Les micelles inverses (MI) sont des nano-gouttelettes d'eau, thermodynamiquement stables, dispersées dans une phase organique (généralement une huile), entourées d'une monocouche de tensioactif. Elles sont des modèles membranaires simplifiés, utilisées en biochimie pour solubiliser des protéines enzymes membranaires, peu ou pas solubles. Le fait que la dimension des micelles inverses dépend du rapport molaire Wo=[H2O]/[détergent] et que le contenu en eau dans des micelles inverses peut être finement contrôlé, ce sont des modèles intéressants pour étudier les effets de l'hydratation et du confinement sur la conformation des peptides, protéines et des acidesnucléiques. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié à l'aide des techniques de simulation de dynamique moléculaire (DM), les propriétés structurales et volumétriques (volume et compressibilité) de petites micelles inverses (i.e. avec des rapports 2 = Wo = 7) constituées d'un détergent ionique, le bis(2-ethylexyl sulfosuccinate) de sodium (AOT) et d'un non-ionique, le tétraéthylène glycol monododecylether (C12E4), en fonction de leur hydratation. Ces systèmes micellaires ont été simulés explicitement dans les conditions ambiantes de température et de pression avec des concentrations en solvant organique suffisantes pour reproduire les phases micellaires inverses. 1. Influence de l'hydratation sur les propriétés structurales et volumétriques des micelles inverses d'AOT Dans un premier temps, nous avons étudié l'influence de la quantité d'eau solubilisée sur les propriétés structurales et dynamiques de l'eau confinée dans les micelles inverses d'AOT. Nous avons montré que : • Les micelles inverses construites avec une géométrie sphérique, ont toutes évoluées au cours des simulations vers une forme ellipsoïdale avec des rapports, entre l'axe majeur et mineur de l'ellipsoïde, plus élevés pour le coeur d'eau que pour la micelle (1.24 - 1.41 et 1.67 - 2.1, respectivement). Nos simulations reproduisent la dépendance linéaire de Rw en fonction de Wo donnée dans la littérature pour ce système ternaire, si on modélise les micelles comme des objets sphériques. Dans les micelles inverses les plus petites, la diffusion de translation de l'eau est fortement ralentie par la forte densité en ions et par le nombre de molécules d'eau liées aux têtes polaires, mais tend à se rapprocher de l'eau pure avec l'augmentation de Wo. • Quand aux propriétés volumétriques des micelles inverses et de l'AOT, nos calculs montrent que les compressibilités isothermes (comprises entre (70 et 78 (± 6).10-5 MPa-1 et 74 et 85 (± 4).10-5, respectivement) des micelles inverses modélisées, interprétés à l'aide du milieu effectif, augmentent de façon linéaire avec le rapport Wo, en accord avec les données de la littérature expérimentale. Dans le cas du volume de l'eau confinée nous avons calculé que celui-ci change peu (4 % de différence), par rapport à l'eau pure, et reste constant avec Wo. La compressibilité de l'eau confinée varie en fonction de Wo entre 24 et 60.10-5 MPa-1. 2. Influence de l'hydratation sur la structure octapeptide d'une alanine encapsulée dans les micelles inverses d'AOT Dans un second temps, nous avons examiné l'influence de l'hydratation des têtes polaires des molécules d'AOT sur la stabilisation de la structure secondaire d'un peptide modèle (un octapeptide alanine en hélice-a), confiné dans des micelles d'AOT de rapport Wo » 4.8 et 6.8. Ce peptide est instable dans l'eau. Nous avons montré que : Resumé en français - 8 - • L'insertion des peptides dans les micelles affecte la structure des micelles inverses et notamment celle du coeur d'eau. Dans la micelle la plus petite, où l'eau est majoritairement liée aux têtes polaires et donc peu disponible pour hydrater le peptide, la structure secondaire en hélice-a de l'octapeptide est conservée, alors quelle est plus ou moins rapidement perdue dans les micelles plus hydratées. • Dans le cas des propriétés volumétriques (volumes et compressibilités isothermiques), celles-ci changent peu avec l'insertion des octapeptides dans les deux micelles et restent voisines des valeurs obtenues pour les micelles vides. 