La présente thèse examine les liens entre le sommeil, la mémoire épisodique et les rêves. Dans une première étude, nous utilisons les technologies de la réalité virtuelle (RV) en liaison avec un paradigme de privation de sommeil paradoxal et de collecte de rêve en vue d'examiner l'hypothèse que le sommeil paradoxal et le rêve sont impliqués dans la consolidation de la mémoire épisodique. Le sommeil paradoxal a été associé au rappel des aspects spatiaux des éléments émotionnels de la tâche RV. De la même façon, l'incorporation de la tâche RV dans les rêves a été associée au rappel des aspects spatiaux de la tâche. De plus, le rappel des aspects factuels et perceptuels de la mémoire épisodique, formé lors de la tâche VR, a été associé au sommeil aux ondes lentes. Une deuxième étude examine l'hypothèse selon laquelle une fonction possible du rêve pourrait être de créer de nouvelles associations entre les éléments de divers souvenirs épisodiques. Un participant a été réveillé 43 fois lors de l'endormissement pour fournir des rapports détaillés de rêves. Les résultats suggèrent qu'un seul rêve peut comporter, dans un même contexte spatiotemporel, divers éléments appartenant aux multiples souvenirs épisodiques. Une troisième étude aborde la question de la cognition lors du sommeil paradoxal, notamment comment les aspects bizarres des rêves, qui sont formés grâce aux nouvelles combinaisons d'éléments de la mémoire épisodique, sont perçus par le rêveur. Les résultats démontrent une dissociation dans les capacités cognitives en sommeil paradoxal caractérisée par un déficit sélectif dans l'appréciation des éléments bizarres des rêves. Les résultats des quatre études suggèrent que le sommeil aux ondes lentes et le sommeil paradoxal sont différemment impliqués dans le traitement de la mémoire épisodique. Le sommeil aux ondes lentes pourrait être implique dans la consolidation de la mémoire épisodique, et le sommeil paradoxal, par l'entremise du rêve, pourrais avoir le rôle d'introduire de la flexibilité dans ce système mnémonique. / The present dissertation examines relationships between sleep, episodic memory and dreaming. In Articles I and II we use a novel virtual reality (VR) task in conjunction with a rapid eye movement (REM) sleep deprivation (REMD) paradigm and dream sampling to examine the hypothesis that REM sleep and dreaming are involved in the consolidation of episodic memory. REM sleep was associated with the successful recall of the spatial aspects of emotionally charged elements of the VR task. Similarly, dreaming was associated with improved performance on the spatial aspects of the recall task. Recall of the factual and perceptual aspects of episodic memories formed with the VR task was associated with increased slow wave sleep (SWS) during the post-exposure night. Overall, the results suggest that SWS is associated with the perceptual and factual aspects of episodic memories while REM sleep is not, a finding which may relate to observations that REM sleep dreaming is composed of deconstructed fragments of loosely associated episodic memories. Study II examines the hypothesis that a function of dreaming may be to create new associations between previously unrelated memory items. A participant, highly trained in introspection and mentation reporting, was awakened 43 times during theta bursts at sleep onset and provided detailed reports of resulting imagery and associated memory sources. This technique provided evidence that elements of distally related memory sources are brought together in temporal and spatial proximity within a novel context provided by the dream, suggesting a role for dreaming in memory processing. To allow for this possibility, we speculate that dreaming experiences may be functionally equivalent to waking experiences in their ability to induce neural plasticity. Study III addresses an aspect of this functional equivalence by examining if dream bizarreness is incompatible with behavioral and cognitive features associated with waking state experience-driven plasticity, i.e., whether the dreamer can act upon, emote and be motivated towards an element of the dream that is bizarre and that violates basic assumptions of physical reality. The results demonstrate a dissociation in cognitive ability during dreaming characterized by a selective deficiency in appreciating bizarreness in face of a maintained ability for logical thought. This finding thus addresses the problem of the wake-like mind reflecting upon dream bizarreness and suggests that dreaming is a state in which the cognitive aspects associated with synaptic plasticity (attention, emotion and motivation associated with believing a situation to be reality) are present while allowing for the presentation of memory item combinations which may transcend the limits of physical reality. The results of the four studies are discussed in light of how REM and SWS sleep stages are differentially involved in specific aspects of episodic memory (episodic replay vs. episodic novelty) and the possible role that dreaming, as a driver of synaptic plasticity, may have in these relationships.

