Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-graduação em Química / Made available in DSpace on 2013-07-16T02:47:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 220919.pdf: 806213 bytes, checksum: 7c9fc0f800f0aaa0140dc98051a3e348 (MD5) / A tentativa de sintetizar compostos pela incorporação de fragmentos estruturais de moléculas biologicamente ativas é objeto de pesquisa corrente em química medicinal. As sulfonamidas e as sulfonilidrazonas possuem atuações em diversos ensaios farmacológicos realizados, tais como antimicrobiana, antitumoral, diurética, anti-herpética, antineoplástica e antinociceptivo. Nesse contexto, a síntese de diferentes sulfonamidas e sulfonilidrazonas, e a avaliação de atividades biológicas são os principais objetivos desse trabalho. As treze sulfonamidas sintetizadas (81-94) foram obtidas dos respectivos cloretos de sulfonila com diferentes aminas. Esses cloretos são derivados de naftalimidas e da N-fenilmaleimida, sendo que esse último antes de ser utilizado serve como dienófilo na reação de Diels-Alder com os dienos. As onze sulfonilidrazonas (104-114) foram obtidas através de uma condensação entre as sulfonilidrazidas e benzaldeídos substituídos. As sulfonilidrazidas, também, foram obtidas a partir dos cloretos de sulfonila com o hidrato de hidrazina. A avaliação da citoxicidade e das atividades: anti-herpética, antimicrobiana, anti-parasitária e analgésica; foram realizadas. Nos resultados os compostos 83 e 110, que apresentaram atividade antimicrobiana frente a S. aureus. Os compostos 83, 104, 105 e 113 apresentaram resultados de atividade analgésica muito promissores.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química. / Made available in DSpace on 2012-10-20T14:04:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 199741.pdf: 1154729 bytes, checksum: fa5ba7db4716f827e5b48616231a42cb (MD5) / Várias espécies radicalares mantém o funcionamento do corpo humano, protegendo-o e envolvendo-o em processos de sinalização intracelular. Mas em situações mutagênicas ocorre a superprodução destes radicais, acarretando danos às células, aos tecidos e às biomoléculas. Elaborou-se a síntese de sulfonil-hidrazonas a partir de imidas cíclicas para avaliá-las na capacidade de inibir enzimas responsáveis pela produção destes radicais : a Óxido Nítrico Sintase, responsável por gerar o óxido nitroso e a Mieloperoxidase, que, por sua vez, gera o ácido hipocloroso. Foi possível avaliar que sobre estas enzimas os compostos tiveram capacidades inibitórias moderadas. Também foi moderada a capacidade de proteger lipossomas frente aos radicais ascorbila. Verificou-se que ocorre hidrólise em duas posições das moléculas: sobre o anel imídico e sulfonil-hidrazona. As hidrólises ocorrem tanto em pH 1 como pH 7, aparentemente com velocidades diferentes. Estas reações podem refletir nas potências das atividades biológicas. A configuração da ligação aldoimínica é E - pela analise cristalográfica - mas o isômero Z também é formado quando empregou-se benzaldeídos meta substituídos.

A Doença de Chagas é uma protozoose causada pelo parasita hemoflagelado Trypanosoma cruzi. Classificada pela Organização Mundial de Saúde como extremante negligenciada, essa doença é endêmica em 21 países da América Latina, entretanto podem ser encontrados, ainda, casos nos EUA, Canadá, Europa e Japão devido a movimentos migratórios. Segundo estimativa da Organização Mundial da Saúde, no ano de 2012 havia de 8 a 10 milhões de pessoas infectadas mundialmente e cerca de 25 milhões de pessoas sob risco de contrair a doença de Chagas, ainda sim, havia a ocorrência de 56 mil novos casos da doença e cerca de 12 mil mortes por ano, recorrente de complicações da doença. Diante destes números, essa parasitose se apresenta com um sério problema de saúde pública mundial. A terapêutica antichagásica disponível apresenta apenas dois fármacos o Nifurtimox e o Benznidazol, que atuam somente na fase aguda da doença e provocam sérios efeitos adversos, sendo necessária a busca por novos fármacos eficazes contra o parasita. Os métodos modernos de planejamento de fármacos antiparasitários envolvem a seleção de vias metabólicas específicas a serem bloqueadas, nesse contexto se encontram diferentes proteases, enzimas envolvidas em processos essenciais para a sobrevivência do parasita, entre elas a cruzaína, principal cisteíno-protease do T. cruzi, a qual é responsável pela sobrevivência, replicação celular e invasão do parasita à célula hospedeira, se apresentando como um excelente alvo bioquímico na pesquisa de novos agentes antichagásicos. Partindo do estudo do nitrofural (5-nitro-2-furfurilidenossemicarbazona), antibacteriano também conhecido por sua ação inibitória da cruzaína, adotamos-o como protótipo na pesquisa de fármaco contra a doença. No presente trabalho, utilizou-se o bioisosterismo como estratégia de modificação molecular no planejamento de compostos antichagásicos, inibidores da cruzaína. Foram sintetizados 27 derivados sulfonil-hidrazônicos, para os quais foi determinada a pureza por CLAE e caracterizados por faixa de fusão, espectroscopia no UV e RMN 1H e RMN 13C. Os compostos sintetizados foram avaliados frente às formas celulares epimastigota do T. cruzi, apresentando atividade inibitória de crescimento celular entre 20 e 100% a 100 µM. Nos ensaios frente a cruzaína, os derivados nitrados se mostraram ativos com IC50 em torno de 100 µM. Visto os resultados, podemos sugerir que o grupo nitro presente em alguns compostos pode ser o responsável pela atividade tripanomicida. Face a indicação de toxicidade do grupo nitro, os derivados não nitrados, Ie, IIf e IIIe, podem ser considerados promissores, visto sua atividade intermediária como tripanomicida, entre 45 e 60% à 100 µM, sendo que o composto IIf também apresentou atividade inibidora da cruzaína, 23,4% à 100 µM, podendo assim serem utilizados como ponto de partida na busca de eficazes agentes antichagásicos. / Chagas disease, a protozoonosis caused by the hemoflagellate parasite Trypanosoma cruzi, is classified as an extremely neglected disease by World Health Organization. It is an endemic disease in 21 countries on Latin America and cases in the