3. Influence de la conformation des têtes polaires des détergents sur la structure des micelles inverses de C12E4 avec un rapport Wo=3 Enfin, dans un troisième temps, nous avons étudié l'effet de l'hydratation faible sur la structure et les propriétés volumétriques des micelles inverses de C12E4 dans un rapport Wo=3 avec deux conformations possibles pour les têtes polaires des détergents (i.e. étendue vs. gauche). Ces deux micelles inverses ont été simulées dans le décane. Nous avons montré que : • Seules les propriétés structurales des coeurs d'eau des micelles sont significativement affectées par les conformations données aux têtes polaires des détergents. Lorsque que les têtes polaires sont gauches, l'eau confinée est peu liée aux têtes polaires et reste au centre de la micelle pour former un pool d'eau compact avec une structure proche de celle de l'eau pure. Avec les têtes polaires en conformation étendue, le piégeage des molécules d'eau au niveau des têtes des C12E4 est favorisé, ce qui a pour conséquence une diminution de leur diffusion de translation. • Quand aux compressibilités isothermes des micelles inverses, celles-ci ne sont pas significativement modifiées en fonction de la conformation des têtes polaires des détergents et sont proches de 54 et 57 (± 5).10-5 MPa-1. Le volume des molécules d'eau confinées dans les deux micelles ne montrent pas de variations que leur état soit liée ou libre et sont proches du volume de l'eau pure. Cependant, on constate que les compressibilités isothermes de l'eau confinée présentent des différences en fonction de leur état : l'eau liée présente une compressibilité isothermique environ deux fois plus faible (25 (± 2).10-5 MPa-1) que celle de l'eau pure, et sa compressibilité augmente avec la fraction d'eau libre dans les micelles. Finalement, la confrontation de nos résultats avec ceux de la littérature nous a permis de proposer un modèle de structure pour les micelles inverses de C12E4 de rapport Wo< 3.

Les micelles inverses (MI) sont des nano-gouttelettes d'eau, thermodynamiquement stables, dispersées dans une phase organique (généralement une huile), entourées d'une monocouche de tensioactif. Elles sont des modèles membranaires simplifiés, utilisées en biochimie pour solubiliser des protéines enzymes membranaires, peu ou pas solubles. Le fait que la dimension des micelles inverses dépend du rapport molaire Wo=[H2O]/[détergent] et que le contenu en eau dans des micelles inverses peut être finement contrôlé, ce sont des modèles intéressants pour étudier les effets de l'hydratation et du confinement sur la conformation des peptides, protéines et des acidesnucléiques. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié à l'aide des techniques de simulation de dynamique moléculaire (DM), les propriétés structurales et volumétriques (volume et compressibilité) de petites micelles inverses (i.e. avec des rapports 2 ≤ Wo ≤ 7) constituées d'un détergent ionique, le bis(2-ethylexyl sulfosuccinate) de sodium (AOT) et d'un non-ionique, le tétraéthylène glycol monododecylether (C12E4), en fonction de leur hydratation. Ces systèmes micellaires ont été simulés explicitement dans les conditions ambiantes de température et de pression avec des concentrations en solvant organique suffisantes pour reproduire les phases micellaires inverses. 1. Influence de l'hydratation sur les propriétés structurales et volumétriques des micelles inverses d'AOT. Dans un premier temps, nous avons étudié l'influence de la quantité d'eau solubilisée sur les propriétés structurales et dynamiques de l'eau confinée dans les micelles inverses d'AOT. Nous avons montré que : • Les micelles inverses construites avec une géométrie sphérique, ont toutes évoluées au cours des simulations vers une forme ellipsoïdale avec des rapports, entre l'axe majeur et mineur de l'ellipsoïde, plus élevés pour le coeur d'eau que pour la micelle (1.24 - 1.41 et 1.67 - 2.1, respectivement). Nos simulations reproduisent la dépendance linéaire de Rw en fonction de Wo donnée dans la littérature pour ce système ternaire, si on modélise les micelles comme des objets sphériques. Dans les micelles inverses les plus petites, la diffusion de translation de l'eau est fortement ralentie par la forte densité en ions et par le nombre de molécules d'eau liées aux têtes polaires, mais tend à se rapprocher de l'eau pure avec l'augmentation de Wo. • Quand aux propriétés volumétriques des micelles inverses et de l'AOT, nos calculs montrent que les compressibilités isothermes (comprises entre (70 et 78 (± 6).10-5 MPa-1 et 74 et 85 (± 4).10-5, respectivement) des micelles inverses modélisées, interprétés à l'aide du milieu effectif, augmentent de façon linéaire avec le rapport Wo, en accord avec les données de la littérature expérimentale. Dans le cas du volume de l'eau confinée nous avons calculé que celui-ci change peu (4 % de différence), par rapport à l'eau pure, et reste constant avec Wo. La compressibilité de l'eau confinée varie en fonction de Wo entre 24 et 60.10-5 MPa-1. 