Plus de 70% des tumeurs mammaires expriment le récepteur des œstrogènes alpha (ERα), un facteur de transcription dépendant de ses ligands, les œstrogènes. Deux types d’anti-œstrogènes (AE) peuvent être utilisés en clinique pour traiter ces tumeurs : les SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators) qui sont des agonistes partiels, tels que le tamoxifène, le SERM le plus communément utilisé en première ligne de traitement. Les SERD (Selective Estrogen Receptor Degraders) sont des AE purs et induisent la dégradation de ERα. Le fulvestrant a été le premier SERD utilisé en clinique, en seconde ligne de traitement après rechute ou dans un contexte métastatique. Cependant, il est très peu biodisponible oralement. ERα est ubiquitiné en présence de SERD, ce qui conduit à sa dégradation par la voie du protéasome. De plus, nous avons montré qu’ERα est également SUMOylé en présence de fulvestrant et d’autres AE purs. Cette SUMOylation contribue à supprimer ses propriétés transcriptionnelles. La SUMOylation et l’ubiquitination sont deux modifications post-traductionnelles similaires et consistent en la conjugaison d’une petite protéine (SUMO1/2/3 ou ubiquitine) sur des résidus d’une protéine cible lors d’une cascade de réactions impliquant trois enzymes : une enzyme activatrice E1, une enzyme de conjugaison E2 et une ligase E3. Ces processus peuvent être réversibles à l’aide de déSUMOylases (SENP) ou déubiquitinases (DUB). Dans un premier temps, nous avons étudié les déterminants structuraux de ERα nécessaires pour sa SUMOylation. Nos analyses Western et nos tests BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer), dans lesquels nous avons mesuré le transfert d’énergie entre un donneur luminescent (ERα ou ERβ fusionnés à la luciférase) et un accepteur fluorescent (SUMO1 ou SUMO3 fusionnée à la YFP), ont montré que ERα est SUMOylé en présence de fulvestrant, mais pas son paralogue ERβ. Nous avons ensuite créé des chimères dans lesquelles nous avons échangé les domaines de ERα et de ERβ et avons étudié le profil de SUMOylation de ces chimères à l’aide des mêmes essais. Nous avons ainsi mis en évidence que les séquences spécifiques à ERα dans les hélices H3-H4 du domaine de liaison au ligand sont nécessaires et suffisantes pour sa SUMOylation en présence de fulvestrant. Dans cette région, les acides aminés spécifiques à ERα ne sont pas de potentiels substrats de modification. De plus, ces hélices font partie du sillon de recrutement de cofacteurs de ERα, ce qui suggère qu’il y a un recrutement différentiel de la machinerie de SUMOylation par ERα et ERβ en présence de fulvestrant. Nous avons montré que la surexpression de PIAS1 et PIAS2 peut augmenter le signal de SUMOylation. Nous avons ensuite étudié le lien entre la SUMOylation et l’ubiquitination de ERα induites par les AE. Nous avons adapté nos tests BRET pour mesurer l’ubiquitination de ERα, en réalisant des essais Ubi-BRET (Ubiquitine fusionnée à la YFP). Nous avons ainsi pu observer que la SUMOylation et l’ubiquitination de ERα sont affectées par les mêmes mutations en présence d’AE, suggérant un lien entre ces deux voies de modification de ERα induites par les AEs purs. Des essais en cinétique BRET ont montré que ces modifications se font en parallèle et que l’utilisation d’inhibiteurs de SUMOylation chimiques (ML-792 et TAK-981) ou protéiques (déSUMOylase SENP1/2) abrogent la SUMOylation de ERα. En revanche, l’ubiquitination de ERα par différents AE est partiellement diminuée lorsque ces inhibiteurs sont utilisés. La surexpression des protéines RNF4 et RNF111, qui sont des enzymes E3 ubiquitine ligases qui vont ubiquitiner spécifiquement les protéines SUMOylées (STUbL), augmente l’ubiquitination de ERα en présence de fulvestrant et d’autres SERD, de manière dépendante de la SUMOylation. Cependant, l’inhibition de la SUMOylation par les inhibiteurs ML-792 et TAK-781 n’a pas eu d’effet sur la dégradation de ERα par la voie du protéasome dans les cellules ER-positives MCF-7 et T47D. Ces résultats suggèrent que la SUMOylation et l’ubiquitination de ERα ont lieu en parallèle et nécessitent la même conformation de ERα induite par les AE. Enfin, ces deux modifications peuvent être reliées, grâce aux protéines STUbL de manière spécifique des cellules. En résumé, ces projets nous ont permis de mieux comprendre les mécanismes d’action des anti-œstrogènes purs utilisés dans le cancer du sein ER-positif. Nos découvertes pourront contribuer à