between baseline and 6 months of follow-up); 2) number of antihypertensive drugs (difference between baseline and 6 months post-intervention); 3) quality of life (comparison between baseline and 3 months). Continuous variables were compared using the paired Student t test or Wilcoxon test. Data was examined using the SPSS software and STATA11 SE. P values < 0.05 were considered statistically significant. Results: 20 patients (age 50 ± 9.8 years, 75% female) underwent renal denervation. Mean office systolic and diastolic blood pressure was 194.8 ± 36.5mmHg and 112.0 ± 16.8mmHg, respectively. Mean blood pressure on 24 hour ABPM was 168.4 ± 22.2mmHg e 101.3 ± 19.1mmHg, respectively. The mean number of anti-hypertensive drugs was 7.1 ± 1.5; 95% of cases were performed without complications. In one patient, there was a renal artery dissection by mechanical trauma caused by the sheath, resulting in stent implantation. There were no complications related to femoral puncture or elevation of creatinine values during the follow up. All patients were evaluated for vascular integrity at 6months. In one patient, significant left renal artery stenosis was diagnosed. At 6 months, office systolic and diastolic blood pressure reduced 29.7 ± 33.1mmHg (p = 0.001) and 14.6 ± 18.9mmHg (p = 0.003) respectively; Systolic and diastolic blood pressure on ABPM reduced 17.4 ± 33.4mmHg (p = 0.03) and 10.0 ± 21.3mmHg (p = 0.05), respectively. On average, there was a reduction of 2.6 ± 2.0 (p < 0.01) antihypertensive drugs. Before the procedure, the average value attributed to health status was 37.5 ± 22.7 and improved significantly at 3 months (70.5 ± 20.9, p = 0.01). Patients who experienced a reduction in the number of antihypertensive drugs reported improved health status. Conclusions: Renal sympathetic denervation with irrigated catheter is feasible and safe. Hypertensive patients have low quality of life scores. Comparison to post-renal denervation results showed a reduction in blood pressure and better quality of life in most patients.

Evidências sugerem que o carvedilol diminui a atividade nervosa simpática muscular (ANSM) nos pacientes com insuficiência cardíaca (IC), mas não melhora o fluxo sangüíneo muscular (FSM) e a capacidade funcional nestes pacientes. Por outro lado, o treinamento físico reduz a ANSM, além de melhorar o FSM e a capacidade funcional nos pacientes com disfunção ventricular que não utilizam -bloqueadores. O objetivo deste estudo foi investigar o efeito do treinamento físico sobre a ANSM, FSM e capacidade funcional em pacientes com IC em uso de carvedilol. Foram estudados vinte e sete pacientes com IC, tratados com carvedilol, CF II-III, FE<35%, VO2 pico <20 ml/Kg/ min. Os pacientes foram randomizados em dois grupos: treinamento físico (n-15) e não treinamento (n-12). A ANSM foi medida diretamente pela colocação de um microeletrodo no nervo fibular. O FSM foi medido pela técnica de pletismografia de oclusão venosa. O treinamento físico foi realizado três vezes na semana, em cicloergômetro, durante 60 minutos, entre o limiar anaeróbio e 10% do ponto de compensação respiratório, por 4 meses. Antes do período experimental, todos os parâmetros avaliados eram semelhantes entre os grupos. O treinamento físico reduziu significativamente a ANSM (-14 ± 3 impulsos/100batimentos, p<0,01) e aumentou o FSM (0,6 ± 0,1 ml.min-1.100ml-1, p<0,01). Adicionalmente, ocorreu um aumento significativo do VO2 pico (20 ± 6%, p=0,05) no grupo treinamento físico. ANSM, FSM e pico do VO2 não se alteraram nos pacientes com IC que permaneceram sedentários. Conclui-se que o treinamento físico reduz significativamente a ANSM em pacientes com IC em uso de carvedilol. Adicionalmente, os benefícios do treinamento físico sobre o FSM e a capacidade funcional são mantidos nestes pacientes. / Evidence suggests that carvedilol decreases muscle sympathetic nerve activity (MSNA) in patients with heart failure(HF) but carvedilol fails to improve forearm vascular resistance and overall functional capacity. Exercise training in HF reduces MSNA and improves forearm vascular resistance and functional capacity. The aim of study was to investigate whether exercise training in the presence of carvedilol maintains its beneficial effects on MSNA, forearm blood flow and functional capacity. Twenty seven HF patients, Functional Class II III(NYHA), EF<35%, peak VO2 <20ml/kg/min, treated with carvedilol were randomly divided into two groups: exercise training(n=15) and untrained(n=12). MSNA was recorded by microneurography. Forearm blood flow(FBF) was measured by venous occlusion plethysmography. The four-month training program consisted of three 60-min exercise/week on cycloergometer. Baseline parameters were similar between groups. Exercise training reduced MSNA (-14 ± 3.3bursts/100HB, p<0.01) and increased FBF (0.6 ± 0.1 ml.min-1.100ml-1, p<0.01) in HF patients on carvedilol. In addition, exercise training improved peak VO2 in HF patients (20 ± 6%, p=0.05). MSNA, FBF and peak VO2 were unchanged in untrained HF patients on carvedilol. In conclusion, exercise training reduces MSNA in heart failure patients treated with carvedilol. In addition, the beneficial effects of exercise training on muscle blood flow and functional capacity are still realized in patients on carvedilol.