2. Influence de l'hydratation sur la structure octapeptide d'une alanine encapsulée dans les micelles inverses d'AOT. Dans un second temps, nous avons examiné l'influence de l'hydratation des têtes polaires des molécules d'AOT sur la stabilisation de la structure secondaire d'un peptide modèle (un octapeptide alanine en hélice-a), confiné dans des micelles d'AOT de rapport Wo » 4.8 et 6.8. Ce peptide est instable dans l'eau. Nous avons montré que : • L'insertion des peptides dans les micelles affecte la structure des micelles inverses et notamment celle du coeur d'eau. Dans la micelle la plus petite, où l'eau est majoritairement liée aux têtes polaires et donc peu disponible pour hydrater le peptide, la structure secondaire en hélice-a de l'octapeptide est conservée, alors quelle est plus ou moins rapidement perdue dans les micelles plus hydratées. • Dans le cas des propriétés volumétriques (volumes et compressibilités isothermiques), celles-ci changent peu avec l'insertion des octapeptides dans les deux micelles et restent voisines des valeurs obtenues pour les micelles vides. 3. Influence de la conformation des têtes polaires des détergents sur la structure des micelles inverses de C12E4 avec un rapport Wo=3 Enfin, dans un troisième temps, nous avons étudié l'effet de l'hydratation faible sur la structure et les propriétés volumétriques des micelles inverses de C12E4 dans un rapport Wo=3 avec deux conformations possibles pour les têtes polaires des détergents (i.e. étendue vs. gauche). Ces deux micelles inverses ont été simulées dans le décane. Nous avons montré que : • Seules les propriétés structurales des coeurs d'eau des micelles sont significativement affectées par les conformations données aux têtes polaires des détergents. Lorsque que les têtes polaires sont gauches, l'eau confinée est peu liée aux têtes polaires et reste au centre de la micelle pour former un pool d'eau compact avec une structure proche de celle de l'eau pure. Avec les têtes polaires en conformation étendue, le piégeage des molécules d'eau au niveau des têtes des C12E4 est favorisé, ce qui a pour conséquence une diminution de leur diffusion de translation. • Quand aux compressibilités isothermes des micelles inverses, celles-ci ne sont pas significativement modifiées en fonction de la conformation des têtes polaires des détergents et sont proches de 54 et 57 (± 5).10-5 MPa-1. Le volume des molécules d'eau confinées dans les deux micelles ne montrent pas de variations que leur état soit liée ou libre et sont proches du volume de l'eau pure. Cependant, on constate que les compressibilités isothermes de l'eau confinée présentent des différences en fonction de leur état l'eau liée présente une compressibilité isothermique environ deux fois plus faible (25 (± 2).10-5 MPa-1) que celle de l'eau pure, et sa compressibilité augmente avec la fraction d'eau libre dans les micelles. Finalement, la confrontation de nos résultats avec ceux de la littérature nous a permis de proposer un modèle de structure pour les micelles inverses de C12E4 de rapport Wo< 3.ety.

Les proteines ErbBjHER appartiennent a la famille des recepteurs a activite tyrosine kinase (RrK). Ces recepteurs participent a un reseau complexe d'jnteractions a la surface de la cellule et controlent la proliferation et la differenciation cellulaire. Cette famille de 4 membres (ErbBljEGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) forme des homodimeres etjou des heterodimeres apres fixation du ligand. La deregulation de ce reseau d'interactions est associee a de nombreux cancers humains.<br />Le domaine tr~smembranaire joue un role dans la fonction de ces recepteurs et l'implication des motifs de type GxxxG dans les processus d'association suscite un interet particulier. Des etudes experimentales montrent une correlation entre la hierarchie des interactions des recepteurs entiers et celIe des domaines transmembranaires.<br />Une methode theorique de recherche de modeles d'association des heterodimeres a ete develoHpee permettant de quantifier les interactions entre les domaines membranaires et de definir Ie role des motifs dans l'association. Des simulations de dynamique moleculaire effectuees sur l'ensemble des modeles montrent une preference d'association gauche des helices. Les petits residus appartenant aux motifs de dimerisation sont presents a l'interface des deux helices. Nos etudes montrent que les domaines transmembranaires participent a la specificite et a la selectivite des recepteurs dans les processus de dimerisation.