anticiper des mécanismes possibles de résistance à ces molécules et permettre d’optimiser le développement de nouveaux anti-œstrogènes plus efficaces dans l’induction de la SUMOylation. / More than 70% of mammary tumors are positives for the expression of the estrogen receptor alpha (ERα), a ligand-dependent transcription factor, activated by estrogens. Two types of antiestrogens (AE) are used in the clinic to treat these tumors: the SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators), which are partial agonists, with the tamoxifen, the most common SERM used in first line of treatment. The SERDs (Selective Estrogen Receptor Degraders) are pure antiestrogens that induced ERα degradation. Fulvestrant has been the first SERD used in the clinic, in second line of treatment after relapse or in a metastatic setting. However, fulvestrant is poorly orally bioavailable. ERα is ubiquitinated in the presence of SERDs and this induce its degradation via the proteasome pathway. In our lab, we have showed that ERα is also SUMOylated in the presence of fulvestrant and other pure antiestrogens. This SUMOylation suppresses its transcriptional properties. SUMOylation and ubiquitination are two similar post-translational modifications that consist in the conjugation of a small protein (SUMO1/2/3 or ubiquitin) on residues of a target protein during an enzymatic cascade implicating three enzymes: an E1 activating, an E2 conjugating and an E3 ligase. These processes are reversible thanks to deSUMOylases (SENPs) and deubiquitinases (DUBs). First, we have studied the structural determinants of ERα required for its SUMOylation. Our Western and BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) analyses, where we measured the energy transfer between a luminescent donor (ERα or ERβ fused to the luciferase) to a fluorescent acceptor (SUMO1 or SUMO3 fused to the YFP), have showed that ERα is SUMOylated in the presence of fulvestrant but not its paralog ERβ. We have created chimeras by exchanging domains between ERα and ERβ et we have studied the SUMOylation profile of these chimeras with these assays. We showed that the specific sequence to ERα in the H3-H4 helices of the ligand binding domain are necessary and sufficient to induce its SUMOylation in the presence of fulvestrant. In this region, the amino acids that are specifics to ERα are not potential substrates of modification. Moreover, these helices are part of the cofactor binding groove of ERα, suggesting that there is a differential recruitment of the SUMOylation machinery by ERα compared to ERβ in the presence of fulvestrant. We have also showed that the overexpression of the E3 SUMO ligases PIAS1 and PIAS2 can increase the SUMOylation signal. We then studied the parallel between SUMOylation and ubiquitination of ERα induced by AE. We adapted our BRET assays to measure the ubiquitination of ERα, by performing Ubi-BRET assays (ubiquitin fused to the YFP). We observed that SUMOylation and ubiquitination of ERα are affected by the same mutations in the presence of AE, suggesting that there is a crosstalk between these two modification pathways of ERα induced by AE. BRET kinetic assays showed that these modifications happened in parallel and that the use of SUMOylation inhibitors (chemicals ML-792 and TAK-981; or deSUMOylases SENP1/2) abrogated the SUMOylation of ERα. However, the ubiquitination of ERα by different AE is partially decreased when these inhibitors are used. The overexpression of RNF4 and RNF111, which are SUMO-targeted ubiquitin ligases (STUbLs), that will specifically ubiquitinate SUMOylated target proteins, increased the ubiquitination of ERα in the presence of fulvestrant and other SERDs, in a SUMO-dependent manner. However, the inhibition of SUMOylation by ML-792 and TAK-981 inhibitors did not impact the degradation of ERα induced by the proteasome in ER-positive breast cancer cells MCF7 and T47D. These results suggest that SUMOylation and ubiquitination of ERα happened in parallel and required the same conformation of ERα induced by AE. Finally, these two modifications can be linked thanks to STUbLs in a cell-specific manner. These projects led us to better understand the mechanisms of action of pure AE used in the treatment of ER-positive breast cancer. Our findings will contribute to anticipate possible mechanisms of resistance to AE et will help for the optimization and the development of new AE, more efficient in inducing ERα SUMOylation.