A privação do sono é um problema sério nos tempos atuais e pode ter graves conseqüências para a fisiologia humana. De fato, a redução no tempo de sono tem sido associada a um notável aumento na incidência de hipertensão arterial, diabetes mellitus, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e estresse, porém os mecanismos envolvidos são pobremente compreendidos. Objetivos: Avaliar o impacto da privação parcial do sono na função endotelial venosa e no controle autonômico cardiovascular em homens saudáveis. Métodos: Treze voluntários do sexo masculino, saudáveis e com idade média de 31±2 anos, tiveram o sono monitorado por diário de sono e actigrafia de pulso durante 12 noites consecutivas, nas quais foram divididas em 2 dois períodos. Um período de 5 noites denominado de privação parcial do sono (dormir<5h por noite) e outro de 5 noites denominado de sono controle (dormir>7h por noite). Entre estes períodos, foi interposto por 2 noites de sono irrestrito (com pelo menos de 7 horas de sono por noite). A escolha do período inicial de sono foi randomizada. Ao término de cada período de 5 dias, foi analisada a reatividade vascular venosa (com a técnica da veia do dorso da mão, Dorsal Hand Vein), a sonolência diurna excessiva (através da Escala de Sonolência de Epworth), realizada avaliação hemodinâmica e autonômica (no momento em repouso e mediante o teste de inclinação postural tilt test), exames de sangue e dosagem de norepinefrina plasmática. A freqüência cardíaca e pressão arterial de batimento a batimento na posição supina e com a manobra de \"tilt test\" foi monitorado com intervalo (RR) e variabilidade de pressão arterial. Resultados: Os indivíduos dormiram em média 8.0 h durante o período de sono controle e 4.5 h no período de privação parcial do sono, sendo a diferença significativa entre os mesmos (p<0.01). O período privação de sono não mudou a frequência cardíaca e a pressão arterial basal significativamente, mas promoveu um aumento significante em baixas freqüências cardíacas e variabilidade da pressão arterial, como também na norepinefrina plasmática. O \"tilt test\" promoveu uma queda em PA sistólica depois da privação parcial do sono, que foi significativamente maior depois do período de sono controle (p<0.05). A privação parcial do sono causou uma redução significantiva na venodilatação endotélio-dependente e não mudou venodilatação endotélio-independente. Conclusão: Privação parcial do sono durante só 5 noites já é o suficiente para causar disfunção endotelial venosa, um aumento significantivo na atividade simpática e no prejuízo do controle da pressão arterial / Background: Sleep curtailment is a serious and common problem in western societies and can have significant consequences in the human physiology. In fact epidemiological studies showed that sleep deprivation (reduction in sleeping time) is associated with increased blood pressure, higher incidence of diabetes mellitus, myocardial heart attack, strokes in the brain, and stress, however the mechanisms are poorly understood. Objectives: Evaluate the impact of partial sleep deprivation in the venous endothelial function and the autonomic cardiovascular autonomic control in healthy men. Methods: Thirteen healthy male volunteers (average age: 31±2 years) had their sleep monitored by sleep diary and wrist actigraphy during 12 consecutive nights, these were divided into two periods. The subjects were randomized and crossed over to 5 nights of control sleep (> 7hs) and 5 nights of partial sleep deprivation (<5hs), interposed by 2 nights of unrestricted sleep (at least 7 hours sleep per night). The choice of the initial sleeping period was randomized. At the end of each period of 5 days heart rate and beat-to-beat blood pressure in the supine position and head up tilt test maneuver were monitored with off line determination of RR-interval and blood pressure variability. In addition, serum norepinephrine and venous endothelial functions were measured by dorsal hand vein technique; also we performed the evaluation of excessive day sleepiness (evaluated through the Epworth Sleepiness Scale), hemodynamic and autonomous evaluation (during sleep and through the tilt test). Results: The subjects slept 8.0 and 4.5 hs during control and partial sleep deprivation periods, respectively (p<0.01). Sleep deprivation did not change significantly the resting heart rate and blood pressure but promoted a significant increase in the low frequency bands of heart rate and blood pressure variability as well as serum norepinephrine. Tilt test promoted a significantly greater drop in systolic BP after partial sleep deprivation than after control sleep (p<0.05). Partial sleep deprivation caused a considerable reduction of acetylcholine induced venodilatation (endothelium dependent) and did not change sodium nitroprusside venodilatation (independent from the endothelium). Conclusion: Partial sleep deprivation for only 5 nights is sufficient to cause significant increase in sympathetic activity, impairment of blood pressure control and endothelial dysfunction