Dans cette thèse, l'étude des liquides est envisagée d'un point de vue théorique et expérimental. La diffusion de neutrons permet l'investigation des propriétés structurales et dynamiques des liquides. Sur le plan théorique, les simulations par dynamique moléculaire sont d'un grand attrait car elles donnent accès aux positions et vitesses des atomes ainsi qu'aux forces qu'ils exercent entre eux. Elles permettent aussi de calculer les corrélations spatiales et temporelles, aussi mesurées par diffusion de neutrons. Par conséquent, les résultats de simulations par dynamique moléculaire et d'expériences de diffusion de neutrons peuvent être comparés afin d'améliorer notre compréhension de la structure et de la dynamique des liquides. <br /><br />Toutefois, l'extraction de données fiables à partir des expériences de diffusion de neutrons étant délicate, nous proposons de simuler l'expérience dans son ensemble, c'est-à-dire l'instrument et l'échantillon, afin de mieux comprendre et évaluer l'impact des différentes contributions parasites (absorption, diffusion multiple associée à la diffusion élastique et inélastique, résolution instrumentale). Cette approche, dans laquelle l'échantillon est décrit par ses caractéristiques structurales et dynamiques calculées par dynamique moléculaire, est présentée et testée dans un premier temps sur des systèmes modèles isotropes.<br /><br />Par la suite, le germanium liquide est étudié par diffusion inélastique des neutrons ainsi que par dynamique moléculaire classique et ab initio. Ceci permet ensuite de simuler l'expérience réalisée et d'évaluer l'influence sur le signal détecté des contributions de l'instrument et de l'échantillon.

La Sarcolipine (SLN) est un hélice transmembranaire de 31 résidus dont la function est de reguler l’ATPase-Ca2+ SERCA1a. Ce régulateur peut subir une modification post-traductionnelle chez certaines espèces. Par exemple, chez le lapin, il est palmitoyle ou oleoylé sur le résidu Cys9. Pour comprendre au niveau moléculaire l’effet de cette modification post-traductionnelle sur la SLN, nous avons réalisé des simulations de dynamique moléculaire de la SLN de lapin insérée dans une bicouche de 1-palmitoyl-2-oléoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (POPC), non acylée et palmitoylée. L’analyse de ces simulations démontre que la palmitoylation n’affecte pas la structure secondaire, l’orientation (tilt et azimut), ainsi que l’enfouissemnt de la SLN dans la membrane. De plus, l’analyse de simulations tout atome de la SLN humaine insérée dans une bicouche de POPC montre que la SLN humaine a la même structure secondaire et orientation que la SLN de lapin mais est plus enfouie dans la membraneque celle de lapin, du fait de sa sequence en acides amines N-terminale plus hydrophobe.L’ATPase-Ca2+ SERCA1a, une ATPase de type P, est localisée dans la membrane du reticulum sarcoplasmique des cellules du muscle squelettique. Elle est impliquée dans les processus de contraction/relaxation musculaire en transportant rapidement le Ca2+ cytosolique dans le lumen du reticulum sarcoplasmique grâce à l’énergie fournie par l’hydrolyse de l’ATP. D’importants changements conformationnels de SERCA1a ont lieu durant son cycle catalytique comme le montrent les nombreuses structures cristallines de SERCA1a. En particulier, à l’état E1, la cavité contenant les sites de fixation du Ca2+ est ouverte vers le cytoplasme, tandis qu’à l’état E2, cette cavité est ouverte vers le lumen. La transition de l’état E1 à E2 nécessite la phosphorylation du résidu Asp351. Des structures 3D du complexe SERCA1a-SLN ont été déterminées par diffraction aux rayons X avec SERCA1a dans un état E1-Mg2+. Pour comprendre le mécanisme détaillé de la regulation de SERCA1a par la SLN, des simulations de dynamique moléculaire et des analyses des modes normaux (NMA) ont été réalisées en utilisant la structure 3D du complexe SERCA1a-SLN inséré dans une bicouche de POPC. Les résultats principaux de ces analyses sont les suivants : 1) la SLN régule les transitions E1.Mg2+ → E1.2Ca2+ et E1.Mg2+ → E2 ; 2) l’interaction de la SLN influe sur la structure et la dynamique de SERCA1a et modifie la position de l’hélice transmembranaire TM1 de sorte à ce que la cavité contenant les sites de fixation du Ca2+soit plus ouverte et que les sites soient plus accessibles ; 3) l’interaction de la SLN avec TM6 affecte deux regions de SERCA1a indispensables à sa fonction : en modifiant la structure et la dynamique de TM6, la SLN perturbe la position et la fluctuation des résidus des sites de fixation du Ca2+, leur conférant une conformation inapte à fixer le Ca2+. De même, l’interaction avec TM6 induit la courbure de TM5, ce qui affecte de façon indirecte le site de phosphorylation (éloigné de plus de 35 Å de la SLN) et conduit à l’inhibition de la phosphorylation du résidu Asp351.Nos résultats de cette étude in silico fournissent de nouveaux éléments concernant le mécanisme par lequel la SLN régule SERCA1a et qui pourrait être complétés par des travaux expérimentaux. / Sarcolipin (SLN), a transmembrane helix of 31 residues, binds to and regulates the Ca2+-ATPase SERCA1a. This regulator is post-translationnally modified in some species. For example, in rabbit, it is palmitoylated or oleoylated on its Cys9 residue. To understand at a molecular level, the effect of this post-translationnal modification on SLN, all-atom molecular dynamics simulations of unacylated and palmitoylated rabbit SLN embedded in a POPC bilayer were performed. Analysis of the simulations demonstrates that palmitoylation does not affect the secondary structure, the orientation (tilt and azimuth) as well as the burying of SLN within the membrane. In addition, the analyses of all-atom simulations of human SLN embedded in a POPC bilayer show that human SLN has the same secondary structure and orientation as rabbit SLN but is more buried within the membrane than rabbit SLN as a result of its more hydrophobic N-terminal amino acids sequence.The Ca2+ pump SERCA1a, a P-type ATPase, is localized in the sarcoplasmic reticulum membrane of striated muscle cells. It is involved in the contraction/relaxation process by fast pumping the cytoplasmic Ca2+ from the cytosol to the lumen of the sarcoplasmic reticulum using the energy of ATP hydrolysis. Large conformational changes of SERCA1a occur during its catalytic cycle as evidenced by the various crystal structures of SERCA1a. In particular, in the E1 state, the cavity that contains the Ca2+ binding sites is open toward the cytoplasm while in the E2 state, this cavity is open toward the lumen. The transition from the E1 to the E2 state involves the phosphorylation of Asp351 residue. 3D structures of SERCA1a-SLN complex have been determined by X-Ray diffraction, with SERCA1a in a E1-Mg2+ state. To understand the detailed mechanisms of SERCA1a regulation by SLN, molecular dynamics (MD) simulations and normal mode analysis (NMA) were performed using the 3D structures of SERCA1a-SLN complex embedded in a POPC bilayer. Main results from these analyses are the followings: 1) SLN regulates the E1-Mg2+ → E1-2Ca2+ and E1-Mg2+ → E2 state transitions; 2) interaction of SLN with SERCA1a impact the structure and dynamic of SERCA1a and modifies the position of the transmembrane helix TM1 such that the cavity that contains the Ca2+ binding sites is more widely opened and the Ca2+ binding sites more accessible; 3) SLN interaction with affects two regions essential to its function. By changing the structure and dynamic of TM6, SLN alters the position and fluctuations of residues involved in the Ca2+ binding sites, such that those sites are unable to bind Ca2+. This interaction with TM6 also induces TM5 bending and thus, indirectly modifies the phosphorylation site conformation, leading to the inhibition of Asp351 phosphorylation.Our results from these in silico studies provide new insights into the mechanism by which SLN regulates SERCA1a activity and could be completed by experimental work.

