Ce travail de thèse porte sur l'étude de systèmes dynamiques substitutifs. Les substitutions ont historiquement été introduites pour décrire la suite des sommes des chiffres modulo 2 en base 2 . On étudie des propriétés de la suite somme des chiffres et notamment les propriétés des densités asymptotiques d'ensembles liés aux autocorrélations de fonctions arithmétiques définies par les fonctions somme des chiffres. On démontre notamment un théorème de la limite centrale pour ces densités. On étudie également les propriétés de régularité de la fonction de pression dans le cadre du formalisme thermodynamique, introduit par Bowen, Ruelle et Sinaï, pour une famille de potentiels définis en terme de distance à l'attracteur de la substitution de k-bonacci. On démontre la convergence des itérés de l'opérateur de renormalisation introduit par Baraviera, Leplaideur et Lopes vers un point fixe pour cette même famille de potentiels. Enfin, on étudie des propriétés de régularité de certaines mesures spectrales associées à des pavages auto-similaires en s'appuyant sur des travaux de Bufetov et Solomyak portant sur les déviations des sommes ergodiques dans le cas de l'action par translation de \R^d sur les pavages auto-similaires de R^d. On démontre qu'après renormalisation, ces mesures spectrales se comportent comme des mesures de Radon autour de zér / In the present work we study substitutive dynamical systems. Historically, substitutions have been introduced in order to describe the sequence of the sum-of-digits mod 2 in base 2. We study some properties of densities of sets defined by sum-of-digits functions, sets which are linked with autocorrelations of some arithmétic functions. We prove that these densities are usually normally distributed. We also study the regularity of the pressure function in the framework of the thermodynamics formalism, introduced by Bowen, Ruelle and Sinaï, for a family of potentials defined in terms of distance to the attractor of the k-bonacci substitution. We also show that the iterations of the renormalisation operator defined by Baraviera, Leplaideur and Lopes converges towards a fixed point of this operator. Finally we study the regularity of some spectral measures associated to self-similar tilings using mostly works from Bufetov and Solomyak on the deviations of ergodic sums for the action of translations by vectors in R^d on self-similar tilings of R^d. We prove that, afeter renormalisation, these spectral measures behave like Radon measures around

La partie principale de ce manuscrit traite du développement de nouvelles méthodologies utilisant la substitution propargylique catalysée par des sels de fer(III), pour la formation de divers hétérocycles azotés (∆4-isoxazolines, isoxazoles, cis-acylaziridines et pyrimidines). En premier lieu, de nouvelles synthèses monotopes de ∆4-isoxazolines et d'isoxazoles diversement substitués impliquant des réactions de cyclisation catalysées par diverses espèces carbophiles ([Au], [Pd], [I+]) ont été développées. La fragilité de la liaison N-O des ∆4-isoxazolines a pu être ensuite exploitée pour conduire à la formation de cis-acylaziridines. De nouvelles voies d'accès aux (Z)-β-énaminones et aux pyrimidines trisubstituées ont été également développées. / The main part of this manuscript deals with the development of new methodologies using iron(III)-catalyzed propargylic substitution, for the synthesis of various nitrogen-containing heterocycles (Δ4-isoxazolines, isoxazoles, cis-acylaziridines and pyrimidines). Firstly, new one-pot syntheses of variously substituted Δ4-isoxazolines and isoxazoles involving cyclization reactions promoted by various carbophilic species ([Au], [Pd], [I+]) have been developed. The weakness of the Δ4-isoxazoline N-O bond has been then exploited, leading to the formation of cis-acylaziridines. New pathways to (Z)-β-enaminones and trisubstituted pyrimidines have also been developed.

Thesis advisor: Amir H. Hoveyda / Chapter One: An overview of Cu-catalyzed enantioselective allylic substitutions with organometallic reagents. Chapter Two: Development of Cu-catalyzed enantioselective allylic alkylations of allylic chlorides with Grignard reagents for the formation of all-carbon quaternary stereogenic centers is disclosed. Chapter Three: Development of Cu-catalyzed enantioselective allylic substitutions of allylic phosphates with alkyl, aryl, and heterocyclic aluminum reagents for the formation of quaternary stereogenic centers is discussed. / Thesis (MS) — Boston College, 2010. / Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences. / Discipline: Chemistry.