I ntrodução: A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica caracterizada por anormalidades da função do ventrículo esquerdo e regulação neurohormonal, associadas a hipertrofia cardíaca (HC). Dentre as vias intracelulares envolvidas na HC, a via dependente de cálcio calcineurina tem se demonstrado importante. O treinamento físico tem sido utilizado como tratamento coadjuvante de pacientes com IC, mas seu papel sobre a atividade da via da calcineurina relacionado a HC na IC ainda não foi estabelecido. Portanto, neste estudo avaliamos o efeito do treinamento físico sobre a via da calcineurina e sobre a HC em um modelo genético de IC induzida por hiperatividade simpática. Métodos: Estudamos camundongos controle (WT) e com inativação gênica para os receptores adrenérgicos 2A e 2C (2A/2CARKO) dos 5 aos 7 meses, que foram divididos nos grupos WT (n=19), 2A/2CARKO (n=26) e 2A/2CARKO treinados (n=31). O treinamento físico aeróbico em esteira foi realizado durante 8 semanas, 5 vezes por semana por 1 hora. Foi avaliada a tolerância ao esforço pela distância total percorrida em um teste máximo até a exaustão em esteira, a função cardíaca pela fração de encurtamento por meio do ecocardiograma, a estrutura cardíaca pela massa cardíaca das câmaras cardíacas, diâmetro transverso dos cardiomiócitos por microscopia óptica, expressão gênica da -MHC por RT-PCR, a expressão das proteínas calcineurina, NFATc3 e GATA-4 nos extratos citoplasmáticos e nucleares por meio do Western blot, e a localização sub-celular das proteínas NFATc3 e GATA-4 por microscopia confocal. Resultados: Os camundongos 2A/2CARKO apresentaram intolerância ao esforço, prejuízo na função cardíaca e alterações estruturais cardíacas observadas pelo aumento na massa do ventrículo esquerdo, do diâmetro transverso dos cardiomiócitos e da expressão gênica da -MHC. Além disso, os camundongos 2A/2CARKO não apresentaram diferenças na expressão da proteína calcineurina, mas apresentaram aumento na expressão das proteínas NFATc3 e GATA-4 nos extratos nucleares, como também um aumento na localização nuclear das proteínas NFATc3 e GATA-4 quando comparados ao grupo WT. Após o treinamento físico, os camundongos 2A/2CARKO apresentaram aumento na tolerância ao esforço e na função cardíaca, reversão parcial das alterações cardíacas observadas que foram acompanhadas por uma redução na expressão das proteínas NFATc3 3 GATA-4 nos extratos nucleares, como também uma redução na localização das proteínas NFATc3 e GATA-4 no núcleo por microscopia confocal. Conclusão: Os resultados sugerem que o treinamento físico é capaz de promover remodelamento cardíaco reverso com redução na participação da via intracelular da calcineurina e um menor agravamento da IC neste modelo genético de IC. / I ntroduction: Heart failure (HF) is a clinical syndrome characterized by cardiac dysfunction associated with neuro-hormonal hyperactivity, which culminates in cardiac hypertrophy (CH). Among the intracellular pathways involved in CH associated with HF, the calcium-dependept calcineurin pathway has been demonstrated to take an important role. Exercise training has been used as adjuvant treatment of patients with IC, but its role on cardiac remodeling related with calcineurin pathway in CH of HF has not yet been studied yet. Therefore, in the present study we evaluated the effect of exercise training on the calcineurin pathway and on CH in a genetic model of sympathetic hyperactivity induced HF. Methods: A cohort of male congenic 2A/2C-ARKO mice in a C57BL6/J genetic background and their wild-type controls (WT) were studied from 5 to 7 months of age, and were randomly assigned into WT (n=19), 2A/2C-ARKO (n=26) and 2A/2C-ARKO trained (n=31) groups. Treadmill aerobic exercise training was performed over 8 wk, 5 times per wk for 1 hour. Exercise tolerance was evaluated by total distance covered in treadmill maximal test until exhaustion, fractional shortening by echocardiogram, cardiac structure by mass of cardiac cardiac mass, and cardiomyocyte cross-sectional diameter by optical microscopy. -MHC mRNA levels were evaluated by RT-PCR, and expression of calcineurin, NFATc3 and GATA-4 in cytoplasmatic and nuclear extracts were evaluated by Western blot. Indeed sub-cellular localization of NFATc3 and GATA-4 proteins were studied by confocal microscopy. Results: 