Ce travail est consacré aux études théoriques et expérimentales du profil spectral des raies d'absorption du dioxyde de carbone, une espèce clé dans l'atmosphère de la Terre. Le but de ce travail est de tester les différents modèles du profil spectral des raies d'absorption de CO2. Dans un premier temps, des mesures des paramètres spectroscopiques du CO2 pur dans l'infrarouge proche en utilisant un système de diode laser à cavité externe ont été effectuées. Différents modèles de profil spectral ont été utilisés pour ajuster les spectres mesurés. Les résultats montrent que le profil de Voigt mène à de larges différences avec les spectres mesurés et qu’il est nécessaire de prendre en compte à la fois des changements de vitesse et des dépendances en vitesse des paramètres collisionnels pour décrire correctement le profil spectral. Le modèle HTP a alors été utilisé pour modéliser le profil spectral de CO2. Ce modèle a donc pu être testé et validé par cette étude. Des simulations de dynamique moléculaire pour CO2 pur et CO2 perturbé par N2 ont ensuite été effectuées afin d’étudier plus précisément les effets non-Voigt observés. Le but a été ici de déterminer l’influence de plusieurs paramètres sur ces effets. Nous avons alors pu comparer les simulations à des mesures. Pour le CO2 pur, nous avons pu montrer que le choix du potentiel intermoléculaire pour modéliser les interactions existantes n’avait pas d’influence sur l’évolution de ces effets avec la pression. Aucune dépendance rovibrationelle n’a pu être mise en évidence. Les résultats pour CO2 dans N2 ont montré une dépendance de l’évolution de ces effets en fonction du rapport de mélange utilisé. / This work is devoted to the theoretical and experimental studies of the spectral shape of isolated absorption lines of carbon dioxide, a key species of the Earth's atmosphere. The objective of this PhD thesis is to test the different line-shape models that take into account various velocity effects affecting the spectral shape of CO2 absorption lines. The experimental part consists of measurements of spectroscopic parameters of pure CO2 using a tunable External Cavity Diode Laser setup. In the theoretical part, different spectral profiles were used to fit the measured spectra. The results show that the Voigt profile leads to important residuals and it is thus necessary to take into account both Dicke narrowing and the speed dependence of collisional parameters to adequately describe the experimental spectral profile. The HTP profile, developed recently, was also used to model the spectral profile of CO2 lines. This model has been validated by this study. Molecular dynamics simulations for pure CO2 and CO2 perturbed by N2 were also conducted to study more precisely the “non-Voigt” effects observed. The goal here was to determine the influence of several parameters on these effects. We compared the theoretical simulations with our measurements. For pure CO2, we could show that the intermolecular potential chosen to model the existing interactions had no influence on the evolution of these effects as a function of pressure. Furthermore, no rovibrational dependence could be found. The results for CO2 mixed in N2 showed a dependence of the evolution of these effects depending on the CO2/N2 mixing ratio.

Dans leurs membranes natives, les protéines membranaires peuvent former des assemblages multimériques impliqués dans un grande variété de processus biologiques, de la transduction du signal à la structuration d'organelles. Leur agrégation est influencée par relations qu'elles entretiennent avec la membrane. Au cours de cette thèse, j'étudie l'influence mutuelle des protéines membranaires et de leur environnement au moyen de simulations numériques. L'étude d'un un complexe peptide-détergent modèle a révélé la présence d'une compétition entre deux forces : la cohésion entre les détergents maintenant la structure micellaire, et les interactions adhésives à certaines surfaces peptidiques. L'équilibre entre ces forces conduit à une frustration du système et à l'exposition de surfaces hydrophobes au solvant, expliquant les phénomènes d'agrégations observées expérimentalement. Ces résultats montrent l'importance de la topologie des surfaces du peptide dans l'organisation du complexe. Pour caractériser l'influence de la composante protéique sur les amphiphiles, un estimateur d'entropie configurationelle des chaînes grasses a été développé. Les mesures réalisées sur 15 systèmes membranaires gros grains montrent que la capacité des protéines à apparier l'épaisseur hydrophobe membranaire à la leur est le facteur principal responsable des variations entropiques. Cependant, au delà des simples contributions de l'épaisseur hydrophobe protéique, la