USA, Canada, Europe and Japan were also reported as a consequence of migratory activity. In the last five years, it is estimated that around 8 to 10 million people worldwide were affect by this disease, with nearly 12,000 deaths due to disease complications and approximately 25 million people being at risk of contracting it. Chagas disease is therefore a worldwide public health problem. There are only two available antichagasic therapeutic drugs, nifurtimox and benznidazol, which act only in the acute phase of the disease and cause serious adverse effects, making it necessary to search novel, more effective drugs against this parasite. The newer methods of antiparasitic drug design involve the selection of specific metabolic pathways to be blocked. Many proteases, enzymes involved in essential processes to the survival of the parasite, such as cruzain, are thought of as potential therapeutic targets. Cruzain, the major cysteine protease of T. cruzi, is responsible for cellular replication, survival and invasion of the host cell, being an excellent biochemical target for the drug discovery of new antichagasic agents. Starting from the knowledge of nitrofural (5-nitro-2-furaldehyde semicarbazone) as an antibacterial agent and as a known cruzain inhibitor, we used it as a template for the search of new drugs against Chagas disease. In the present work, bioisosteric modifications were used as a strategy to design new compounds as potential cruzain inhibitors. 27 sulfonilhydrazones derivatives were synthesized, had their purity assessed by HPLC and were characterized through their melting point, UV spectroscopy and NMR 1H and 13C. The synthesized compounds were evaluated against epimastigote strains of T. cruzi, showing inhibitory activity on cellular growth between 20 and 100% at 100 µM. In the cruzain enzymatic assays, the nitro derivatives showed activity around 50% of inhibition at 100 µM, and IC50 around 100 µM. By the results, we can suggest that the presence of the nitro group in some compounds should be responsible for triponocidal activity. Given the known toxicity of nitro compounds, the derivatives without the nitro goup, Ie, IIf and IIIe, may be considered promising given their intermediate inhibitory activity on cruzain, among 45% and 60% at 100 µM. The coumpound IIf also showed 23,4% inhibitory activity at 100 µM. Therefore, these compounds could be employed as starting points on the search of new effective antichagasic agents.

A Doença de Chagas é uma protozoose causada pelo parasita hemoflagelado Trypanosoma cruzi. Classificada pela Organização Mundial de Saúde como extremante negligenciada, essa doença é endêmica em 21 países da América Latina, entretanto podem ser encontrados, ainda, casos nos EUA, Canadá, Europa e Japão devido a movimentos migratórios. Segundo estimativa da Organização Mundial da Saúde, no ano de 2012 havia de 8 a 10 milhões de pessoas infectadas mundialmente e cerca de 25 milhões de pessoas sob risco de contrair a doença de Chagas, ainda sim, havia a ocorrência de 56 mil novos casos da doença e cerca de 12 mil mortes por ano, recorrente de complicações da doença. Diante destes números, essa parasitose se apresenta com um sério problema de saúde pública mundial. A terapêutica antichagásica disponível apresenta apenas dois fármacos o Nifurtimox e o Benznidazol, que atuam somente na fase aguda da doença e provocam sérios efeitos adversos, sendo necessária a busca por novos fármacos eficazes contra o parasita. Os métodos modernos de planejamento de fármacos antiparasitários envolvem a seleção de vias metabólicas específicas a serem bloqueadas, nesse contexto se encontram diferentes proteases, enzimas envolvidas em processos essenciais para a sobrevivência do parasita, entre elas a cruzaína, principal cisteíno-protease do T. cruzi, a qual é responsável pela sobrevivência, replicação celular e invasão do parasita à célula hospedeira, se apresentando como um excelente alvo bioquímico na pesquisa de novos agentes antichagásicos. Partindo do estudo do nitrofural (5-nitro-2-furfurilidenossemicarbazona), antibacteriano também conhecido por sua ação inibitória da cruzaína, adotamos-o como protótipo na pesquisa de fármaco contra a doença. No presente trabalho, utilizou-se o bioisosterismo como estratégia de modificação molecular no planejamento de compostos antichagásicos, inibidores da cruzaína. Foram sintetizados 27 derivados sulfonil-hidrazônicos, para os quais foi determinada a pureza por CLAE e caracterizados por faixa de fusão, espectroscopia no UV e RMN 1H e RMN 13C. Os compostos sintetizados foram avaliados frente às formas celulares epimastigota do T. cruzi, apresentando atividade inibitória de crescimento celular entre 20 e 100% a 100 µM. Nos ensaios frente a cruzaína, os derivados nitrados se mostraram ativos com IC50 em torno de 100 µM. Visto os resultados, podemos sugerir que o grupo nitro presente em alguns compostos pode ser o responsável pela atividade tripanomicida. Face a indicação de toxicidade do grupo nitro, os derivados não nitrados, Ie, IIf e IIIe, podem ser considerados promissores, visto sua atividade intermediária como tripanomicida, entre 45 e 60% à 100 µM, sendo que o composto IIf também apresentou atividade inibidora da cruzaína, 23,4% à 100 µM, podendo assim serem utilizados como ponto de partida na busca de eficazes agentes antichagásicos. / Chagas disease, a protozoonosis caused by the hemoflagellate parasite Trypanosoma cruzi, is classified as an extremely neglected disease by World Health Organization. It is an endemic disease in 21 countries on Latin America and cases in the USA, Canada, Europe and Japan were also reported as a consequence of migratory activity. In the last five years, it is estimated that around 8 to 10 million people worldwide were affect by this disease, with nearly 12,000 deaths due to disease complications and approximately 25 million people being at risk of contracting it. Chagas disease is therefore a worldwide public health problem. There are only two available antichagasic therapeutic drugs, nifurtimox and benznidazol, which act only in the acute phase of the disease and cause serious adverse effects, making it necessary to search novel, more effective drugs against this parasite. The newer methods of antiparasitic drug design involve the selection of specific metabolic pathways to be blocked. Many proteases, enzymes involved in essential processes to the survival of the parasite, such as cruzain, are thought of as potential therapeutic targets. Cruzain, the major cysteine protease of T. cruzi, is responsible for cellular replication, survival and invasion of the host cell, being an excellent biochemical target for the drug discovery of new antichagasic agents. Starting from the knowledge of nitrofural (5-nitro-2-furaldehyde semicarbazone) as an antibacterial agent and as a known cruzain inhibitor, we used it as a template for the search of new drugs against Chagas disease. In the present work, bioisosteric modifications were used as a strategy to design new compounds as potential cruzain inhibitors. 