2A/2C-ARKO mice displayed exercise intolerance, cardiac dysfunction and structural cardiac alterations, which included increased left ventricle mass, myocyte crosssectional diameter and increased -MHC expression when compared to WT group. In addition, we observed alteration in calcineurin pathway associated with CH of 2A/2C-ARKO mice, named increased NFATc3 and GATA-4 expression in nuclear extracts paralleled by increased nuclear localization of NFATc3 and GATA-4 by confocal microscopy when compared to WT group. Exercise training in 2A/2CARKO mice improved exercise tolerance and cardiac function with a partial reversion of CH associated with reduced nuclear expression and localization of NFATc3 and GATA-4 when compared with WT mice. Conclusions: These data provide evidences for the anticardiac remodeling effect of exercise training in HF associated with reduced activation of calcineurin intracellular pathway

Submitted by Alessandra Portugal (alessandradf@ioc.fiocruz.br) on 2013-10-01T21:57:04Z No. of bitstreams: 1 Fernanda Costa da Cruz Pontes.pdf: 1095030 bytes, checksum: d7cce2afc2521795c55879b83c1206a7 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-10-01T21:57:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fernanda Costa da Cruz Pontes.pdf: 1095030 bytes, checksum: d7cce2afc2521795c55879b83c1206a7 (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Atualmente, a hipertensão arterial constitui uma doença cardiovascular de altíssima prevalência. A hiperatividade do sistema nervoso simpático é considerada como uma importante característica fisiopatológica da hipertensão arterial. Portanto, sua modulação farmacológica pode ser considerada como um alvo terapêutico estratégico. No entanto, a avaliação da atividade simpática sistêmica em pacientes é ainda bastante controversa. O objetivo principal do presente estudo foi avaliar a existência de uma possível relação entre a expressão da enzima tirosina hidroxilase(TH) em leucócitos periféricos e a concentração plasmática de catecolaminas. Os experimentos foram realizados em ratos Wistar Kyoto (WKY-VEI) e ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Os animais foram tratados por gavagem com losartan (SHR-LOS, 10 mg/kg/dia), clonidina (SHR-CLO, 0,1 mg/kg/dia) ou veículo (SHR-VEI) durante 28 dias. A pressão arterial sistólica (PAS) e a leucometria foram avaliadas antes e após o tratamento. Ao final do tratamento, os animais foram eutanasiados e foi feita a coleta de sangue, bulbo raquidiano e glândulas supra-renais para análises posteriores. A expressão da TH foi avaliada através da técnica de western blotting. A PAS estava elevada nos ratos SHR-VEI antes e após o tratamento com veículo, em comparação com o grupo WKY-VEI. Já nos grupos SHR-LOS e SHR-CLO, o tratamento farmacológico foi capaz de reduzir a PAS para níveis semelhantes àqueles encontrados em animais normotensos. Não foram observadas diferenças significativas na leucometria entre os diferentes grupos experimentais. As concentrações de adrenalina plasmática estavam aumentadas no grupo SHR-VEI, mas não foram reduzidas de maneira significativa por nenhum dos tratamentos farmacológicos. Já a noradrenalina, também elevada no grupo SHRVEI, foi marcadamente reduzida pelos tratamentos utilizados. A expressão da TH se encontrava elevada nos animais do grupo SHR-VEI em todos os tecidos estudados, tendo sido também reduzida significativamente após o tratamento SHR-CLO em todos os tecidos. No grupo SHR-LOS não houve redução significativa da expressão de TH em nenhum tecido. Nossos achados sugerem que os leucócitos periféricos são diretamente influenciados pela hiperatividade simpática sistêmica presente neste modelo experimental. Tais resultados podem abrir novos caminhos para o desenvolvimento de um novo método de análise da hiperatividade simpática em pacientes, o que seria de grande valia não só para o tratamento da hipertensão arterial como também para outras condições patológicas que apresentam esta hiperatividade como característica. / Currently, hypertension is a cardiovascular disease with high prevalence. The hyperactivity of the sympathetic system is shown to be present and important for the development of this disease and its modulation become a therapeutic target, although there are no clinic accurate measures of sympathetic activity. The aim of this study was to evaluate the possible relationship between the expression of the tyrosine hydroxylase enzyme from peripheral leukocytes and plasma catecholamine’s concentration. We conduct experiments in Wistar Kyoto (WKY-VEI) and spontaneously hypertensive rats (SHR). The animals were treated by gavage with losartan (SHR-LOS), clonidine (CLO-SHR) or vehicle (SHR-VEI) for 28 days. Systolic blood pressure (SBP) and white blood cell count was conducted before and after the treatment. At the end of treatment period, animals´ blood was collected and plasma was separated for the measurement of catecholamines, and peripheral leukocytes were separated to analyze the expression of the key enzyme in the metabolism of catecholamines (tyrosine hydroxylase - TH) by Western blotting. The animals were sacrificed and were collected for the same analysis the medulla oblongata and the adrenal gland. SBP was higher in SHR-VEI before and after treatment compared with the WKY-VEI. In groups SHR-LOS and SHR-CLO pharmacological treatment was able to reduce SBP. In leukocytes counting there was no statistical difference in either group before or after the treatment. The plasma adrenaline was increased in SHR-VEI and there was no significantly reduce in the other groups. Norepinephrine, also elevated in SHR-VEI, was markedly reduced by the treatments. The expression of TH was higher in SHR-VEI in all tissues studied and was also significantly reduced after treatment in SHR-CLO in leukocytes, medulla and adrenal gland. There was no reduction of TH expression in SHR-LOS. Based in our findings, we can conclude that the expression of TH in leukocytes is directly influenced by systemic sympathetic hyperactivity present in this experimental model of hypertension. These results may open the door to the development of a new method of analysis of sympathetic hyperactivity in human, which would be of great value not only for the treatment of hypertension as well as other pathological conditions that have this hyperactivity characterized.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2013-04-18T17:27:33Z No. of bitstreams: 1 Elenilda Farias de Oliveira. Efeito do bloqueio- 2010.pdf: 39365946 bytes, checksum: 63a6f116b63af4ec0fd8bfd91cf54a8a (MD5) / Made available in DSpace on 2013-04-18T17:27:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Elenilda Farias de Oliveira. Efeito do bloqueio- 2010.pdf: 39365946 bytes, checksum: 63a6f116b63af4ec0fd8bfd91cf54a8a (MD5) Previous issue date: 2010 / Universidade Federal da Bahia. Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz / Estudos mostram a participação das vias serotoninérgicas e opiatérgicas centrais no controle da pressão sanguínea. A existência de interação entre vias serotoninérgicas e opiatérgicas centrais tem sido demonstrada por diferentes autores. Objetivo: O presente trabalho foi desenvolvido para investigar a participação dos receptores do tipo k e ô opiatérgicos centrais na resposta hipotensora induzida por ativação serotoninérgica e o papel do sistema nervoso simpático. Material e Métodos: Foram utilizados ratos Wistar (280 a 320g) submetidos a cirurgia de estereotaxia com canulação do ventrículo lateral. Um dia antes da sessão experimental, os animais foram submetidos à cateterização da artéria carótida para registro da pressão sanguínea e da veia jugular para infusão de drogas. A pressão sanguínea e frequência cardíaca foram registradas continuamente por 120 min após a injeção das drogas (Sistema de Aquisição de Dados - AqDados) e expressas como delta da pressão arterial média (PAM) e da frequência cardíaca (FC) em relação aos valores pré-injeção. Resultados: A administração de m-CPBG, agonista serotoninérgico S-HTs (160 nmol) em animais pré-tratados com salina causou redução significante da pressão sanguínea. A administração de ondansetrona, antagonista serotoninérgico 5-HT3 (80 nmol) promoveu aumento significante da pressão sanguínea. O pré-tratamento com ondansetrona bloqueou a resposta hipotensora decorrente da ativação dos receptores serotoninérgicos 5-HT3. O pré-tratamento com os antagonistas opiatérgicos naloxona, (30 nmol) e nor-binaltorfimina (10 nmol) bloqueou resposta hipotensora decorrente da ativação dos receptores 5-HT3, enquanto o pré-tratamento com o antagonista naltrindole (1 imiol) promoveu resposta hipertensora. A administração dos antagonistas isoladamente não promoveu alterações significativas da pressão sanguínea e fi’equéncia cardíaca. O bloqueio simpático periférico com prazosin (3mg/mL), antagonista ai- adrenérgico, impediu bloqueio à hipotensão promovido pelo antagonista nor- binaltorfimina, e reduziu parciahnente o bloqueio promovido pelos antagonistas naloxona e naltrindole. Conclusões principais: Os dados sugerem que a resposta hipotensora decorrente da ativação farmacológica dos receptores 5-HT3 centrais é dependente da integridade funcional dos receptores opioides tipo [x, k e 5 localizados no sistema nervoso central e é justificada por um mecanismo de inibição da atividade simpática. / Central serotonergic and opiatergic