No / The surface expression and regulated endocytosis of kainate (KA) receptors (KARs) plays a critical role in neuronal function. PKC can modulate KAR trafficking, but the sites of action and molecular consequences have not been fully characterized. Small ubiquitin-like modifier (SUMO) modification of the KAR subunit GluK2 mediates agonist-evoked internalization, but how KAR activation leads to GluK2 SUMOylation is unclear. Here we show that KA stimulation causes rapid phosphorylation of GluK2 by PKC, and that PKC activation increases GluK2 SUMOylation both in vitro and in neurons. The intracellular C-terminal domain of GluK2 contains two predicted PKC phosphorylation sites, S846 and S868, both of which are phosphorylated in response to KA. Phosphomimetic mutagenesis of S868 increased GluK2 SUMOylation, and mutation of S868 to a nonphosphorylatable alanine prevented KA-induced SUMOylation and endocytosis in neurons. Infusion of SUMO-1 dramatically reduced KAR-mediated currents in HEK293 cells expressing WT GluK2 or nonphosphorylatable S846A mutant, but had no effect on currents mediated by the S868A mutant. These data demonstrate that agonist activation of GluK2 promotes PKC-dependent phosphorylation of S846 and S868, but that only S868 phosphorylation is required to enhance GluK2 SUMOylation and promote endocytosis. Thus, direct phosphorylation by PKC and GluK2 SUMOylation are intimately linked in regulating the surface expression and function of GluK2-containing KARs.

Human cytomegalovirus (HCMV) is a widespread human herpesvirus pathogen and prototypical member of the β-herpesvirus subfamily. Like all herpesviruses, the virus establishes a lifelong latent infection following host exposure, which has the potential to reactivate periodically and contribute to recurrent disease processes. In individuals with weak or compromised immune systems, such reactivation can lead to profound pathology. Understanding how latent infections are maintained is important for uncovering how HCMV causes disease. The study of viral genes that are expressed during latent infection grants insight into how latency is regulated and how it could be therapeutically targeted. To that end, this project has sought to evaluate the functional significance of one such viral gene termed LUNA in the context of latency. In models of experimental latent infection based on primary myeloid cells, levels of viral gene transcription were found to be significantly reduced following infection with LUNA deletion mutant viruses, consistent with corresponding observable changes in post-translational histone modifications over the viral promoters of latency-associated genes. Additionally, using luciferase reporter systems, latency-associated viral gene promoters became activated in response to the expression of wild-type LUNA. Together, these findings argue for a role of LUNA in regulating viral gene expression during latent HCMV infection. One possible mechanism by which LUNA may fulfil its role is by targeting cellular ND10 structures, known intrinsic inhibitors of herpesvirus gene expression, for disruption. In support of this, latently infected cells were found to be devoid of ND10, a phenotype that was recapitulated by the direct expression of wild-type LUNA. Furthermore, mutation studies confirmed the identification of a novel deSUMOylase activity encoded by LUNA that was responsible for mediating ND10 disruption. Use of a catalytically inactive LUNA mutant in transcriptional analyses of latent infection also generated similar results as with the LUNA deletion viruses. Overall, these data support the hypothesis that LUNA serves as an important regulator of viral gene expression during latency, which is likely linked to its ability to target ND10 structures for disruption, thus raising the possibility that inhibition of deSUMOylation may serve as a novel therapeutic strategy to target latent HCMV infection.