diversité des comportements observés dans la première couche de lipides au contact avec la protéine montre bien un rôle de la topologie dans la modulation des interactions. Les variations observées à plus longues distances semblent alors être un facteur clé dans les interactions entre protéines membranaires. Dans le cadre d'une collaboration, la description d'un membranaire par microscopie à force atomique haute vitesse a permis de caractériser le paysage énergétique des interactions entre protéines membranaires. En combinant ces résultats avec ceux obtenus par simulations de dynamiques moléculaires, des chemins basses énergies on pu être identifiés et soulignent de nouveau l'importance des lipides dans l'organisation et la dynamique des agrégats protéiques. L'ensemble de ces données permettent alors de mieux comprendre l'influence mutuelle entre les protéines et les amphiphiles constituant leur environnement et les phénomènes d'agrégation protéiques dans un contexte biologique et expérimental. / In their native membranes, membrane proteins can form multimeric assemblies implicated in a wide range of biological processes, from signal transduction to organelle structure. Their aggregation is influenced by the relations they have with the membrane. Through this thesis, I study the mutual influence between membrane proteins and their environment using numerical simulations. The study of a model protein detergent complex has revealed the presence of two competing forces : cohesion between detergents maintaining the micellar structure, and adhesive interactions to certain peptide surfaces. The balance between these forces leads to a certain frustration of the system, and to the exposure of hydrophobic surfaces to the solvent, explaining phenomena observed experimentally. These results show the importance of peptide surface topology on the organization of the complex. To characterize the influence of the protein component on amphiphiles, a configuartional entropy estimator has been developed. Measures realized on 15 coarse grained membrane systems show that the protein ability to match the membrane hydrophobic thickness to its own is the main factor responsible for entropic variations. However, beyond the simple contributions of protein hydrophobic width, the variety of behaviors in the first shell of lipids show a role of proteins in interaction modulation. Variations observed at longer ranges then seem to be a key factor in the interactions between membrane proteins. In the context of a collaboration, the description of a membrane plane by high speed atomic force microscopy allowed to characterize the energetic landscape of interactions between membrane proteins. By combining these results with those obtained by coarse grained molecular dynamics simulations, low energy paths have been identified and underly the importance of lipids in the organization and dynamics of proteins aggregates. All these data allow to further understand the mutual influence between proteins and amphiphiles constituting their environment and the aggregations phenomena in a biological and experimental context.

Les récepteurs muscariniques à l'acétylcholine sont des protéines transmembranaires jouant des rôles dans de nombreux processus physiologiques. La toxine MT7 est un puissant modulateur allostérique de ces récepteurs. De plus, cette toxine est le seul ligand connu spécifique du sous-type 1 des récepteur muscariniques (hM1). Nous avons étudié les bases moléculaires de l'interaction entre la toxine MT7 et le récepteur hM1 par modélisation. Tout d'abord un échantillonnage des structures des deux partenaires a été réalisé par dynamique moléculaire. Les mouvements de grande amplitude de la boucle e2 du récepteur ont été prédits par dynamique activée. Puis la toxine a été arrimée sur le récepteur par des calculs de dynamique moléculaire sous contraintes ambigües dérivées de données de mutagénèse. Ce modèle a ensuite été optimisé par une simulation de dynamique moléculaire libre, en environnement membranaire explicite. Enfin, des calculs en retour des valeurs d'énergie libre de liaison ont été effectués afin de valider le modèle. Nous prédisons que la toxine se lie sur un dimère de récepteurs hM1. Le cœur de l'interaction est localisé sur un des monomères en contact avec les boucles II et III de la toxine. Cette interaction est complétée par des interactions hydrophobes au niveau de la boucle I sur le second monomère. L'analyse de ce modèle apporte des éléments de compréhension à la fois sur bases structurale de la haute affinité de cette toxine ainsi que sur sa sélectivité pour ce sous-type de récepteur. Il apparaît que cette sélectivité est essentiellement portée par la boucle extracellulaire e2 du récepteur.