pathways participate in the mechanisms regulating blood pressure. Furthermore, interaction between serotonergic and opiatergic circuits at the central nervous system has been demonstrated. In the present study, we investigated the role of central k and 8 opioid receptors in the hypotensive response obtained after pharmacological activation of central 5-HT3 receptors, as well as the role of the sympathetic nervous system in this response. Wistar male rats (280-320 g) had the right lateral ventricle cannulated 5 days before the experimental sessions; polyethylene catheters were inserted into the left carotid artery (for blood pressure monitoring) and into the right jugular vein (for drug administration) 24h before the experiments. Blood pressure and heart rate were monitored for the next 2 hours after the administration of the drugs (Data Aquisition System by AqDados). Data were expressed as delta mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR). The MAP value at the end of the stabihzation period was considered the reference blood pressure at time zero and delta values are presented throughout the experiments. The central administration of m-CPBG, a selective 5-HT3 receptor agonist (160 nmol) induced a significant decrease in MAP in control (saline-pretreated) animals. Conversely, the central administration of ondansetron, a selective 5-HT3 receptor antagonist (80 nmol), evoked a significant increase in MAP. Pretreatment with ondansetron abolished the hypotensive response obtained after the stimulation of central 5-HT3 receptors by m- CPBG. Pretreatment with naloxone (30 imiol), a non-selective opiod antagonist, and with nor-binaltorfimine (NOR-BNI), a selective K-opioid receptor antagonist, blocked the hypotensive response observed after central 5-HT3 receptor stimulation. On the other hand, pretreatment with naltrindole (1 nmol), a selective 5-opioid antagonist, blocked the hypotensive response generated by central 5-HT3 receptor stimulation and promoted, after 15 minutes, a significant hypertensive response. The administration of each one of the opioid antagonists alone was unable to promote any significant change in MAP and HR, The blockade of sympathetic function by the peripheral administration of prazosin (al receptor blocker) abolished the blockade of the hypotensive response observed after 5-HT3 receptor stimulation induced by the K-opioid receptor antagonist NOR-BNI and blunted the blockade of the hypotensive response previously seen in animals treated with m-CPBG and pretreated with the opioid antagonists naloxone and naltrindole. The data presented here suggest that the hypotensive response obtained after the central stimulation of 5-HT3 receptors depends on the fiinctional integrity of central K and Ô opioid receptors and relies on a sympathoinhibitory mechanism.

Submitted by Livia Mello (liviacmello@yahoo.com.br) on 2016-10-14T13:19:28Z No. of bitstreams: 1 TeseEVL.pdf: 11027777 bytes, checksum: 41dbb4fdedb476e263115ce57e0a47fd (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-11-08T18:47:31Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseEVL.pdf: 11027777 bytes, checksum: 41dbb4fdedb476e263115ce57e0a47fd (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-11-08T18:47:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseEVL.pdf: 11027777 bytes, checksum: 41dbb4fdedb476e263115ce57e0a47fd (MD5) / Made available in DSpace on 2016-11-08T18:47:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TeseEVL.pdf: 11027777 bytes, checksum: 41dbb4fdedb476e263115ce57e0a47fd (MD5) Previous issue date: 2016-08-05 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / The exposure to periods of hypoxemia and reoxygenation, as observed in patients with obstructive sleep apnea (OSA), promotes compensatory increases in ventilation, sympathetic activity and blood pressure (BP), by mechanisms not fully understood. In the present study, we investigated the central mechanisms responsible for the cardiorespiratory changes induced by acute intermittent hypoxia (AIH; 10 episodes of 6-7% O2 for 45 sec, every 5 min hyperoxia) either in adult male rats (270-280 g) anesthetized with urethane (1.2 g / kg, ip) or in in situ working heart-brainstem preparations of juvenile male rats (65-75 g). In in situ preparations, the AIH promoted long-term facilitation (LTF), of at least 1 hour, in the phrenic nerve (PN), abdominal (AbN) and thoracic sympathetic (tSN) activities (n=9, P<0.05). In these animals, we observed that the increase in tSN activity induced by AIH occurred during the late part of expiratory period, namely late-expiratory (late-E) phase, coupled with the emergence of late-E bursts in AbN activity. Considering studies