O desenvolvimento deste trabalho foi motivado pela alta demanda de novas aplicações para o mercado do consumidor que necessitam de sistemas de transmissão e recepção de dados sem fio trabalhando na região de ondas milimétricas (mmW - entre 30 GHz e 300 GHz). Para estes tipos de sistemas, os defasadores são cruciais por definir o custo e o tamanho do dispositivo final. A pesquisa bibliográfica mostra que a melhor opção são os defasadores passivos do tipo linha carregada que utilizam Sistemas Microeletromecânicos (MEMS) como elemento de ajuste para a mudança de fase. Por esse motivo neste trabalho foi feito o estudo de diferentes tecnologias para o desenvolvimento de defasadores baseados em MEMS distribuídos e linhas de transmissão com efeito de ondas lentas de tipo shielded-CoPlanar Stripline (S-CPS) e shielded-Coplanar Waveguide (S-CPW). Foram estudadas três diferentes tecnologias: a tecnologia CMOS; a tecnologia dedicada desenvolvida pelo Laboratoire d\'électronique des technologies de l\'information (CEA-Leti) e a tecnologia in-house desenvolvida no Laboratório de Microeletrônica da Universidade de São Paulo. Utilizando a tecnologia CMOS foram fabricadas linhas de transmissão de tipo S-CPS utilizando a tecnologia de 250 nm da IHP (Innovations for High Performance Microelectronics) e a tecnologia de 0,35 µm da AMS (Austria Micro Systems). A tecnologia de 0,35 µm da AMS foi utilizada também para o desenvolvimento de defasadores de 2-bits e 3-bits baseados em linhas de transmissão de tipo S-CPW. Para estes defasadores foi definido um processo de liberação da camada de blindagem, reprodutível, que permitiu a atuação do dispositivo. Outros defasadores baseados em S-CPW que foram desenvolvidos anteriormente com a tecnologia dedicada CEA-LETI, foram modelados eletrostaticamente utilizando o Comsol MultiPhysics e o Ansys Workbench. Os modelos desenvolvidos permitiram entender o comportamento eletromecânico do defasador e foram utilizados reprojetar o defasador com um desempenho otimizado. Finalmente, visando o desenvolvimento dos dispositivos otimizados utilizando a tecnologia in house com os materiais e métodos disponíveis no Laboratório de Microeletrônica da USP (LME-USP), foram estudadas algumas etapas críticas do processo de fabricação. / The development of this work is motivated by the high demand for new applications for the consumer market that require wireless systems for data transmission and reception working in the millimeter wave region (mmW - between 30 GHz and 300 GHz). For these kinds of systems, the phase shifter are crucial to define the cost and size of the final device. The bibliographical research shows that the best option are the passive load line-type phase shifters using Microelectromechanical Systems (MEMS) as tuning element. Therefore, in this work, the study of different technologies for the development of phase shifter based on distributed MEMS and slow-wave transmission lines. The two types of transmission lines considered were the shielded-CoPlanar Stripline (S-CPS) and shielded-Coplanar Waveguide line (S-CPW). Three different technologies were studied: CMOS technology; the dedicated technology developed by the Laboratoire d\'électronique des technologies de l\'information (CEA-Leti) and the in-house technology developed at the Microelectronics Laboratory of the University of São Paulo. Using the CMOS technology, S-CPS-type transmission lines were fabricated using IHP\'s 250 nm CMOS technology and AMS\'s 0.35 µm CMOS technology. AMS\'s 0.35 µm technology has also been used for the development of 2-bit and 3-bit phase-shifters based on S-CPW type transmission lines. For these phase shifters, a reproducible shielding layer release process was defined that allowed the device to operate. Also, another phase shifter based in S-CPW-type transmission lines that were previously developed with dedicated CEA-LETI technology was electrostatically modeled using Comsol MultiPhysics and Ansys Workbench. The developed models allowed to understand the electromechanical behavior of the phase shifter and was used for a new design of the phase shifter with an optimized performance. Finally, in order to develop the optimized devices using the in-house technology with the materials and methods available at the USP Microelectronics Laboratory (LME-USP), some critical stages of the fabrication process were studied.

O desenvolvimento deste trabalho foi motivado pela alta demanda de novas aplicações para o mercado do consumidor que necessitam de sistemas de transmissão e recepção de dados sem fio trabalhando na região de ondas milimétricas (mmW - entre 30 GHz e 300 GHz). Para estes tipos de sistemas, os defasadores são cruciais por definir o custo e o tamanho do dispositivo final. A pesquisa bibliográfica mostra que a melhor opção são os defasadores passivos do tipo linha carregada que utilizam Sistemas Microeletromecânicos (MEMS) como elemento de ajuste para a mudança de fase. Por esse motivo neste trabalho foi feito o estudo de diferentes tecnologias para o desenvolvimento de defasadores baseados em MEMS distribuídos e linhas de transmissão com efeito de ondas lentas de tipo shielded-CoPlanar Stripline (S-CPS) e shielded-Coplanar Waveguide (S-CPW). Foram estudadas três diferentes tecnologias: a tecnologia CMOS; a tecnologia dedicada desenvolvida pelo Laboratoire d\'électronique des technologies de l\'information (CEA-Leti) e a tecnologia in-house desenvolvida no Laboratório de Microeletrônica da Universidade de São Paulo. Utilizando a tecnologia CMOS foram fabricadas linhas de transmissão de tipo S-CPS utilizando a tecnologia de 250 nm da IHP (Innovations for High Performance Microelectronics) e a tecnologia de 0,35 µm da AMS (Austria Micro Systems). A tecnologia de 0,35 µm da AMS foi utilizada também para o desenvolvimento de defasadores de 2-bits e 3-bits baseados em linhas de transmissão de tipo S-CPW. Para estes defasadores foi definido um processo de liberação da camada de blindagem, reprodutível, que permitiu a atuação do dispositivo. Outros defasadores baseados em S-CPW que foram desenvolvidos anteriormente com a tecnologia dedicada CEA-LETI, foram modelados eletrostaticamente utilizando o Comsol MultiPhysics e o Ansys Workbench. Os modelos desenvolvidos permitiram entender o comportamento eletromecânico do defasador e foram utilizados reprojetar o defasador com um desempenho otimizado. Finalmente, visando o desenvolvimento dos dispositivos otimizados utilizando a tecnologia in house com os materiais e métodos disponíveis no Laboratório de Microeletrônica da USP (LME-USP), foram estudadas algumas etapas críticas do processo de fabricação. / The development of this work is motivated by the high demand for new applications for the consumer market that require wireless systems for data transmission and reception working in the millimeter wave region (mmW - between 30 GHz and 300 GHz). For these kinds of systems, the phase shifter are crucial to define the cost and size of the final device. The bibliographical research shows that the best option are the passive load line-type phase shifters using Microelectromechanical Systems (MEMS) as tuning element. Therefore, in this work, the study of different technologies for the development of phase shifter based on distributed MEMS and slow-wave transmission lines. The two types of transmission lines considered were the shielded-CoPlanar Stripline (S-CPS) and shielded-Coplanar Waveguide line (S-CPW). Three different technologies were studied: CMOS technology; the dedicated technology developed by the Laboratoire d\'électronique des technologies de l\'information (CEA-Leti) and the in-house technology developed at the Microelectronics Laboratory of the University of São Paulo. Using the CMOS technology, S-CPS-type transmission lines were fabricated using IHP\'s 250 nm CMOS technology and AMS\'s 0.35 µm CMOS technology. AMS\'s 0.35 µm technology has also been used for the development of 2-bit and 3-bit phase-shifters based on S-CPW type transmission lines. For these phase shifters, a reproducible shielding layer release process was defined that allowed the device to operate. Also, another phase shifter based in S-CPW-type transmission lines that were previously developed with dedicated CEA-LETI technology was electrostatically modeled using Comsol MultiPhysics and Ansys Workbench. The developed models allowed to understand the electromechanical behavior of the phase shifter and was used for a new design of the phase shifter with an optimized performance. Finally, in order to develop the optimized devices using the in-house technology with the materials and methods available at the USP Microelectronics Laboratory (LME-USP), some critical stages of the fabrication process were studied.