27 sulfonilhydrazones derivatives were synthesized, had their purity assessed by HPLC and were characterized through their melting point, UV spectroscopy and NMR 1H and 13C. The synthesized compounds were evaluated against epimastigote strains of T. cruzi, showing inhibitory activity on cellular growth between 20 and 100% at 100 µM. In the cruzain enzymatic assays, the nitro derivatives showed activity around 50% of inhibition at 100 µM, and IC50 around 100 µM. By the results, we can suggest that the presence of the nitro group in some compounds should be responsible for triponocidal activity. Given the known toxicity of nitro compounds, the derivatives without the nitro goup, Ie, IIf and IIIe, may be considered promising given their intermediate inhibitory activity on cruzain, among 45% and 60% at 100 µM. The coumpound IIf also showed 23,4% inhibitory activity at 100 µM. Therefore, these compounds could be employed as starting points on the search of new effective antichagasic agents.

A presente tese trata de α-sulfonil carbânions, trazendo uma contribuição para a compreensão da sua estabilidade conformacional e reatividade frente a reagentes eletrofílicos. As reações investigadas foram as alquilações e sulfenilações de α-sulfonil tioésteres e as descarboxilações alquilativas dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóicos racêmico e opticamente ativo. A apresentação e discussão dos resultados das reações de alquilação e sulfenilação é precedida por uma revisão bibliográfica que apresenta os trabalhos mais relevantes da literatura sobre as reações de α-sulfonil carbânions com diversos eletrófilos, envolvendo reações tais como: halogenação, alquilação, acilação, condensação e sulfenilação. Os estudos das reações de alquilação, por nós efetuados com dois diferentes α-sulfonil tioésteres, empregando o método em fase homogênea, indicaram que, no caso dos haletos de metila, etila e alila, foram obtidas misturas dos produtos mono- e di- alquilados, enquanto que no caso do brometo de benzila houve formação exclusiva de produtos monoalquilados (ver arquivo). Entretanto, a alquilação pelo emprego do método de catálise de transferência de fase (CTF), efetuada com o α-fenilsulfonil tioacetato de metila, conduziu exclusivamente aos produtos monoalquilados correspondentes, independentemente do reagente alquilante empregado (ver arquivo). Estes resultados mostraram a superioridade do método em transferência de fase sobre o em fase homogênea. Os estudos das reações de sulfenilação, efetuados com o α-fenilsulfonil tioacetato de metila e os seus derivados α-alquilsubstituídos, empregando o método CTF, conduziram exclusivamente aos produtos monossulfenilados (ver arquivo). Neste caso, o método em transferência de fase também se mostrou superior ao em fase homogênea, sendo os produtos monossulfenilados obtidos em maior rendimento. É sugerido um mecanismo para as reações de alquilação e sulfenilação de α-sulfonil tioésteres em CTF, empregando sistema sólido / líquido, o qual explica a ausência, nestas condições reacionais, dos produtos dialquilado e dissulfenilado. A apresentação e discussão dos resultados das reações de descarboxilação alquilativas dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóicos racêmico e opticamente ativo é precedida por uma introdução que apresenta os estudos mais relevantes da literatura sobre as reações de descarboxilação de ácidos α-sulfonil carboxílicos na presença de eletrófilos, tais como hidrogênio, halogênio, carbono e enxofre. São de especial interesse os estudos envolvendo o curso estereoquímico da reação de descarboxilação protonativa de ácidos α-sulfonil carboxílicos opticamente ativos em meio alcalino, demonstrando a grande estabilidade do α-sulfonil carbânion, que retém a sua configuração original, sendo esta mantida mesmo após a protonação. Estas investigações se relacionam com os nossos estudos de descarboxilação alquilativa dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóicos racêmico e opticamente ativo, efetuados em continuação aos estudos anteriores de descarboxilações alquilativas dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenil carboxílicos realizados no nosso laboratório. Os nossos resultados mostraram que é possível obter a sulfona tetrassubstituída pela reação do ácido α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóico com iodeto de etila na presença de NaH / DMSO, desde que se expulse o CO2 formado na reação (ver arquivo). É apresentada a síntese do ácido α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóico opticamente ativo, o qual foi obtido por vários passos reacionais, através da resolução do ácido α-fenilsulfenil-α-fenilpropanóico e a sua posterior oxidação. A configuração de ambos os compostos foi determinada pela análise de raios X, mostrando ser o isômero S. As sínteses destes ácidos foram efetuadas por dois métodos distintos, constituídos de 3 e 5 passos reacionais. Entretanto, não foi possível obter a sulfona tetrassubstituída opticamente ativa pela reação do ácido α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóico opticamente ativo com iodeto de etila nas mesmas condições empregadas no caso do composto racêmico correspondente. Foi obtido um esclarecimento do processo da descarboxilação de ácidos α-sulfonil carboxílicos a partir de