showing the role of serotonin (5-HT) as the mediator of cardiorespiratory changes elicited by AIH, we verified that ketanserin (5-HT2 antagonist) microinjections in the RTN/pFRG in anesthetized rats, during AIH exposure, prevented the increase in abdominal motor activity (ABD) evoked by AIH (n=5, P<0.05), indicating the involvement of 5-HT2 receptor of RTN/pFRG in the generation of active expiration induced by AIH. We also showed that repeated activation of 5-HT2 receptors (3x every 5 min) in the RTN/pFRG of in situ preparation, using DOI, promoted LTF of the PN, AbN and tSN activities (n=9, P<0.05). Interestingly, the increase in the late-E AbN activity induced by DOI in the RTN/pFRG was critical for the development of sympathetic overactivity during late-E phase (n=9, P<0.05), similarly to the pattern observed in in situ preparations subjected to AIH. Microinjections of vehicle in the RTN/pFRG did not change PN, AbN and tSN activities. The increase in respiratory and sympathetic activities promoted by DOI microinjection in the RTN/pFRG was associated to sensitization/facilitation of CO2- drive to breath, since the exposure to hypocapnia eliminated the respiratory activity in control in situ preparation, but not in preparation that received DOI into the RTN/pFRG (n=9, P<0.05). Furthermore, we verified that the DOI-induced sensitization in the RTN/pFRG, which was determinant for the development of respiratory and sympathetic LTF, also depended on glutamatergic neurotransmission in the RTN/pFRG (n=9, P<0.05), because microinjections of kynurenic acid (glutamate receptor antagonist) were able to eliminate the respiratory and sympathetic LTF. Indeed, we found that glutamatergic neurotransmission of the RTN/pFRG is essential for the generation of active expiration, since kynurenic microinjections in the RTN/pFRFG of control in situ preparations abolished the late-E bursts in AbN and tSN induced by hypercapnia. Altogether, our data indicate that interactions between serotonergic and glutamatergic mechanisms in the RTN/pFRG is an essential mechanism for the occurrence of active expiration and late-E sympathetic overactivity after AIH exposure. Moreover, our findings suggest that the activation of 5-HT2 receptors in the RTN/pFRG modulates the excitation of central chemoreceptors of this area, through sensitization/facilitation of glutamatergic mechanisms. / A exposição a episódios de hipoxemia seguido de reoxigenação, como observado na apneia obstrutiva do sono (AOS), promove aumentos compensatórios na ventilação, na atividade simpática e na pressão arterial (PA), por mecanismos ainda não completamente elucidados. No presente estudo, exploramos os mecanismos centrais envolvidos nas alterações cardiorrespiratórias induzidas pela hipóxia intermitente aguda (HIA; 10 episódios 6-7% O2 por 45 s, a cada 5 min de hiperóxia) em ratos adultos (270-280 g) anestesiados com uretana (1,2 g/Kg, i.p.) e ratos jovens (65-75 g) na preparação in situ coração-tronco cerebral isolados. Em preparações in situ, a HIA promoveu uma facilitação a longo prazo (LTF), com duração de, pelo menos, 1 hora, nas atividades dos nervos frênico (PN), abdominal (AbN) e simpático torácico (tSN) (n=9, P<0,05). Nestes animais, observamos que o aumento da atividade tSN ocorreu, preferencialmente, durante a fase final do ciclo expiratório, denominada de fase E- tardia. Tal aumento da atividade simpática induzido pela HIA mostrou-se associada ao aparecimento de disparos E-tardios na atividade AbN (padrão de expiração ativa). Considerando estudos que envolvem a participação da serotonina (5-HT) como mediador das alterações cardiorrespiratórias induzidas pela HIA, verificamos em ratos anestesiados que microinjeções de ketanserina (antagonista 5-HT2) no RTN/pFRG, durante HIA, preveniram o aumento da atividade motora abdominal (ABD) evocado pela HIA (n=5, P<0,05), indicando a participação dos receptores 5-HT2 do RTN/pFRG na geração de expiração ativa induzida pela HIA. Mostramos também que a ativação repetida dos receptores 5-HT2 (3x a cada 5 min) no RTN/pFRG, com o agonista DOI, promoveram LTF nas atividades PN, AbN e tSN (n=9, P<0,05) em preparações in situ. Interessantemente, o aumento da atividade E-tardia AbN, induzido por DOI no RTN/pFRG, foi determinante para o desenvolvimento de hiperatividade simpática na fase expiratória E-tardia (n=9, P<0,05), semelhante àquela observada em preparações in situ submetidas à HIA. Tal elevação das atividades PN, AbN e tSN não foram observadas após a realização de microinjeção veículo no RTN/pFRG. O aumento nas atividades respiratórias e simpática promovidas pela microinjeção de DOI no RTN/pFRG foi associado a sensibilização/facilitação da atividade