Ontologies are foundational to, and upper ontologies provide semantic integration across, the Semantic Web. Multilingualism has been shown to be a key challenge to the development of the Semantic Web, and is a particular challenge to the universality requirement of upper ontologies. Universality implies a qualitative mapping from lexical ontologies, like WordNet, to an upper ontology, such as SUMO. Are a given natural language family's core concepts currently included in an existing, accepted upper ontology? Does SUMO preserve an ontological non-bias with respect to the multilingual challenge, particularly in the context of the African languages? The approach to developing WordNets mapped to shared core concepts in the non-Indo-European language families has highlighted these challenges and this is examined in a unique new context: the Southern African languages. This is achieved through a new mapping from African language core concepts to SUMO. It is shown that SUMO has no signi ficant natural language ontology bias. / Computing / M. Sc. (Computer Science)

SerpinA12 (vaspin) is thought to be mainly expressed in adipose tissue and has multiple beneficial effects on metabolic, inflammatory and atherogenic processes related to obesity. KLK7 (kallikrein 7) is the only known protease target of vaspin to date and is inhibited with a moderate inhibition rate. In the crystal structure, the cleavage site (P1-P1′) of the vaspin reactive centre loop is fairly rigid compared with the flexible residues before P2, possibly supported by an ionic interaction of P1′ glutamate (Glu379) with an arginine residue (Arg302) of the β-sheet C. A P1′ glutamate seems highly unusual and unfavourable for the protease KLK7. We characterized vaspin mutants to investigate the roles of these two residues in protease inhibition and recognition by vaspin. Reactive centre loop mutations changing the P1′ residue or altering the reactive centre loop conformation significantly increased inhibition parameters, whereas removal of the positive charge within β-sheet C impeded the serpin–protease interaction. Arg302 is a crucial contact to enable vaspin recognition by KLK7 and it supports moderate inhibition of the serpin despite the presence of the detrimental P1′ Glu379, which clearly represents a major limiting factor for vaspin-inhibitory activity. We also show that the vaspin-inhibition rate for KLK7 can be modestly increased by heparin and demonstrate that vaspin is a heparin-binding serpin. Noteworthily, we observed vaspin as a remarkably thermostable serpin and found that Glu379 and Arg302 influence heat-induced polymerization. These structural and functional results reveal the mechanistic basis of how reactive centre loop sequence and exosite interaction in vaspin enable KLK7 recognition and regulate protease inhibition as well as stability of this adipose tissue-derived serpin.

[ES] En la actualidad, uno de los principales desafíos a los que se enfrentan las grandes áreas metropolitanas es la congestión provocada por el tráfico, la cual se ha convertido en un problema importante al que se enfrentan las autoridades de cada ciudad. Para abordar este problema es necesario implementar una solución eficiente para controlar el tráfico que genere beneficios para los ciudadanos, como reducir los tiempos de viaje de los vehículos y, en consecuencia, el consumo de combustible, el ruido, y la contaminación ambiental. De hecho, al analizar adecuadamente la demanda de tráfico, es posible predecir las condiciones futuras del tráfico, y utilizar esa información para la optimización de las rutas tomadas por los vehículos. Este enfoque puede ser especialmente efectivo si se aplica en el contexto de los vehículos autónomos, que tienen un comportamiento más predecible, lo cual permite a los administradores de la ciudad mitigar los efectos de la congestión, como es la contaminación, al mejorar el flujo de tráfico de manera totalmente centralizada. La validación de este enfoque generalmente requiere el uso de simulaciones que deberían ser lo más realistas posible. Sin embargo, lograr altos grados de realismo puede ser complejo cuando los patrones de tráfico reales, definidos a través de una matriz de Origen/Destino (O-D) para los vehículos en una ciudad, son desconocidos, como ocurre la mayoría de las veces. Por lo tanto, la primera contribución de esta tesis es desarrollar una heurística iterativa para mejorar el modelado de la congestión de tráfico; a partir de las mediciones de bucle de inducción reales hechas por el Ayuntamiento de Valencia (España), pudimos generar una matriz O-D para la simulación de