Dans un espace discret, comme l'ensemble des points à coordonnées entières, la modélisation de l'isotropie pose des difficultés théoriques notables. À ce jour, aucune théorie géométrique sur $\ZZ^n$ n'est apte à rendre compte de l'isotropie telle qu'elle est décrite par la géométrie euclidienne. Dans l'optique de contribuer à cette problématique, nous nous intéressons à la conception d'algorithmes capables de donner aux rotations discrètes des propriétés proches de celles de la rotation euclidienne. Ces algorithmes doivent de plus fonctionner à base d'arithmétique entière. Après avoir montré la non-existence de rotation discrète transitive sur $\ZZ^n$, nous introduisons un codage de rotations discrètes que nous relions à la fois à la dynamique symbolique et aux automates cellulaires. Il s'agit alors de mener une étude locale des rotations discrètes. Cette étude se situe au carrefour entre géométrie discrète et systèmes dynamiques symboliques. La pertinence des configurations obtenues est justifiée par l'existence de transducteurs planaires capables d'effectuer des rotations à partir des configurations. Ensuite, afin de réinterpréter ces configurations dans le cadre de la théorie des systèmes dynamiques, nous étendons des notions classiques de cette théorie à la dimension 2. Pour la rotation discrétisée, la dynamique symbolique associée est conjuguée avec un jeu de deux translations orthogonales sur un tore bidimensionnel. Après analyse, nous constatons que les configurations obtenues sont des superpositions de configurations de faible complexité. Cela évoque alors les généralisations planaires des mots sturmiens étudiées entre autres par Valérie Berthé et Laurent Vuillon. Des résultats analogues sont aussi obtenus pour les rotations $3$-transvections. L'analyse les rotations discrètes par le biais de systèmes dynamiques a permis de nombreux résultats : mise en évidence de la quasipériodicité des configurations, calcul de la fréquence des symboles, caractérisation des rotations discrétisées bijectives, ce qui est aussi la réciproque du théorème d'Éric Andrès et Marie-Andrée Jacob. Nous avons aussi étudié les discontinuités du processus de rotation. Ces discontinuités ont lieu pour des angles issus d'un sous-ensemble des angles quadratiques (i.e. les angles charnières). En combinant ces remarques, nous aboutissons à deux algorithmes. Le premier algorithme réalise des rotations sans faire aucun calcul à virgule flottante et sans calculer aucun sinus ni aucun cosinus. Il fonctionne de manière incrémentale et en ordre de complexité optimal. Le second algorithme est une implémentation de la rotation $3$-transvections sur automates cellulaires. D'autres pistes pour la conception d'algorithmes sont mentionnées dans la thèse. En outre, nous nous intéressons aussi aux méthodes substitutives qui engendrent les configurations de rotations. Pour les angles quadratiques, nous montrons que les configurations de rotations sont des entrelacements de configurations autosimilaires; et nous présentons le schéma d'une approche basée sur les graphes de Rauzy pour l'inférence de substitutions planaires. En combinant ces deux approches, nous mettons en avant les éléments essentiels de la démonstration de l'autosimilarité de $C_{\pi/4}$. Les applications potentielles de cette thèse concernent à terme l'implémentation d'algorithmes de rotations pour processeurs graphiques. Elle contribue aussi à l'étude des méthodes algorithmiques pour la modélisation physique en milieu discret de phénomènes isotropes.

Cette thèse s'articule autour de la gestion de ressources explicites dans les langages fonctionnels, en mettant l'accent sur des propriétés de calculs avec substitutions explicites raffinant le lambda-calcul. Dans une première partie, on s'intéresse à la propriété de préservation de la beta-normalisation forte (PSN) pour le calcul lambda s. Dans une seconde partie, on étudie la propriété de confluence pour un large ensemble de calculs avec substitutions explicites. Après avoir donné une preuve générique de confluence basée sur une série d'axiomes qu'un calcul doit satisfaire, on se focalise sur la métaconfluence de lambda j, un calcul où le mécanisme de propagation des substitutions utilise la notion de multiplicité, au lieu de celle de structure. Dans la troisième partie de la thèse on définit un prisme des ressources qui généralise de manière paramétrique le lambda-calcul dans le sens où non seulement la substitution peut être explicite, mais également la contraction et l'affaiblissement. Cela donne un ensemble de huit calculs répartis sur les sommets du prisme pour lesquels on prouve de manière uniforme plusieurs propriétés de bon comportement comme par exemple la simulation de la beta-réduction, la PSN, la confluence, et la normalisation forte pour les termes typés. Dans la dernière partie de la thèse on montre différentes ouvertures vers des domaines plus pratiques. On s'intéresse à la complexité d'un calcul avec substitutions en premier lieu. On présente des outils de recherche et on conjecture des bornes maximales. Enfin, on finit en donnant une spécification formelle du calcul lambda j dans l'assistant à la preuve Coq.