L’objectif de ce travail de thèse est le développement en technologie intégrée standard d’une structure de ligne de transmission optimisée en termes de pertes, d’encombrement, de facteur de qualité et surtout du choix du niveau de couplage aux fréquences millimétriques. Cette structure a été nommée CS-CPW (Coupled Slow-wave CoPlanar Waveguide). Dans un premier temps, la théorie ainsi que les modèles électriques des CS-CPW sont présentés. Grâce aux modèles et aux simulations électromagnétiques, des coupleurs directionnels avec plusieurs valeurs de couplage (3 dB, 10 dB, 18 dB) ont été conçus en technologie BiCMOS 55 nm. Ils présentent tous une très bonne directivité, elle est toujours supérieure à 15 dB. Un premier prototype de coupleur a été mesuré à 150 GHz. Dans un deuxième temps, des filtres à la base des lignes couplées ont été développés à 80 GHz en utilisant des lignes CS-CPW. Les résultats des simulations présentent des résultats concurrentiels avec l’état de l’art : 11% de bande passante relative et un facteur non-chargé autour de 25. Finalement, trois projets ont démarré à la base de ces lignes. Ces projets sont actuellement utilisés dans deux travaux de thèse et un stage : un RTPS à 47 GHz, un isolateur à 75 GHz et un balun à 80 GHz. / This work focuses on high-performances CS-CPW (Coupled Slow-wave CoPlanar Waveguide) transmission lines in classical CMOS integrated technologies for the millimiter-wave frequency band. First, the theory as well as the electrical models of the CS-CPW are presented. Thanks to the models and electromagnetic simulations, directional couplers with different coupling levels (3 dB, 10 dB, 18 dB) were designed in BiCMOS 55 nm technology. They have a good directivity, always better than 15 dB. A first prototype of a coupler was measured at 150 GHz presenting good agreement with the simulations. Next, coupled-line base filters were developed at 80 GHz using the CS-CPWs. Simulation present competitive results with the state-of-art: 11% of fractional bandwidth and a unload quality factor of 25. Finally, three projects started based on the CS-CPWs. The projects are currently used in two theses and one internship: a RTPS at 47 GHz, an isolator at 75 GHz and a balun at 80 GHz.

L’objectif de ce travail est de concevoir et de caractériser un front-end millimétriqueutilisant des lignes de propagation à ondes lentes S-CPW optimisées en technologies CMOS avancées.Ces lignes présentant des facteurs de qualité 2 à 3 fois supérieurs à ceux des lignes classiques de typemicroruban ou CPW.Dans le premier chapitre, l’impact de l’évolution des noeuds technologiques CMOS sur lesperformances des transistors MOS aux fréquences millimétriques et sur les lignes de propagation ainsiqu’un état de l’art concernant les performances des front-end sont présentés. Le deuxième chapitreconcerne la réalisation des lignes S-CPW dans différentes technologies CMOS et la validation d’unmodèle phénoménologique électrique équivalent. Le troisième chapitre est dédié à la conceptiond’amplificateurs de puissance à 60 GHz utilisant ces lignes S-CPW en technologies CMOS 45 et65 nm. Cette étude a permis de mettre en évidence l’apport des lignes à ondes lentes aux performancesdes amplificateurs de puissance fonctionnant dans la gamme des fréquences millimétriques. Uneméthode de conception basée sur les règles d’électro-migration et permettant une optimisation desperformances a été développée. Finalement, un amplificateur faible bruit et un commutateur d’antennetravaillant à 60 GHz et à base de lignes S-CPW ont été conçus en technologie CMOS 65 nm afin degénéraliser l’impact de ce type de lignes sur les performances des front-end millimétriques. / The objective of this work is to design and characterize a millimeter-wave front-end usingthe optimized slow-wave transmission lines S-CPW in advanced CMOS technologies. The qualityfactor of these transmission lines is twice to three times higher than that of the conventionaltransmission lines such as microstrip lines and coplanar waveguides.In the first chapter, the influence of CMOS scaling-down on the performance of transistors atmillimeter-wave frequencies and on the transmission lines was studied. In addition, a state of the artwith regard to the performance of the front-end was presented. The second chapter concerns about therealization of the S-CPW lines in different CMOS technologies and the validation of an electricalequivalent model. The third chapter is dedicated to the design of 60-GHz power amplifiers using theseS-CPW lines in CMOS 45 and 65 nm technologies. This study highlighted the performanceenhancement of power amplifiers operating at millimeter-wave frequencies by using the slow-wavetransmission lines. A design method based on the electro-migration rules was also developed. Finally,a low noise amplifier and an antenna switch operating at 60 GHz were designed in CMOS 65 nm inorder to generalize the impact of such transmission lines on the performance of the millimeter-wavefront-end.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:56:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 EdsonAMRB_DISSERT.pdf: 7502344 bytes, checksum: 78d70443ae2fd9033fe78b23c5cbd811 (MD5) Previous issue date: 2013-07-30 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior / Complex network analysis is a powerful tool into research of complex systems like brain networks. This work aims to describe the topological changes in neural functional connectivity networks of neocortex and hippocampus during slow-wave sleep (SWS) in animals submited to a novel experience exposure. Slow-wave sleep is an important sleep stage where occurs reverberations of electrical activities patterns of wakeness, playing a fundamental role in memory consolidation. Although its importance there s a lack of studies that characterize the topological dynamical of functional connectivity networks during that sleep stage. There s no studies