Dans cette thèse, nous présentons des résultats de simulations de dynamique moléculaire (MD) explicites dans les conditions ambiantes de micelles inverses (MI) d'AOT et de C12E4 en fonction du rapport molaire Wo=[H2O]/[détergent] qui caractérise la dimension des MI et leur contenu en eau. Le rapport des MI était 2 ≤ Wo ≤7. Nous avons étudié les changements de structure et les compressibilités des micelles inverses avec Wo. Lorsque le rapport Wo<7 des MI, l'eau confinée hydrate préférentiellement les têtes des AOT. L'influence de cette hydratation a été examinée avec un alanine peptide en hélice-Α (A8) confiné dans 2 MI de rapport Wo=4.78 et 6.79. Dans la plus petite MI, l'hydratation préférentielle des têtes d'AOT favorise la stabilité de la structure IIaire imposée du peptide et cette conformation est perdue dans la MI plus grande. Enfin, la structure de 2 MI C12E4 avec Wo=3 avec 2 conformations possibles pour les têtes a été étudiée. Les résultats des MD obtenus ont permis de proposer une modèle pour ces MI.

L'eau est partout et joue un rôle déterminant dans une multitude deprocessus. Cependant, on la trouve souvent au sein de minusculescellules, pores, ou canaux. En de tels cas, les proprietés“macroscopiques” de l'eau sont modifiées par les restrictions spatialeset les interactions entre les molécules d'eau et le matériau confinant.Elucider les propriétés de l'eau en confinement est crucial, et unecompréhension générale peut seulement être obtenue à traversl'utilisation de modèles. Alors que l'eau confinée dans des matériauxdurs tels que les nanotubes de carbone est bien documentée, nous n'avonspas trouvé de modèle général pour l'étude de l'eau confinée a desmatériaux mous, et ce en dépit de décénies de recherches sur de nombreuxmodèles spécifiques à une biomolécule ou un polymère en particulier.Dans cette thèse, nous présentons un modèle numérique d'eau confinéedans des géométries molles, générées par auto-assemblage. Nouscomprenons la manière dont les interactions réciproques entre l'eau etla matrice confinante déterminent la structure des assemblages et lespropriétés de transport de l'eau. Nous avons choisi un modèle desurfactant ioniques, matériaux très versatiles qui sont capables des'auto-assembler en diverses géométries confinantes.Nous nous concentrons sur l'effet des interfaces sur la formation de lananostructure et sur les propriétés de transport à l'échelle de lananoseconde. Nous nous distancons de l'approche traditionnelle auproblème du transport de l'eau dans des nanomatériaux. Nous montrons quel'hypothèse habituelle du transport diffusif est invalide car la matriceconfinante piège les molécules d'eau à l'interface. Nous proposons deremplacer cette hypothèse par celle du transport sous-diffusif, et nousmettons en évidence le rôle de l'échelle de taille et des propriétéstopologiques du confinement. Nous montrons que cette approche expliquedes résultats expérimentaux pour léau confinée dans des matériaux desynthèse, et qu'elle est compatible avec les développements récents liésà l'eau biologique. / Water is omnipresent and plays a decisive role in a myriad of processes.However, it is often found hidden in tiny cells, pores, or channels. Insuch cases, the usual “bulk” features of water are modified by thelimited available space and the interactions of individual moleculeswith the confining material. Elucidating the properties of water in suchconfined states is critical and general understanding can only beachieved through models. While water confined in model hard materialssuch as carbon nanotubes is well documented, we found that there existno general model to study water confined in soft materials, althoughthis has been an active research topic for decades and despite thenumerous models specific to one biomolecule or polymer that have beendeveloped. In this thesis, we present a numerical model of waterconfined in soft self-assembled environments, and we provide anunderstanding of how the interplay between water and the confiningmatrix affects the structure of the assemblies and transport propertiesof water. Our model confining matrix is composed of ionic surfactants.This versatile model is able to self-assemble to a wide variety ofconfining geometries.We focus on the role of interfaces in shaping the nanometer scalestructure, and nanosecond scale transport properties. This work is adeparture from the traditional approach to the problem of transport ofwater confined in soft nanomaterials. We show that the usual hypothesisof diffusive water transport does not hold due to trapping of moleculesat the interface with the confining matrix. Instead, we support apicture where transport is sub-diffusive, and we highlight the role ofthe length-scale of the confinement and of its topological features. Wefind that this rationale explains experimental results for waterconfined in synthetic materials, and that it is compatible with recentadvances in the understanding of biological water.