tráfico que se asemeja a la distribución de tráfico real. Si fuera posible caracterizar el estado del tráfico prediciendo las condiciones futuras del tráfico para optimizar la ruta de los vehículos automatizados, y si se pudieran tomar estas medidas para mitigar de manera preventiva los efectos de la congestión con sus problemas relacionados, se podría mejorar el flujo de tráfico en general. Por lo tanto, la segunda contribución de esta tesis es desarrollar una Ecuación de Predicción de Tráfico para caracterizar el comportamiento en las diferentes calles de la ciudad en términos de tiempo de viaje con respecto al volumen de tráfico, y aplicar una regresión logística a esos datos para predecir las condiciones futuras del tráfico. La tercera y última contribución de esta tesis apunta directamente al nuevo paradigma de gestión de tráfico previsto, tratándose de un servidor de rutas capaz de manejar todo el tráfico en una ciudad, y equilibrar los flujos de tráfico teniendo en cuenta las condiciones de congestión del tráfico presentes y futuras. Por lo tanto, realizamos un estudio de simulación con datos reales de congestión de tráfico en la ciudad de Valencia (España), para demostrar cómo se puede mejorar el flujo de tráfico en un día típico mediante la solución propuesta. Los resultados experimentales muestran que nuestra solución, combinada con una actualización frecuente de las condiciones del tráfico en el servidor de rutas, es capaz de lograr mejoras sustanciales en términos de velocidad promedio y tiempo de trayecto, ambos indicadores de un menor grado de congestión y de una mejor fluidez del tráfico. / [CA] En l'actualitat, un dels principals desafiaments als quals s'enfronten les grans àrees metropolitanes és la congestió provocada pel trànsit, que s'ha convertit en un problema important al qual s'enfronten les autoritats de cada ciutat. Per a abordar aquest problema és necessari implementar una solució eficient per a controlar el trànsit que genere beneficis per als ciutadans, com reduir els temps de viatge dels vehicles i, en conseqüència, el consum de combustible, el soroll, i la contaminació ambiental. De fet, en analitzar adequadament la demanda de trànsit, és possible predir les condicions futures del trànsit, i utilitzar aqueixa informació per a l'optimització de les rutes preses pels vehicles. Aquest enfocament pot ser especialment efectiu si s'aplica en el context dels vehicles autònoms, que tenen un comportament més predictible, i això permet als administradors de la ciutat mitigar els efectes de la congestió, com és la contaminació, en millorar el flux de trànsit de manera totalment centralitzada. La validació d'aquest enfocament generalment requereix l'ús de simulacions que haurien de ser el més realistes possible. No obstant això, aconseguir alts graus de realisme pot ser complex quan els patrons de trànsit reals, definits a través d'una matriu d'Origen/Destinació (O-D) per als vehicles en una ciutat, són desconeguts, com ocorre la majoria de les vegades. Per tant, la primera contribució d'aquesta tesi és desenvolupar una heurística iterativa per a millorar el modelatge de la congestió de trànsit; a partir dels mesuraments de bucle d'inducció reals fetes per l'Ajuntament de València (Espanya), vam poder generar una matriu O-D per a la simulació de trànsit que s'assembla a la distribució de trànsit real. Si fóra possible caracteritzar l'estat del trànsit predient les condicions futures del trànsit per a optimitzar la ruta dels vehicles automatitzats, i si es pogueren prendre aquestes mesures per a mitigar de manera preventiva els efectes de la congestió amb els seus problemes relacionats, es podria millorar el flux de trànsit en general. Per tant, la segona contribució d'aquesta tesi és desenvolupar una Equació de Predicció de Trànsit per a caracteritzar el comportament en els diferents carrers de la ciutat en termes de temps de viatge respecte al volum de trànsit, i aplicar una regressió logística a aqueixes dades per a predir les condicions futures del trànsit. La tercera i última contribució d'aquesta tesi apunta directament al nou paradigma de gestió de trànsit previst. Es tracta d'un servidor de rutes capaç de manejar tot el trànsit en una ciutat, i equilibrar els fluxos de trànsit tenint en compte les condicions de congestió del trànsit presents i futures. Per tant, realitzem un estudi de simulació amb dades reals de congestió de trànsit a la ciutat de València (Espanya), per a demostrar com es pot millorar el flux de trànsit en un dia típic mitjançant la solució proposada. Els resultats experimentals mostren que la nostra solució, combinada