cálculos semi-empíricos que mostraram a existência de duas etapas intermediárias na descarboxilação dos respectivos carboxilatos, ou seja, uma em que o CO2 se liga ao carbânion (I) e outra, de mais baixa energia, em que ele se liga ao oxigênio sulfonílico (II) (ver arquivo). Foram fornecidas provas, através de experiências comparativas de alquilação e protonação, que para que o α-sulfonil carbânion mantenha a sua configuração, é necessário que o eletrófilo reaja com o carbânion antes da expulsão total de CO2, isto é, na fase em que ele se encontra ligado ao oxigênio sulfonílico (II). Este é o caso da descarboxilação protonativa, que mostrou ocorrer com retenção da configuração na experiência por nós realizada. A racemização que ocorre no caso da descarboxilação alquilativa foi atribuída à pequena janela de reação, que impede a aproximação do reagente alquilante. Foi por nós sugerido que a ligação do CO2 ao oxigênio sulfonílico seria responsável pela barreira rotacional que mantém a assimetria do α-sulfonil carbânion, tornando-o conformacionalmente estável. No decorrer do presente estudo foram sintetizados 11 compostos ainda não descritos na literatura, entre eles: três α-bromo tioésteres, cinco α-sulfonil tioésteres, quatro α-sulfonil tioésteres α-sulfenilados e uma sulfona tetrassubstituída. / This thesis gives a contribution to the chemistry of α-sulfonyl carbanions, such as the comprehension of its conformational stability and reactivity towards electrophilic reagents. The investigated reactions were alkylation and sulfenylation of α-sulfonyl thioesters and the decarboxylative alkylation of racemic and optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acids. The presentation of the results and the discussion of the alkylation and sulfenylation reactions are preceded by a bibliographic revision describing the most important reports in the literature concerning the reactions of α-sulfonyl carbanions with different electrophiles, such as: protonation, halogenation, alkylation, acylation, condensation and sulfenylation. Our studies of the alkylation reaction, carried out with two different α-sulfonyl thioesters, employing homogeneous media, indicated that in the case of methyl, ethyl and allyl halides, mixtures of mono- and dialkylated products were obtained. However, in the case of benzyl bromide, the corresponding monoalkylated compound was obtained as the only reaction product (see file). On the other hand, the alkylation of methyl α-phenylsulfonyl thioacetate by PTC method afforded, exclusively, the corresponding monoalkylated products. These results show the superiority of the PTC method over the homogeneous one (see file). The sulfenylation reactions carried out with methyl α-phenylsulfonyl thioacetate and their α-alkylsubstituted derivatives employing PTC conditions, afforded only monosulfenylated α-sulfonyl thioesters as the only reaction products. Also in this case, the PTC method showed to be superior to give the monosulfenylated products in higher yields (see file). A mechanism for the alkylation and sulfenylation reactions in solid / liquid PTC system, which explains the absence of the dialkylated and disulfenylated products is suggested. The presentation and discussion of the results for the alkylative decarboxylation reactions of racemic and optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acids is preceded by a bibliographic introduction reporting the most important works in the literature concerning the decarboxylation of α-sulfonyl carboxylic acids in the presence of electrophiles such as hydrogen, halogens and sulfur. Specially important are the studies on the stereochemical course of the base-catalyzed protonative decarboxylation of optically active α-sulfonyl carboxylic acids, showing the high stability of the a-sulfonyl cabanion, which retains its original configuration even after protonation. There is a link between these investigations and our studies of the alkylative decarboxylation of racemic and optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acids, which are undertook in continuation to our investigations on the alkylative decarboxylation of α-phenylsulfonyl-α- phenyl carboxylic acids. Our results showed that it is possible to obtain the tetrasubstituted sulfone from the reaction of α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acid with ethyl iodide, in the presence of NaH / DMSO as base, provided that the CO2, which is formed during the reaction, is expelled (see file). The synthesis of the optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acid containing several reaction steps is presented, through the resolution of the α-phenylsulfenyl-α-phenylpropanoic acid, followed by its oxidation. The configurations of both acids were determined through X-rays analyses, and showed to be S. However, it was not possible to obtain the optically active tetrasubstituted sulfone from the reaction of optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acid with ethyl iodide in the experimental conditions employed for the corresponding racemic acid. The insight for the decarboxylation process of the α-sulfonyl carboxylic acids was obtained from semi-empiric calculations that showed the existence of two intermediate steps in the decarboxylation of the corresponding carboxylates, one of which with CO2 bonded to the carbanion and another one, of lower energy, in which the CO2 is linked to the sulfonyl oxygen (see file). Proofs were provided, through the comparative experiments of alkylation and protonation for the optically active α-sulfonyl acid, that for retention of configuration of the α-sulfonyl carbanion it is necessary that the reaction of the carbanion with the electrophile takes place before the total expulsion of CO2, i.e., when it is linked to SO2. It was suggested that the CO2-OSO linkage could be responsible for the rotational barrier, which maintains the symmetry of the a-sulfonyl carbanion, which becomes conformationaly stable. Finally, eleven new compounds were prepared in the course of the present study such as: three α-bromo thioesters, five α-sulfonyl thioesters, four α-sulfenylated α-sulfonyl thioesters and one α-tetrasubstituted sulfone.