Dans les langages fonctionnels, l'efficacité dépend crucialement du choix de la stratégie d'évaluation et d'un modèle d'implantation adapté. Nous développons d'abord un λ-calcul avec substitutions explicites qui évite les problèmes habituels liés à la substitution et à l'α-conversion, dans lequel on peut définir les stratégies usuelles, mais aussi des stratégies avec un meilleur partage de calcul. Ensuite, nous développons un modèle d'implantation efficace pour ce calcul. Pour cela, nous proposons une représentation innnovante des variables libres, d'abord dans le cadre très général de la récriture d'ordre supérieur, puis avec plus de détails dans notre cas particulier. Nous obtenons ainsi un λ-calcul avec substitutions explicites sans noms ni indices, dans lequel les te! rmes sont annotés avec de l'information qui indique comment les substitutions doivent être propagées, et qui constitue un modèle d'implantation efficace pour nos stratégies. Des machines abstraites sont alors définies, implantées et comparées expérimentalement aux meilleurs évaluateurs connus. Finalement, nous étudions les relations entre machines abstraites traditionnelles et réseaux d'interaction, deux modèles d'implantation courants mais très différents. Plus précisément, nous montrons comment certaines stratégies peuvent être implantées dans les réseaux d'interaction d'une façon très naturelle, rapprochant ainsi deux modèles utilisés pour l'implantation de stratégies efficaces.

Most amino acid sequences are predicted to specify a single three-dimensional protein structure. However, the identification of "metamorphic" proteins, which can adopt two folds from a single amino acid sequence, has challenged the one sequence/one structure paradigm. Polar-to-hydrophobic substitutions have been suggested computationally as one mechanism to decrease structural specificity, allowing the population of novel folds. Here, we experimentally investigate the role of polar-to-hydrophobic substitutions on structural specificity in the homodimeric ribbon-helix-helix protein Arc repressor. Previous work showed that a single polar-to-hydrophobic surface substitution in the strand region of Arc repressor (Arc-N11L) populates the wild-type fold and a novel dimeric "switch" fold. In this work, we investigate an Arc repressor variant with the N11L substitution plus two additional polar-to-hydrophobic surface substitutions (Arc-S-VLV). We determine that this sequence folds into at least three structures: both dimer forms present in Arc-N11L, and a novel octamer structure containing higher stability and less helicity than the dimer folds. We are able to isolate and stabilize a core of the S-VLV octamer by limited trypsinolysis and deletion mutagenesis (Arc-VLV 4-44). The shortened construct contains only the octameric structure by removing disordered C-terminal segments nonessential for this fold. A two-dimensional NMR spectrum of VLV 4-44 and subsequent trypsinolysis of this construct suggests that at least two types of subunits comprise the S-VLV octamer: subunits structured from residues 4 to 44 and subunits structured from residues 4 to 31. Crystal trials of trypsinolyzed Arc-VLV 4-44 yielded several leads, suggesting that obtaining a high resolution structure of the S-VLV octamer is possible. Relatedly, we determine that the proline residues flanking the Arc repressor strand act in concert as "gatekeepers" to prevent aggregation in the S-VLV sequence. We also find that three highly hydrophobic surface substitutions in the Arc repressor strand region are necessary and sufficient to promote higher-order oligomer formation. In summation, this work reveals in an experimental context that progressive increases in polar-to-hydrophobic surface substitutions populate increasingly diverse, structurally degenerate folds. These results suggest that "metamorphic" as well as "polymetamorphic" proteins, which adopt numerous folds, are possible outcomes for a single protein sequence.