amb una actualització freqüent de les condicions del trànsit en el servidor de rutes, és capaç d'aconseguir millores substancials en termes de velocitat faig una mitjana i de temps de trajecte, tots dos indicadors d'un grau menor de congestió i d'una fluïdesa millor del trànsit. / [EN] Currently, one of the main challenges that large metropolitan areas have to face is traffic congestion, which has become an important problem faced by city authorities. To address this problem, it becomes necessary to implement an efficient solution to control traffic that generates benefits for citizens, such as reducing vehicle journey times and, consequently, use of fuel, noise and environmental pollution. In fact, by properly analyzing traffic demand, it becomes possible to predict future traffic conditions, and to use that information for the optimization of the routes taken by vehicles. Such an approach becomes especially effective if applied in the context of autonomous vehicles, which have a more predictable behavior, thus enabling city management entities to mitigate the effects of traffic congestion and pollution by improving the traffic flow in a city in a fully centralized manner. Validating this approach typically requires the use of simulations, which should be as realistic as possible. However, achieving high degrees of realism can be complex when the actual traffic patterns, defined through an Origin/Destination (O-D) matrix for the vehicles in a city, are unknown, as occurs most of the times. Thus, the first contribution of this thesis is to develop an iterative heuristic for improving traffic congestion modeling; starting from real induction loop measurements made available by the City Hall of Valencia, Spain, we were able to generate an O-D matrix for traffic simulation that resembles the real traffic distribution. If it were possible to characterize the state of traffic by predicting future traffic conditions for optimizing the route of automated vehicles, and if these measures could be taken to preventively mitigate the effects of congestion with its related problems, the overall traffic flow could be improved. Thereby, the second contribution of this thesis was to develop a Traffic Prediction Equation to characterize the different streets of a city in terms of travel time with respect to the vehicle load, and applying logistic regression to those data to predict future traffic conditions. The third and last contribution of this thesis towards our envisioned traffic management paradigm was a route server capable of handling all the traffic in a city, and balancing traffic flows by accounting for present and future traffic congestion conditions. Thus, we perform a simulation study using real data of traffic congestion in the city of Valencia, Spain, to demonstrate how the traffic flow in a typical day can be improved using our proposed solution. Experimental results show that our proposed solution, combined with frequent updating of traffic conditions on the route server, is able to achieve substantial improvements in terms of average travel speeds and travel times, both indicators of lower degrees of congestion and improved traffic fluidity. / Finally, I want to thank the Ecuatorian Republic through the "Secretaría de Educación Superior, Ciencia, Tecnología e Innovación" (SENESCYT), for granting me the scholarship to finance my studies. / Zambrano Martínez, JL. (2019). Efficient Traffic Management in Urban Environments [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/129865

[ES] La contaminación atmosférica urbana, generada en gran medida por las emisiones vehiculares en ciudades densamente pobladas, representa una amenaza significativa para la salud pública y la sostenibilidad ambiental. Las estrategias tradicionales de gestión del tráfico se han centrado históricamente en reducir la congestión, desatendiendo los impactos ambientales del tráfico vehicular. Esta tesis aborda este problema mediante el desarrollo de un marco de gestión del tráfico urbano que integra criterios de contaminación, particularmente a través de la incorporación innovadora de datos en tiempo real sobre la calidad del aire en las decisiones de reencaminamiento del tráfico. Utilizando la ciudad de Valencia como estudio de caso, el marco combina la modelización realista del tráfico, el análisis de emisiones y nuevas estrategias de reencaminamiento estático y dinámico basadas en criterios medioambientales. Nuestro recorrido comienza con el innovador desafío de generar datos de demanda de tráfico precisos, sin comprometer la privacidad. Aprovechando los datos de detectores