A presente tese trata de α-sulfonil carbânions, trazendo uma contribuição para a compreensão da sua estabilidade conformacional e reatividade frente a reagentes eletrofílicos. As reações investigadas foram as alquilações e sulfenilações de α-sulfonil tioésteres e as descarboxilações alquilativas dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóicos racêmico e opticamente ativo. A apresentação e discussão dos resultados das reações de alquilação e sulfenilação é precedida por uma revisão bibliográfica que apresenta os trabalhos mais relevantes da literatura sobre as reações de α-sulfonil carbânions com diversos eletrófilos, envolvendo reações tais como: halogenação, alquilação, acilação, condensação e sulfenilação. Os estudos das reações de alquilação, por nós efetuados com dois diferentes α-sulfonil tioésteres, empregando o método em fase homogênea, indicaram que, no caso dos haletos de metila, etila e alila, foram obtidas misturas dos produtos mono- e di- alquilados, enquanto que no caso do brometo de benzila houve formação exclusiva de produtos monoalquilados (ver arquivo). Entretanto, a alquilação pelo emprego do método de catálise de transferência de fase (CTF), efetuada com o α-fenilsulfonil tioacetato de metila, conduziu exclusivamente aos produtos monoalquilados correspondentes, independentemente do reagente alquilante empregado (ver arquivo). Estes resultados mostraram a superioridade do método em transferência de fase sobre o em fase homogênea. Os estudos das reações de sulfenilação, efetuados com o α-fenilsulfonil tioacetato de metila e os seus derivados α-alquilsubstituídos, empregando o método CTF, conduziram exclusivamente aos produtos monossulfenilados (ver arquivo). Neste caso, o método em transferência de fase também se mostrou superior ao em fase homogênea, sendo os produtos monossulfenilados obtidos em maior rendimento. É sugerido um mecanismo para as reações de alquilação e sulfenilação de α-sulfonil tioésteres em CTF, empregando sistema sólido / líquido, o qual explica a ausência, nestas condições reacionais, dos produtos dialquilado e dissulfenilado. A apresentação e discussão dos resultados das reações de descarboxilação alquilativas dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóicos racêmico e opticamente ativo é precedida por uma introdução que apresenta os estudos mais relevantes da literatura sobre as reações de descarboxilação de ácidos α-sulfonil carboxílicos na presença de eletrófilos, tais como hidrogênio, halogênio, carbono e enxofre. São de especial interesse os estudos envolvendo o curso estereoquímico da reação de descarboxilação protonativa de ácidos α-sulfonil carboxílicos opticamente ativos em meio alcalino, demonstrando a grande estabilidade do α-sulfonil carbânion, que retém a sua configuração original, sendo esta mantida mesmo após a protonação. Estas investigações se relacionam com os nossos estudos de descarboxilação alquilativa dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóicos racêmico e opticamente ativo, efetuados em continuação aos estudos anteriores de descarboxilações alquilativas dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenil carboxílicos realizados no nosso laboratório. Os nossos resultados mostraram que é possível obter a sulfona tetrassubstituída pela reação do ácido α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóico com iodeto de etila na presença de NaH / DMSO, desde que se expulse o CO2 formado na reação (ver arquivo). É apresentada a síntese do ácido α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóico opticamente ativo, o qual foi obtido por vários passos reacionais, através da resolução do ácido α-fenilsulfenil-α-fenilpropanóico e a sua posterior oxidação. A configuração de ambos os compostos foi determinada pela análise de raios X, mostrando ser o isômero S. As sínteses destes ácidos foram efetuadas por dois métodos distintos, constituídos de 3 e 5 passos reacionais. Entretanto, não foi possível obter a sulfona tetrassubstituída opticamente ativa pela reação do ácido α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóico opticamente ativo com iodeto de etila nas mesmas condições empregadas no caso do composto racêmico correspondente. Foi obtido um esclarecimento do processo da descarboxilação de ácidos α-sulfonil carboxílicos a partir de cálculos semi-empíricos que mostraram a existência de duas etapas intermediárias na descarboxilação dos respectivos carboxilatos, ou seja, uma em que o CO2 se liga ao carbânion (I) e outra, de mais baixa energia, em que ele se liga ao oxigênio sulfonílico (II) (ver arquivo). Foram fornecidas provas, através de experiências comparativas de alquilação e protonação, que para que o α-sulfonil carbânion mantenha a sua configuração, é necessário que o eletrófilo reaja com o carbânion antes da expulsão total de CO2, isto é, na fase em que ele se encontra ligado ao oxigênio sulfonílico (II). Este é o caso da descarboxilação protonativa, que mostrou ocorrer com retenção da configuração na experiência por nós realizada. A racemização que ocorre no caso da descarboxilação alquilativa foi atribuída à pequena janela de reação, que impede a aproximação do reagente alquilante. Foi por nós sugerido que a ligação do CO2 ao oxigênio sulfonílico seria