that describe the topological modifications that novel exposure leads to this networks. We have observed that several topological properties have been modified after novel exposure and this modification remains for a long time. Major part of this changes in topological properties by novel exposure are related to fault tolerance / A an?lise da topologia de redes ? uma poderosa ferramenta no estudo de sistemas complexos tal como as redes cerebrais. Este trabalho procura descrever as mudan?as na topologia de redes de conex?o funcional em neur?nios do c?rtex sensorial e do hipocampo durante o sono de ondas lentas (SWS) em animais expostos ? novidade. O sono de ondas lentas ? um importante estado do sono onde h? reverbera??o de padr?es de atividade el?trica ocorridos na vig?lia, tendo com isso papel fundamental na consolida??o de mem?ria. Apesar de sua import?ncia ainda n?o h? estudos que caracterizam a din?mica da topologia de redes de conex?o funcional durante este estado. Tampouco h? estudos que descrevem as modifica??es topol?gicas que a exposi??o ? novidade traz a essas redes. Observamos que v?rias propriedades topol?gicas s?o modificadas ap?s a exposi??o ? novidade e que tais modifica??es se mant?m por um longo per?odo de tempo. A maior parte das propriedades modificadas pela exposi??o ? novidade est? relacionada ? toler?ncia ? falha

Slow-wave sleep plays an important role in consolidation of declarative memory. From electrophysiological point of view, this process is dependent on a common occurrence and mutual integration of neocortical slow oscillations (< 1 Hz), hippocampal sharp-wave ripples (150-250 Hz) and thalamo-cortical sleep spindles (10-15 Hz). Previous studies demonstrated that periodic acoustic stimulation by pink noise pulses applied at frequency of sleep slow oscillation during slow wave sleep leads to prolongation of slow wave sleep and to enhancement in declarative memory performance in normal sleepers. Our study investigated this kind of periodic acoustic stimulation in its relation to sleep architecture and declarative memory of people suffering from insomnia due to which there often comes to a reduction in slow wave sleep which positively correlates with worsening of declarative memory performance. Our aim was to investigate if this kind of comparatively non-invasive brain stimulation has a potential to increase a total length of slow wave sleep and enhance declarative memory performance in insomnia. Our study revealed acoustic stimulation neither improved declarative memory performance nor it increased total length of slow-wave sleep. No positive association was found between level of declarative memory...

Le sommeil est un comportement qui occupe un tiers de notre vie. L'horaire, la durée, et la qualité du sommeil sont contrôlés par deux processus principaux : la régulation homéostatique du sommeil et l’horloge qui synchronise les rythmes circadiens internes. EPHA4 est une molécule d'adhésion cellulaire qui régule la neurotransmission et qui est exprimée dans des régions cérébrales impliquées dans la régulation circadienne et du sommeil. De manière intéressante, le gène EphA4 contient des éléments régulateurs des facteurs de transcription circadiens et les souris Clock mutantes voient leur expression d’EphA4 modifiée. De plus, les souris EphA4 knockout (KO) ont des rythmes circadiens d’activité locomotrice anormaux, moins de sommeil paradoxal dans la période de lumière, et une distribution des oscillations cérébrales du sommeil modifiée sur un cycle de 24 heures. Par conséquent, et étant donné que EPHA4 est crucial pour le neurodéveloppement, il convient d’explorer si les phénotypes du sommeil/circadiens observés chez les souris EphA4 KO proviennent d'effets sur le développement ou des rôles d'EPHA4 dans la fonction neuronale adulte. Par ailleurs, les mécanismes de régulation transcriptionnelle d'EphA4 sont encore méconnus. Dans cette thèse, nous avons émis les hypothèses que i) l'expression du gène EphA4 ou de leurs ligands Éphrines (Efns) est régulée de manière circadienne ; et ii) que le modulateur de l’activité d’EPHA4 rhynchophylline (RHY) modifie le sommeil chez les souris adultes d'une manière qui ressemble au phénotype EphA4 KO. L'étude I montre que les facteurs de transcription de l’horloge (CLOCK/NPAS2 et BMAL1) activent la transcription via les éléments de réponse à l'ADN «boîtes E» trouvées dans les promoteurs putatifs d'EphA4, EfnB2 et EfnA3 in vitro. Cependant, les protéines EPHA4 et EFNB2 n’ont pas montré une oscillation circadienne dans le cortex préfrontal et les noyaux suprachiasmatiques (horloge principale) de souris. Dans le projet II, l'effet de RHY sur le sommeil a été étudié chez des souris mâles et femelles avec des enregistrements electroencéphalographiques. Nos données ont démontré que RHY prolonge le sommeil à onde lente, mais les effets sur le sommeil paradoxal dépendent de l’heure d’injection. RHY modifie aussi les oscillations cérébrales pendant l’éveil et le sommeil. Tous ces effets sont notablement plus marqués chez les femelles, ce qui souligne l’importance d’étudier les deux sexes lors des essais pharmacologiques. La transcriptomique spatiale cérébrale révèle que RHY modifie des transcrits liés à des réponses d’inflammation dans tout le cerveau, mais qu'elle affecte l'expression génique des neuropeptides associés à la régulation du sommeil et hypophysaires particulièrement dans l’hypothalamus. En outre, RHY affecte l'expression des gènes de la transcription/traduction de manière diffèrent selon l’heure d’injection. La première publication met en évidence que la régulation transcriptionnelle d’EphA4 et des Efns pourraient expliquer quelques-uns des phénotypes observés chez les souris KO. La deuxième publication démontre que RHY induit le sommeil chez la souris et souligne l’importance de caractériser des mécanismes inexplorés sous-jacents aux composés naturels. Décrire la régulation moléculaire