respiratória dependente de CO 2, uma vez que a redução do drive respiratório, por meio da exposição à hipocapnia, aboliu a atividade respiratória em preparações in situ controle, mas não em preparações que receberam microinjeções de DOI (n=9, P<0,05). Ademais, mostramos que a sensibilização induzida por DOI no RTN/pFRG, na qual resulta no LTF das atividades respiratória e simpática, dependem da neurotransmissão glutamatérgica também no RTN/pFRG (n=9, P<0,05), uma vez que microinjeções de ácido quinurênico (antagonista dos receptores glutamatérgicos) foram capazes de reverter o LTF respiratório e simpático. De fato, a neurotransmissão glutamatérgica é essencial para a geração do padrão expiratório, em resposta à hipercapnia, uma vez que o microinjeções de ácido quinurênico no RTN/pFRG de ratos controle, durante a exposição à hipercapnia, elimina os disparos E-tardios na atividade simpática e abdominal de preparações in situ. Em conjunto, nossos resultados sugerem uma interação importante entre os mecanismos serotoninérgicos e glutamatérgicos no RTN/pFRG, na qual parece ser determinante para o aparecimento do padrão de expiração ativa e aumento da atividade simpática após à exposição à HIA. Nossos dados sugerem que a ativação dos receptores 5- HT2 do RTN/pFRG modula a excitação das células quimiossensíveis desta região, mediante facilitação de mecanismos glutamatérgicos. / FAPESP: 2014/06.976-2; 2013/17.251-6 / CNPq: 478640/2013-7

Evidências sugerem que o carvedilol diminui a atividade nervosa simpática muscular (ANSM) nos pacientes com insuficiência cardíaca (IC), mas não melhora o fluxo sangüíneo muscular (FSM) e a capacidade funcional nestes pacientes. Por outro lado, o treinamento físico reduz a ANSM, além de melhorar o FSM e a capacidade funcional nos pacientes com disfunção ventricular que não utilizam -bloqueadores. O objetivo deste estudo foi investigar o efeito do treinamento físico sobre a ANSM, FSM e capacidade funcional em pacientes com IC em uso de carvedilol. Foram estudados vinte e sete pacientes com IC, tratados com carvedilol, CF II-III, FE<35%, VO2 pico <20 ml/Kg/ min. Os pacientes foram randomizados em dois grupos: treinamento físico (n-15) e não treinamento (n-12). A ANSM foi medida diretamente pela colocação de um microeletrodo no nervo fibular. O FSM foi medido pela técnica de pletismografia de oclusão venosa. O treinamento físico foi realizado três vezes na semana, em cicloergômetro, durante 60 minutos, entre o limiar anaeróbio e 10% do ponto de compensação respiratório, por 4 meses. Antes do período experimental, todos os parâmetros avaliados eram semelhantes entre os grupos. O treinamento físico reduziu significativamente a ANSM (-14 ± 3 impulsos/100batimentos, p<0,01) e aumentou o FSM (0,6 ± 0,1 ml.min-1.100ml-1, p<0,01). Adicionalmente, ocorreu um aumento significativo do VO2 pico (20 ± 6%, p=0,05) no grupo treinamento físico. ANSM, FSM e pico do VO2 não se alteraram nos pacientes com IC que permaneceram sedentários. Conclui-se que o treinamento físico reduz significativamente a ANSM em pacientes com IC em uso de carvedilol. Adicionalmente, os benefícios do treinamento físico sobre o FSM e a capacidade funcional são mantidos nestes pacientes. / Evidence suggests that carvedilol decreases muscle sympathetic nerve activity (MSNA) in patients with heart failure(HF) but carvedilol fails to improve forearm vascular resistance and overall functional capacity. Exercise training in HF reduces MSNA and improves forearm vascular resistance and functional capacity. The aim of study was to investigate whether exercise training in the presence of carvedilol maintains its beneficial effects on MSNA, forearm blood flow and functional capacity. Twenty seven HF patients, Functional Class II III(NYHA), EF<35%, peak VO2 <20ml/kg/min, treated with carvedilol were randomly divided into two groups: exercise training(n=15) and untrained(n=12). MSNA was recorded by microneurography. Forearm blood flow(FBF) was measured by venous occlusion plethysmography. The four-month training program consisted of three 60-min exercise/week on cycloergometer. Baseline parameters were similar between groups. Exercise training reduced MSNA (-14 ± 3.3bursts/100HB, p<0.01) and increased FBF (0.6 ± 0.1 ml.min-1.100ml-1, p<0.01) in HF patients on carvedilol. In addition, exercise training improved peak VO2 in HF patients (20 ± 6%, p=0.05). MSNA, FBF and peak VO2 were unchanged in untrained HF patients on carvedilol. In conclusion, exercise training reduces MSNA in heart failure patients treated with carvedilol. In addition, the beneficial effects of exercise training on muscle blood flow and functional capacity are still realized in patients on carvedilol.