responsável pela barreira rotacional que mantém a assimetria do α-sulfonil carbânion, tornando-o conformacionalmente estável. No decorrer do presente estudo foram sintetizados 11 compostos ainda não descritos na literatura, entre eles: três α-bromo tioésteres, cinco α-sulfonil tioésteres, quatro α-sulfonil tioésteres α-sulfenilados e uma sulfona tetrassubstituída. / This thesis gives a contribution to the chemistry of α-sulfonyl carbanions, such as the comprehension of its conformational stability and reactivity towards electrophilic reagents. The investigated reactions were alkylation and sulfenylation of α-sulfonyl thioesters and the decarboxylative alkylation of racemic and optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acids. The presentation of the results and the discussion of the alkylation and sulfenylation reactions are preceded by a bibliographic revision describing the most important reports in the literature concerning the reactions of α-sulfonyl carbanions with different electrophiles, such as: protonation, halogenation, alkylation, acylation, condensation and sulfenylation. Our studies of the alkylation reaction, carried out with two different α-sulfonyl thioesters, employing homogeneous media, indicated that in the case of methyl, ethyl and allyl halides, mixtures of mono- and dialkylated products were obtained. However, in the case of benzyl bromide, the corresponding monoalkylated compound was obtained as the only reaction product (see file). On the other hand, the alkylation of methyl α-phenylsulfonyl thioacetate by PTC method afforded, exclusively, the corresponding monoalkylated products. These results show the superiority of the PTC method over the homogeneous one (see file). The sulfenylation reactions carried out with methyl α-phenylsulfonyl thioacetate and their α-alkylsubstituted derivatives employing PTC conditions, afforded only monosulfenylated α-sulfonyl thioesters as the only reaction products. Also in this case, the PTC method showed to be superior to give the monosulfenylated products in higher yields (see file). A mechanism for the alkylation and sulfenylation reactions in solid / liquid PTC system, which explains the absence of the dialkylated and disulfenylated products is suggested. The presentation and discussion of the results for the alkylative decarboxylation reactions of racemic and optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acids is preceded by a bibliographic introduction reporting the most important works in the literature concerning the decarboxylation of α-sulfonyl carboxylic acids in the presence of electrophiles such as hydrogen, halogens and sulfur. Specially important are the studies on the stereochemical course of the base-catalyzed protonative decarboxylation of optically active α-sulfonyl carboxylic acids, showing the high stability of the a-sulfonyl cabanion, which retains its original configuration even after protonation. There is a link between these investigations and our studies of the alkylative decarboxylation of racemic and optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acids, which are undertook in continuation to our investigations on the alkylative decarboxylation of α-phenylsulfonyl-α- phenyl carboxylic acids. Our results showed that it is possible to obtain the tetrasubstituted sulfone from the reaction of α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acid with ethyl iodide, in the presence of NaH / DMSO as base, provided that the CO2, which is formed during the reaction, is expelled (see file). The synthesis of the optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acid containing several reaction steps is presented, through the resolution of the α-phenylsulfenyl-α-phenylpropanoic acid, followed by its oxidation. The configurations of both acids were determined through X-rays analyses, and showed to be S. However, it was not possible to obtain the optically active tetrasubstituted sulfone from the reaction of optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acid with ethyl iodide in the experimental conditions employed for the corresponding racemic acid. The insight for the decarboxylation process of the α-sulfonyl carboxylic acids was obtained from semi-empiric calculations that showed the existence of two intermediate steps in the decarboxylation of the corresponding carboxylates, one of which with CO2 bonded to the carbanion and another one, of lower energy, in which the CO2 is linked to the sulfonyl oxygen (see file). Proofs were provided, through the comparative experiments of alkylation and protonation for the optically active α-sulfonyl acid, that for retention of configuration of the α-sulfonyl carbanion it is necessary that the reaction of the carbanion with the electrophile takes place before the total expulsion of CO2, i.e., when it is linked to SO2. It was suggested that the CO2-OSO linkage could be responsible for the rotational barrier, which maintains the symmetry of the a-sulfonyl carbanion, which becomes conformationaly stable. Finally, eleven new compounds were prepared in the course of the present study such as: three α-bromo thioesters, five α-sulfonyl thioesters, four α-sulfenylated α-sulfonyl thioesters and one α-tetrasubstituted sulfone.