du sommeil peut apporter des éclairages utiles pour la chronopharmacologie. / Sleep is a behavior which occupies a third of our lifetime. The schedule, the duration and the quality of sleep are controlled by two main processes: the homeostatic sleep regulation and the clock that synchronizes the internal circadian rhythm. EPHA4 is a cell adhesion molecule regulating neurotransmission and is expressed in brain centers regulating sleep and circadian rhythms. Interestingly, the EphA4 gene contains regulatory elements for circadian transcription factors, and Clock mutant mice have altered EphA4 expression. Moreover, EphA4 knockout mice (KO) have abnormal circadian rhythms of locomotor activity, less paradoxical sleep in the light period and altered sleep brain oscillations across the 24 hours. Given that EPHA4 is crucial for development, it should be investigated whether the sleep/circadian phenotypes observed in EphA4 KO originate from developmental effects or from roles of EPHA4 in adult neuronal function. Moreover, very little is known about the transcriptional regulation of EPHA4. Thus, the hypotheses of this thesis were that i) the gene expression of EphA4 or that of its ligands Ephrins (Efns) is regulated in a circadian manner; and ii) that the modulator of EPHA4 activity rhynchophylline (RHY) modifies sleep in adult mice in manners that resemble the EphA4 KO phenotype. Project I demonstrates that the clock transcription factors (CLOCK/NPAS2 et BMAL1) activate transcription via the DNA regulatory elements “E-boxes” found in the putative promoters of EphA4, EfnB2 and EfnA3 in vitro. Nevertheless, EPHA4 and EFNB2 proteins did not show a circadian oscillation in the mouse prefrontal cortex and suprachiasmatic nuclei (master clock). In project II, the effect of RHY on sleep was studied in male and female mice with electroencephalographic recordings. RHY extends slow wave sleep and effects on paradoxical sleep depended on the time-of-injection. RHY also modified the brain oscillations during wakefulness and sleep. Importantly, all these effects were larger in females, which highlights the need to consider both sexes in pharmacological studies. Brain spatial transcriptomics reveals that RHY modifies transcripts linked to inflammatory responses throughout the brain, while it affects transcripts linked to sleep regulation and pituitary responses particularly in the hypothalamus. Moreover, RHY affected the expression of genes for transcription/translation differently depending on the time of injection. The first publication underscores that the transcriptional regulation of EphA4 and Efns may underly some of the phenotypes observed in the KO mice. The second publication demonstrates that RHY induces sleep in mice, that it modifies brain activity associated to cognitive processes and highlights the importance of characterizing unexplored mechanisms of natural compounds. Describing the molecular regulation of sleep may provide useful insights for chronopharmacology.

睡眠是否能鞏固陳述性記憶目前尚無定論。過去研究一致較支持睡眠能增進相關字詞配對的學習，但睡眠是否能增進無關字詞配對的學習，目前仍存在不一致的發現。造成該差異的原因可能是：過去研究多採用的行為測量指標，或許無法充分反映出睡眠促進記憶新聯結（new association）產生的效果。事件關聯電位（Event-related potential, ERP）的N400反映出語意記憶系統內每個字詞彼此的相關程度，因此本研究使用N400來探討睡眠強化無關字詞配對形成新聯結的電生理歷程。30名健康受試者（15位男性與15位女性，平均年齡為20.7歲） 隨機分派至睡眠組或清醒組，第一晚在學習80組無關字詞配對後，接受第一次再認記憶測驗，同時進行ERP的記錄。隨後睡眠組接受睡眠記錄（PSG），清醒組則接受整晚的睡眠剝奪，兩組受試者皆在第二晚給予8小時的躺床時間，使他們有機會充足睡眠以恢復精神，於第三天早上接受第二次再認記憶測驗及ERP記錄。在記憶測驗時，無關字詞配對分別組成促發字（prime）與目標字（target）先後出現，受試者需判斷先後出現的字詞是否為先前學過的完整配對，在測試階段同時記錄腦電波訊號。行為測量結果顯示睡眠過後，再認表現的正確率顯著提高且反應時間明顯縮短，但在睡眠剝奪後則顯示相反的結果。電生理測量發現睡眠組的N400振幅在睡眠過後較清醒組明顯降低。另外，睡眠組較清醒組有較高的正確率與較短的反應時間。睡眠組再認測驗的進步量與慢波睡眠呈現負相關，而慢波睡眠與第一次再認測驗的正確率呈現正相關，根據二階段睡眠記憶鞏固理論，慢波睡眠涉及重新組織記憶的歷程（系統性固化），因此學習表現較佳的受試者出現較多的深度睡眠，可能反應其經歷系統性固化。本研究結果顯示睡眠對於產生新聯結有明顯的增強效果，而且慢波睡眠可能參與了記憶表徵重新分配的歷程。 / The effect of sleep on declarative memory remains contradictory. Prior studies show that sleep benefits the learning of related word pairs consistently, while the learning of unrelated word pairs, however, show mixed results. It is possible that the behavioral measures used in previous studies are not sensitive enough to reveal subtle effects of sleep on new associations. N400, an event-related potential (ERP) component reflecting relatedness among words in semantic memory, was used in the present study to investigate the effect of sleep on the physiological process underlying new associations of unrelated word pairs. Participants were randomly assigned to either a Sleep group or a Wakefulness group. In the learning phase, participants were asked to memorize 80 visually presented unrelated word-pairs, followed by a pre-test phase with a recognition task. The participants then underwent either a night of nocturnal sleep (Sleep group) or sleep deprivation (Wakefulness group). A post-test was conducted after subjects had one night of recovery sleep. During both pre-test and post-test sessions, prime and target words were presented successively for the subjects to judge whether they were among the original pairs or new pairs. ERPs were recorded during both test phases. The behavioral data show that differences in improvement of recognition and decreases in reaction time from pre-test to post-test are significant between Sleep and Wakefulness groups. N400 peak amplitude attenuated significantly after sleep but not after wakefulness. The improvement of recognition negatively correlates with slow wave sleep (SWS). The number of word-pairs acquired in the learning phase, however, correlates positively with SWS. According to the two-stage memory consolidation theory of sleep, SWS involves in redistribution of memory (systematic consolidation). Therefore, that the participants with high performance showed more SWS may reflect the process of systematic consolidation. These results suggest that the sleep has an enhancing effect on the formation of novel association, and SWS may be involved in the process of redistributing memory representations.