The rates and patterns at which nucleotide substitutions occur vary significantly across the genome sequence of vertebrates. A prominent example is the difference in the rate of evolution of functional sequences versus nonfunctional (neutrally evolving) sequences, which is explained by the influence of natural selection on functional sequences. However, even within neutrally evolving sequences there is striking variation in the rates and patterns of nucleotide substitutions. Unraveling the underlying processes that induce this variation is necessary to understand the basic principles of variation in neutral substitution profiles, which in turn is crucial for the identification of regions in the genome where natural selection acts. This research question builds the main focus of the present thesis. I have studied the causes and consequences of variation in different patterns of nucleotide substitutions. In particular, I have investigated substitutional strand asymmetries in mammalian genes and could show that they result from the asymmetric nature of DNA replication and transcription. Comparative analysis of substitutional asymmetries then suggested that the organization of DNA replication and the level of transcription are conserved among mammals. Further, I have examined the variation in CpG mutation rate among human genes and could show that beside DNA methylation also GC content plays a decisive role in CpG mutability. In addition, I have studied the signatures of GC-biased gene conversion and its impact on the evolution of the GC isochore structure in chicken. By comparison of the results in chicken to previous results in human I found evidence that karyotype stability is critical for the evolution of GC isochores. Finally, beside the empirical studies, I have performed theoretical investigations of substitution rates in functional sequences. More precisely, I have explored the temporal dynamics of estimates of the ratio of non-synonymous to synonymous substitution rates dN/dS in a phylogentic-population genetic framework.

Understanding the mechanism of recombination has important implications for genome evolution and genomic variability. The work presented in this thesis studies the properties of recombination by investigating the effects it has on genome evolution in humans and dogs. Using alignments of human genes with chimpanzee and macaque orthologues we studied substitution patterns along the human lineage and scanned for evidence of positive selection. The properties mirror the situation in human non-coding sequences with the fixation bias ‘GC-biased gene conversion’ (gBGC) as a driving force in the most rapidly evolving regions. By assigning candidate genes to distinct classes of evolutionary forces we quantified the extent of those genes affected by gBGC to 20%. This suggests that human-specific characters can be prompted by the fixation bias of gBGC, which can be mistaken for selection. The gene PRDM9 controls recombination in most mammals, but is lacking in dogs. Using whole-genome alignments of dog with related species we examined the effects of PRDM9 inactivation. Additionally, we analyzed genomic variation in the genomes of several dog breeds. We identified that non-allelic homologous recombination (NAHR) via sequence identity, often GC-rich, creates structural variants of genomic regions. We show that these regions, which are also found in dog recombination hotspots, are a subset of unmethylated CpG-islands (CGIs). We inferred that CGIs have experienced a drastic increase in biased substitution rates, concurrent with a shift of recombination to target these regions. This enables recurrent episodes of gBGC to shape their distribution. The work presented in this thesis demonstrates the importance of meiotic recombination on patterns of molecular evolution and genomic variability in humans and dogs. Bioinformatic analyses identified mechanisms that regulate genome composition. gBGC is presented as an alternative to positive selection and is revealed as a major factor affecting allele configuration and the emergence of accelerated evolution on the human lineage. Characterization of recombination-induced sequence patterns highlights the potential of non-methylation and establishes unmethylated CGIs as targets of meiotic recombination in dogs. These observations describe recombination as an interesting process in genome evolution and provide further insights into the mechanisms of genomic variability.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:26:55Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-02-18Bitstream added on 2014-06-13T20:16:04Z : No. of bitstreams: 1 pavani_ga_me_sjrp.pdf: 401034 bytes, checksum: b8453144d792a7550e9f766d6bfc9fd8 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O objetivo deste trabalho é estudar propriedades topológicas e aritméticas dos fractais de Rauzy. Em particular provamos que o fractal de Rauzy é um subconjunto compacto de C, conexo, com interior simplesmente conexo e que ele induz um azulejamento periódico do plano complexo. Além disso, construimos um autômato finito capaz de gerar a fronteira do fractal de Rauzy. Com isto demos uma parametrização para a fronteira e claculamos sus dimensão de Hausdorff. Estudamos também os pontos extremos do fractal de Rauzy. / The aim of this work is to study some topological and arithmetical properties of the Rauzy fractals. In particular we proved that the Rauzy fractal is a compact subset of C, connected, its interior is simply connected, and it induces a periodic tiling of the complex pane. Furthermore, we studied the construction of a finite automaton able to generate the boundary of the Rauzy fractal, allowing us to provide a parametrization for its boundary, and claculate its Hausdorff dimension. We also studied the extremal points of the Rauzy fractal.