Este trabalho apresenta: 1) Duas revisões bibliográficas sendo uma sobre a síntese de α-ceto-tioésteres e -ésteres e a outra sobre a decomposição de sulfóxidos e sulfonas sulfeniladas; 2) Investigações prévias indicando a viabilidade da decomposição térmica e a estabilidade relativa dos derivados bissulfenilados de tioésteres de diferentes estados de oxidação Ia-e, obtidos a partir do α-ceto-tioéster; 3) O estudo de síntese de precursores de α-ceto-tioésteres II e α-ceto-ésteres III, a saber: α - metilsulfonil- α - metiltio tioésteres IVa-c, -éster V e α, α - dimetiltio - ésteres VIa-c; 4) Decomposição térmica de α-metilsulfonil-α-metiltio-tioésteres Iva, b e c e -éster V sintetizados aos α-ceto-tioésteres e ésteres correspondentes, pelo emprego do método elaborado anteriormente por Wladislaw e col. e sugestão do mecanismo da mesma. A síntese de α metilsulfonil α metiltio tiopropionato de etila (Ivb), foi efetuada a partir do ácido α-cloro propiônico através de quatro passos reacionais, a saber: sulfenilação por substituição, oxidação à sulfona , tioesterificação e sulfenilação pelo emprego de NaH/MeS02SMe em DMSO. A obtenção do α - benzil - α - metilsulfonil - α - metiltio - tioacetato de etila (Ivc) foi efetuada a partir de ácido α-cloro acético através de reações de sulfenilação por substituição oxidação à sulfona tioesterificação alquilação com brometo de benzila e NaH em DMSO e, finalmente, a sulfenilação que só foi possível com o emprego de N-metiltioftalimida. A síntese de α-metilsulfonil-α-metiltio-propionato de etila (V) foi efetuada a partir do α-metilsulfonil malonato VIIa pelo eemprego do método de descarbetoxilação sulfenilativa usando 1,4 diazabiciclo [2,2,2] octano (DABCO) em tolueno sob refluxo e MeSO2SMe. Os compostos VIIa,b e c foram preparados a partir dos malonatos de dietila alquil - substituidos, seguido de sulfenilação e oxidação à sulfona. É de interesse a inédita reação de α - metilsulfonil fenilmalonato de dietila (VIIb), com DABCO em benzeno sob refluxo e MeSO2SMe, que conduziu à dessulfonilação sulfenilativa fornecendo o α - metiltio - fenilmalonato de dietila. É apresentada uma discussão mecanística tanto sobre descarbetoxilação, como sobre dessulfonilação sulfenilativas. A síntese de α,α-dimetiltio-ésteres VIa-c foi efetuada pela reação de sulfenilação com descarboxilação dos mono-ácidos malônicos correspondentes. O acompanhamento da descarboxilação e experimentos de deuteração permitiram esclarecer a sequência dos passos reacionais nestas novas reações. Cabe ressaltar que são compostos ainda não descritos na literatura os precursores IVa, IVb, IVc, V e Vib e 11 intermediários envolvidos nas reações efetuadas. Os resultados apresentados neste trabalho, além de importância sintética, trazem uma contribuição para a Química de Compostos Orgânicos de Enxofre. / This work presents: 1) Two literature reviews, one about the synthesis of α-keto thioesters and esters and the other on the decomposition of sulfenylated sulfoxides and sulfones; 2) Previous investigations indicating the viability of thermal decomposition and the relative stability of the dithioderivatives of different oxidation states Ia-e,which were obtained from the α-keto thioester; 3) The study of synthesis of α-keto thioesters II and esters III precursors, which are the following: α-methylsulfonyl-α-methylthio-thioesters IVa-c and -ester V, and α, α - dimethylthio esters VIa-c; 4) Thermal decomposition of the synthesized α - methylsulfonyl- α -methylthio- thioesters Iva,b e c and ester V, to the corresponding α-keto thioesters and α-keto ester, through the method developed by Wladislaw et al., with the suggestion of the mechanism. α-Methylsulfonyl-α-methylthio ethyl thiopropionate (Ivb) was synthesized from α-chloro-propionic acid in four steps: sulfenylative substitution, oxidation to sulfone, thioesterification and sulfenylation using NaH/MeSO2SMe in DMSO. α-Benzyl-α-methylsulfonyl-α-methylthio ethyl thioacetate (,i>Ivc) was obtained from α-chloro acetic acid through the following steps: sulfenylative substitution, oxidation to sulfone, thioesterification, alkylation with benzylbromide and NaH in DMSO, and finally, the sulfenylation which was successful only with the use of N-methylthiophtalimide. α-Methylsulfonyl-α-methylthio ethyl propionate (V) was synthesized through the sulfenylative decarbethoxylation of α methylsulfonyl diethyl malonate VIIa employing DABCO (1,4-diazabicyclo [2.2.2.]octane), in refluxing toluene, and MeSO2Sme. The compounds VIIa,b e c were obtained by the alkylation of malonates, followed by sulfenylation and oxidation to sulfones. An interesting and novel reaction, the sulfenylative desulfonylation, was observed when α-methylsulfonyl phenyldiethyl malonate (VIIb) was treated with DABCO, in refluxing benzene and MeSO2SMe, which led to the α-methylthio diethyl malonate. A mechanistic discussion about the sulfenylative decarbethoxylation and sulfenylative desulfonylation is presented. α, α-dimethylthio esters VIa-c were synthesized by sulfenylation and decarboxylation of the corresponding malonic half-esters. The sequence of the steps of this new reaction could be determined by deuteration experiments and by following the evolution of CO2. The precursors IV, IVb, IVc, V e Vib and 11 intermediates were unknown compounds. This work, besides the synthetical importance, presents some contribution to the Organosulfur Chemistry.