SUMMARY Non Rapid Eye Movement (NREM) sleep in humans is defined by spontaneous neural activities organized by specific rhythms or oscillations. The aim of this thesis is to characterize, by means of neuroimaging techniques, the shaping of brain function by these physiological rhythms. The studied oscillations are sleep spindles, delta waves and slow oscillation, representing the main identifiable neurophysiological events of human NREM sleep. Sleep spindles are a hallmark of light NREM sleep. They are commonly described on electroencephalographic (EEG) recordings as 11-15 Hz oscillations, lasting more than 0.5 sec and with a typical waxing-and-waning waveform. During deeper stages of NREM sleep, spindles are progressively replaced by a slow wave activity (SWA; 0.5-4 Hz), which encompasses delta waves (1-4 Hz) and slow oscillations (0.5-1 Hz). In combination with EEG, we studied these rhythms using two different functional brain imaging techniques : positron emission tomography (PET) and functional magnetic resonance imaging (fMRI). These studies originally contribute to the understanding of the generating mechanisms and functional roles of NREM sleep oscillations, which are a hallmark of sleep architecture in healthy humans. Neural correlates of NREM sleep oscillations assessed by EEG / PET In this section, we report the analyses of PET data devoted to the study of NREM sleep oscillations. We characterized the brain areas in which activity, measured in terms of regional cerebral blood flow (rCBF), was correlated with EEG spectral power in the spindle (11-15 Hz), delta waves (1-4 Hz) and slow oscillation (0.5-1 Hz) frequency bands, in 23 non-sleep-deprived young healthy volunteers. EEG activity in the spindle frequency band was negatively correlated with rCBF in the thalamus. This result was in agreement with data suggesting the generation of spindles within cortico-thalamo-cortical loops (Steriade, 2006). Spectral power in the delta band was negatively correlated with rCBF in the medial prefrontal cortex, striatum, insula, anterior cingulate cortex, precuneus and basal forebrain, which are structures potentially involved in the modulation of cortical delta waves (Dang-Vu et al., 2005b). The functional brain mapping of slow oscillations was highly similar to the one of delta waves, in keeping with the hypothesis that both types of oscillations share common physiological mechanisms. These results consisted in negative correlations, which means that the cerebral blood flow in these areas was lower when the power in the corresponding frequency band was higher. The different rhythms of NREM sleep are synchronized by the slow oscillation, which alternates a hyperpolarization phase during which cortical neurons remain silent, and a depolarization phase associated with important neuronal firing. The prominent effect of hyperpolarization phases could account for the decrease in blood flow found in PET studies. Indeed, PET has a limited temporal resolution, around one minute, and therefore averages brain activity over relatively long periods, during which hyperpolarization phases predominate. Thus PET imaging does not allow to directly study brief events, lasting one second or so, such as NREM sleep oscillations. Besides, the spectral power values used in PET studies are just an indirect reflection of the appearance of these rhythms during sleep. These considerations justify the use of fMRI because, together with improved spatial resolution, its temporal resolution around one second allows to assess brain responses associated to the occurrence of NREM sleep oscillations, taken as identifiable events. Neural correlates of NREM sleep oscillations assessed by EEG / fMRI The largest section of the thesis is devoted to the use of fMRI in the study of NREM sleep oscillations. We characterized the brain areas in which activity, measured in terms of blood oxygen level dependent (BOLD) signal, was correlated with the occurrence of NREM sleep oscillations. Compared to EEG with PET, EEG recording with simultaneous fMRI was technically much more challenging. In particular, the analysis of EEG data acquired simultaneously with fMRI required a complex signal processing in order to remove all artefacts induced during the scanning procedure. After clean EEG data had been obtained, automatic detection of spindles (Molle et al., 2002), delta waves and slow oscillations (Massimini et al., 2004) was performed according to published criteria, and provided the series of events to be used as regressors in the statistical analysis of fMRI data. The latter assessed the main effects of spindles, delta waves and slow oscillations on BOLD signal changes across the 14 non-sleep-deprived young healthy volunteers selected for this study. Spindles were analysed considering 2 potential subtypes. Indeed, in humans, while most spindles are recorded in central and parietal regions and display a frequency around 14 Hz (fast spindles), others are prominent on frontal derivations with a frequency around 12 Hz (slow spindles). Previous data also show differences between both subtypes in their modulation by age, circadian and homeostatic factors, menstrual cycle, pregnancy and drugs (De Gennaro and Ferrara, 2003). However, no clear evidence of a distinct neurobiological basis for these two subtypes of spindles has been demonstrated so far. After automatic detection of spindles and their differentiation as fast and slow, we showed that the two subtypes were associated with activation of partially distinct thalamo-cortical networks. These data further support the existence of 2 subtypes of sleep spindles modulated by segregated neural networks (Schabus et al., 2007). Slow oscillation has initially been described at the cellular level in animals as an oscillation <1 Hz of membrane potential, alternating a hyperpolarization phase (down) during which cortical neurons are silent and a depolarization phase (up) associated