Este trabalho apresenta: 1) Duas revisões bibliográficas sendo uma sobre a síntese de α-ceto-tioésteres e -ésteres e a outra sobre a decomposição de sulfóxidos e sulfonas sulfeniladas; 2) Investigações prévias indicando a viabilidade da decomposição térmica e a estabilidade relativa dos derivados bissulfenilados de tioésteres de diferentes estados de oxidação Ia-e, obtidos a partir do α-ceto-tioéster; 3) O estudo de síntese de precursores de α-ceto-tioésteres II e α-ceto-ésteres III, a saber: α - metilsulfonil- α - metiltio tioésteres IVa-c, -éster V e α, α - dimetiltio - ésteres VIa-c; 4) Decomposição térmica de α-metilsulfonil-α-metiltio-tioésteres Iva, b e c e -éster V sintetizados aos α-ceto-tioésteres e ésteres correspondentes, pelo emprego do método elaborado anteriormente por Wladislaw e col. e sugestão do mecanismo da mesma. A síntese de α metilsulfonil α metiltio tiopropionato de etila (Ivb), foi efetuada a partir do ácido α-cloro propiônico através de quatro passos reacionais, a saber: sulfenilação por substituição, oxidação à sulfona , tioesterificação e sulfenilação pelo emprego de NaH/MeS02SMe em DMSO. A obtenção do α - benzil - α - metilsulfonil - α - metiltio - tioacetato de etila (Ivc) foi efetuada a partir de ácido α-cloro acético através de reações de sulfenilação por substituição oxidação à sulfona tioesterificação alquilação com brometo de benzila e NaH em DMSO e, finalmente, a sulfenilação que só foi possível com o emprego de N-metiltioftalimida. A síntese de α-metilsulfonil-α-metiltio-propionato de etila (V) foi efetuada a partir do α-metilsulfonil malonato VIIa pelo eemprego do método de descarbetoxilação sulfenilativa usando 1,4 diazabiciclo [2,2,2] octano (DABCO) em tolueno sob refluxo e MeSO2SMe. Os compostos VIIa,b e c foram preparados a partir dos malonatos de dietila alquil - substituidos, seguido de sulfenilação e oxidação à sulfona. É de interesse a inédita reação de α - metilsulfonil fenilmalonato de dietila (VIIb), com DABCO em benzeno sob refluxo e MeSO2SMe, que conduziu à dessulfonilação sulfenilativa fornecendo o α - metiltio - fenilmalonato de dietila. É apresentada uma discussão mecanística tanto sobre descarbetoxilação, como sobre dessulfonilação sulfenilativas. A síntese de α,α-dimetiltio-ésteres VIa-c foi efetuada pela reação de sulfenilação com descarboxilação dos mono-ácidos malônicos correspondentes. O acompanhamento da descarboxilação e experimentos de deuteração permitiram esclarecer a sequência dos passos reacionais nestas novas reações. Cabe ressaltar que são compostos ainda não descritos na literatura os precursores IVa, IVb, IVc, V e Vib e 11 intermediários envolvidos nas reações efetuadas. Os resultados apresentados neste trabalho, além de importância sintética, trazem uma contribuição para a Química de Compostos Orgânicos de Enxofre. / This work presents: 1) Two literature reviews, one about the synthesis of α-keto thioesters and esters and the other on the decomposition of sulfenylated sulfoxides and sulfones; 2) Previous investigations indicating the viability of thermal decomposition and the relative stability of the dithioderivatives of different oxidation states Ia-e,which were obtained from the α-keto thioester; 3) The study of synthesis of α-keto thioesters II and esters III precursors, which are the following: α-methylsulfonyl-α-methylthio-thioesters IVa-c and -ester V, and α, α - dimethylthio esters VIa-c; 4) Thermal decomposition of the synthesized α - methylsulfonyl- α -methylthio- thioesters Iva,b e c and ester V, to the corresponding α-keto thioesters and α-keto ester, through the method developed by Wladislaw et al., with the suggestion of the mechanism. α-Methylsulfonyl-α-methylthio ethyl thiopropionate (Ivb) was synthesized from α-chloro-propionic acid in four steps: sulfenylative substitution, oxidation to sulfone, thioesterification and sulfenylation using NaH/MeSO2SMe in DMSO. α-Benzyl-α-methylsulfonyl-α-methylthio ethyl thioacetate (,i>Ivc) was obtained from α-chloro acetic acid through the following steps: sulfenylative substitution, oxidation to sulfone, thioesterification, alkylation with benzylbromide and NaH in DMSO, and finally, the sulfenylation which was successful only with the use of N-methylthiophtalimide. α-Methylsulfonyl-α-methylthio ethyl propionate (V) was synthesized through the sulfenylative decarbethoxylation of α methylsulfonyl diethyl malonate VIIa employing DABCO (1,4-diazabicyclo [2.2.2.]octane), in refluxing toluene, and MeSO2Sme. The compounds VIIa,b e c were obtained by the alkylation of malonates, followed by sulfenylation and oxidation to sulfones. An interesting and novel reaction, the sulfenylative desulfonylation, was observed when α-methylsulfonyl phenyldiethyl malonate (VIIb) was treated with DABCO, in refluxing benzene and MeSO2SMe, which led to the α-methylthio diethyl malonate. A mechanistic discussion about the sulfenylative decarbethoxylation and sulfenylative desulfonylation is presented. α, α-dimethylthio esters VIa-c were synthesized by sulfenylation and decarboxylation of the corresponding malonic half-esters. The sequence of the steps of this new reaction could be determined by deuteration experiments and by following the evolution of CO2. The precursors IV, IVb, IVc, V e Vib and 11 intermediates were unknown compounds. This work, besides the synthetical importance, presents some contribution to the Organosulfur Chemistry.