with intense neuronal firing (Steriade, 2006). At the macroscopic level, this slow rhythm is found on human EEG recordings as high amplitude slow waves, defined by a peak-to-peak amplitude of more than 140 µV (Massimini et al., 2004). The slow oscillation also synchronizes other NREM sleep rhythms such as spindles (Molle et al., 2002) and delta waves (defined here as waves of lower peak-to-peak amplitude : between 75 and 140 µV). The organization of NREM sleep by the slow oscillation suggests that NREM sleep should be characterized by increased brain activities associated with the up state of slow oscillation. Indeed, we observed significant BOLD signal changes in relation to both slow waves and delta waves in specific brain areas including inferior and medial frontal gyrus, parahippocampal gyrus, precuneus, posterior cingulate cortex, ponto-mesencephalic tegmentum and cerebellum. All these responses consisted in brain activity increases. These results stand in sharp contrast with earlier sleep studies, in particular PET studies, reporting decreases in brain activity during NREM sleep. Here we showed that NREM sleep cannot be reduced to a state of global and regional brain activity decrease, but is actually an active state during which phasic increases in brain activity are synchronized to the slow oscillation. We then compared brain responses to delta and slow waves respectively and found no significant difference. In agreement with our PET data, this result suggests that slow waves and delta waves share common neurobiological mechanisms. However, when effects of slow and delta waves were tested separately, we observed that slow waves were specifically associated with activation of brainstem and mesio-temporal areas, while delta waves were associated with activation of inferior and medial frontal areas. This result is important in regard to the potential role of slow oscillation in memory consolidation during sleep (Marshall et al., 2006). Indeed, the preferential activation of mesio-temporal areas with high amplitude slow waves suggests that the amplitude of the wave is a crucial factor in the recruitment during sleep of brain structures involved in the processing of memory traces. RESUME Le sommeil lent de lhomme est défini par la présence dactivités neuronales spontanées, organisées sous forme de rythmes ou oscillations spécifiques. Lobjectif des travaux réalisés dans le cadre de cette thèse est de caractériser, par des méthodes de neuroimagerie, le fonctionnement cérébral au cours de ces rythmes physiologiques. Les oscillations que nous avons étudiées sont les fuseaux du sommeil, les ondes delta et les oscillations lentes, représentant les principales activités neurophysiologiques identifiables chez lhomme au cours du sommeil lent. Les fuseaux du sommeil constituent un élément essentiel du sommeil lent léger. Ils sont communément décrits sur les enregistrements électroencéphalographiques (EEG) comme des oscillations de fréquence comprise entre 11 et 15 Hz, dune durée dau moins 0,5 sec, et de morphologie caractéristique daugmentation puis de diminution damplitude. Au cours des stades plus profonds de sommeil lent, les fuseaux sont en grande partie remplacés par une activité donde lente (SWA; 0,5-4 Hz) qui recouvre les ondes delta (1-4 Hz) et les oscillations lentes (0,5-1 Hz). En combinaison à lEEG, nous avons utilisé deux techniques dimagerie fonctionnelle différentes pour étudier ces rythmes: la tomographie par émission de positons (PET) et limagerie en résonance magnétique fonctionnelle (fMRI). Ces études apportent une contribution originale à notre compréhension du sommeil lent chez lhomme sain, par lexploration des mécanismes générationnels de ces oscillations, piliers de larchitecture du sommeil. Corrélats cérébraux des rythmes du sommeil lent en EEG / PET Dans cette section, nous décrivons lutilisation de la PET dans létude des rythmes du sommeil lent. Nous avons caractérisé les régions cérébrales dans lesquelles lactivité, mesurée en terme de débit sanguin cérébral régional (rCBF), était corrélée à la puissance spectrale EEG dans la bande de fréquence des fuseaux (11-15 Hz), des ondes delta (1-4 Hz) et des oscillations lentes (0.5-1 Hz), chez 23 jeunes volontaires sains et non privés de sommeil. Lactivité EEG dans la bande des fuseaux était corrélée négativement avec le rCBF dans le thalamus. Ce résultat est en accord avec les données suggérant la genèse des fuseaux par des boucles dinteraction cortico-thalamo-corticale (Steriade, 2006). La puissance spectrale dans la bande delta était négativement corrélée avec le rCBF au niveau du cortex préfrontal médial, du striatum, de linsula, du cortex cingulaire antérieur, du précuneus et du télencéphale basal, régions potentiellement impliquées dans la modulation des ondes delta corticales (Dang-Vu et al., 2005b). La carte des oscillations lentes était superposable à celle des ondes delta, ce qui suggère que ces deux types doscillations relèvent chez lhomme de mécanismes physiologiques communs. Ces résultats démontraient donc des corrélations négatives, ce qui signifie que le débit sanguin cérébral dans ces régions était dautant plus faible que la puissance dans la bande de fréquence correspondante était élevée. Linterprétation de ce phénomène doit intégrer le fait que les différents rythmes du sommeil lent sont sculptés par loscillation lente, laquelle alterne une phase dhyperpolarisation au cours de laquelle les neurones corticaux sont silencieux, et une phase de dépolarisation au cours de laquelle ils déchargent en bouffées. Leffet prépondérant des phases dhyperpolarisation pourrait expliquer la baisse de débit cérébral démontrée en PET. En effet, cette dernière présente une résolution temporelle limitée, de lordre de la minute, ce qui a pour effet dintégrer lactivité cérébrale sur des périodes de temps relativement longues, au cours desquelles les phases dhyperpolarisation corticale prédominent. Limagerie en PET ne permet pas donc pas détudier directement des événements brefs de lordre de la seconde, tels que les oscillations du sommeil lent. En outre, les valeurs de puissance spectrale utilisées pour caractériser ces rythmes en PET ne reflètent quindirectement leur survenue au cours du sommeil. Ces considérations justifient le recours à limagerie en fMRI, dont la résolution temporelle de lordre de la seconde permet dévaluer les réponses cérébrales associées à la survenue des oscillations du sommeil lent, considérées cette fois comme des événements identifiables. Corrélats cérébraux des rythmes du sommeil lent en EEG / fMRI Dans cette partie, la plus importante, nous décrivons lanalyse en fMRI des rythmes du sommeil lent. Nous avons caractérisé les régions cérébrales dont l'activité, mesurée par le signal BOLD, était corrélée à la survenue des oscillations du sommeil lent. Par rapport à la situation rencontrée en PET, lenregistrement des données EEG nécessaire à la détection des rythmes du sommeil lent, simultanément à lacquisition fMRI, a posé des difficultés techniques considérablement plus grandes. En particulier, linterprétation de lEEG dans ces conditions a nécessité un traitement précis du signal afin den éliminer les éléments artéfactuels qui le contaminent. Ce nest quaprès ce processus que la détection automatique des fuseaux (Molle et al., 2002), des ondes delta et des oscillations lentes (Massimini et al., 2004) selon des critères publiés a pu seffectuer, permettant dobtenir les séries dévénements qui furent entrés comme régresseurs dans lanalyse statistique des données fMRI. Cette dernière évalue leffet principal des fuseaux, ondes delta et oscillations lentes sur les variations du signal BOLD chez lensemble des 14 jeunes volontaires sains et non privés de sommeil sélectionnés pour létude. En ce qui concerne les fuseaux, ils furent subdivisés en 2 sous-types. Chez lhomme en effet, alors que la grande majorité des fuseaux sont enregistrés dans les régions centrales et pariétales, avec une fréquence denviron 14 Hz (fuseaux rapides), dautres fuseaux dits lents (environ 12 Hz) prédominent dans les régions frontales. Des données antérieures rapportent également des différences entre ces deux sous-types en ce qui concerne leur modulation par des paramètres comme lâge, les facteurs circadiens et homéostatiques, la phase du cycle menstruel, la grossesse et certains agents pharmacologiques (De Gennaro and Ferrara, 2003). Cependant, aucune description formelle dun substrat biologique distinct navait encore été établie pour ces 2 sous-types de fuseaux. Après détection automatique des fuseaux et leur ségrégation en fuseaux rapides et lents, nous avons pu démontrer que les 2 sous-types de fuseaux étaient associés à des activations dans des réseaux thalamo-corticaux partiellement distincts. Ces données apportent donc des arguments pour établir lexistence de 2 sous-types biologiquement différenciés de fuseaux du sommeil (Schabus et al., 2007). Loscillation lente du sommeil lent a été décrite initialement au niveau cellulaire chez lanimal comme une oscillation de fréquence <1Hz et qui alterne une phase dhyperpolarisation (ou down), au cours de laquelle les neurones corticaux sont silencieux, et une phase de dépolarisation (ou up) qui correspond à une période de décharges neuronales intenses (Steriade, 2006). Chez lhomme, cette oscillation lente est également retrouvée sur les enregistrements EEG de surface sous forme dondes lentes de haute amplitude, définies par une amplitude pic-à-pic de plus de 140 µV (Massimini et al., 2004). Loscillation lente synchronise aussi dautres rythmes du sommeil lent tels les fuseaux (Molle et al., 2002) et les ondes delta (définies ici par des ondes de plus basse amplitude pic-à-pic : entre 75 et 140 µV). Lorganisation du sommeil lent par ces oscillations lentes suggère que le sommeil lent devrait être marqué par des activations cérébrales survenant en synchronie avec les phases up des oscillations lentes. De fait, nous avons observé des variations significatives de signal BOLD en association avec les ondes lentes et delta dans des régions cérébrales spécifiques incluant le gyrus frontal inférieur et médial, le gyrus parahippocampique, le precuneus, le cortex cingulaire postérieur, le tegmentum ponto-mésencéphalique et le cervelet. Ces variations étaient positives dans toutes les régions mises en évidence, ce qui traduit une augmentation dactivité. Ces résultats sont originaux en ce quils suggèrent que le sommeil lent, contrairement à ce qui était conclu des précédentes études du sommeil chez lhomme (particulièrement en PET), ne se réduit pas à une hypoactivation cérébrale globale et régionale. Au contraire, nos données montrent que le sommeil lent saccompagne dune activation cérébrale phasique rythmée par la phase de dépolarisation des oscillations lentes. Nous avons ensuite comparé les réponses cérébrales aux ondes delta et celles aux ondes lentes. Aucune région cérébrale ne présentait dactivité significativement différente en fonction des 2 types dondes. En accord avec nos données PET, ce résultat suggère quil ny a pas de différence formelle sur le plan des mécanismes neurobiologiques entre ondes lentes et ondes delta. Toutefois, lorsque les effets des ondes lentes et delta furent testés séparément, nous avons observé que les ondes lentes activaient spécifiquement le tronc cérébral et le cortex mésio-temporal alors que les ondes delta activaient les aires frontales inférieure et médiale. Cet résultat est important si lon considère en particulier le rôle potentiel des oscillations lentes dans la consolidation des traces mnésiques au cours du sommeil (Marshall et al., 2006). Lactivation préférentielle des aires mésio-temporales avec les ondes lentes de haute amplitude suggère en effet que lamplitude de londe est un paramètre déterminant dans le recrutement au cours du sommeil de structures cérébrales impliquées dans le traitement des traces mnésiques.