de bucles de inducción, proponemos un enfoque que se aprovecha del uso de la ingeniería inversa para crear un modelo de demanda de tráfico realista. Este método mejora significativamente la precisión en la representación del volumen de tráfico, la distribución espacial de los puntos de origen, y la longitud de las rutas en comparación con las soluciones actuales, proporcionando una base más fiable para análisis posteriores. Sobre esta base, empleamos la herramienta SUMO, junto con el modelo de emisiones HBEFA, para simular el flujo de tráfico y las emisiones de los vehículos. SUMO proporciona capacidades detalladas de simulación de tráfico, mientras que HBEFA ofrece factores de emisión completos para el transporte por carretera, lo que los hace ideales para nuestras necesidades de modelización. A continuación desarrollamos SUMO2GRAL, una herramienta personalizada que integra los resultados de SUMO con GRAL para realizar un modelado detallado de la dispersión de contaminantes, y traducir estas emisiones expresadas en masa a concentración. Esta integración tiene en cuenta factores como la orografía urbana y las condiciones meteorológicas, mejorando así la precisión de las evaluaciones de la calidad del aire en entornos urbanos. A continuación, exploramos estrategias de reencaminamiento del tráfico dirigidas a mitigar la contaminación del aire. Primero, presentamos un enfoque de reencaminamiento estático que ajusta los pesos del tráfico en segmentos de calles según parámetros ambientales fijos. Al aplicar este método en Valencia, demostramos su efectividad en la reducción de las concentraciones de contaminantes, especialmente en áreas críticas como espacios verdes o parques, proporcionando implicaciones prácticas para la política y planificación urbanas. Reconociendo las limitaciones de los métodos estáticos para adaptarse a condiciones dinámicas, desarrollamos un algoritmo dinámico de reencaminamiento del tráfico que ajusta las rutas de los vehículos basándose en los datos de calidad del aire de las calles, y en los perfiles específicos de emisiones de los vehículos. Al introducir un factor de sensibilidad de emisiones, nuestro algoritmo modula las decisiones de encaminamiento en respuesta a las condiciones ambientales. Las simulaciones de situaciones de crisis ambiental, como incendios de edificios, y episodios de niebla producida por la contaminación (smog), revelan que el enfoque dinámico reduce significativamente las concentraciones de contaminantes en las áreas afectadas sin afectar gravemente la eficiencia del tráfico, equilibrando eficazmente los niveles de calidad del aire y de movilidad. Esto proporciona valiosas ideas para urbanistas y responsables políticos en el diseño de sistemas de gestión del tráfico que prioricen la salud pública.[...] / [CA] La contaminació atmosfèrica urbana, generada en gran part per les emissions de vehicles en ciutats densament poblades, representa una amenaça significativa per a la salut pública i la sostenibilitat ambiental. Les estratègies tradicionals de gestió del trànsit s'han centrat històricament en reduir la congestió, deixant de costat els impactes ambientals del trànsit vehicular. Esta tesi aborda este problema a través del desenroll d'un marc de gestió del trànsit urbà que integra criteris de contaminació, particularment mitjançant la incorporació innovadora de dades en temps real sobre la qualitat de l'aire en les decisions de reencaminament del trànsit. Utilisant la ciutat de Valéncia com a cas d'estudi, el marc combina la modelació realista del trànsit, l'anàlisi d'emissions i noves estratègies de reencaminament estàtic i dinàmic basades en criteris mediambientals. El nostre recorregut comença amb el repte innovador de generar dades de demanda de trànsit precises sense comprometre la privacitat. Aprovisionant-se de les dades de detectors de bucles d'inducció, proponem un enfocament que es beneficia de l'ingenieria inversa per a crear un model de demanda de trànsit realista. Este métode millora significativament la precisió en la representació del volum de trànsit, la distribució espacial dels punts d'orige i la longitud de les rutes en comparació en les solucions actuals, proporcionant una base més fiable per a anàlisis posteriors. Sobre esta base, usem l'eina SUMO, junt en el model d'emissions HBEFA, per a simular el flux de trànsit i les emissions dels vehicles. SUMO oferix capacitats detallades de simulació de trànsit, mentres que HBEFA proporciona factors d'emissió complets per al transport per carretera, lo que els fa ideals per a les nostres necessitats de modelació. A continuació, desenrollem SUMO2GRAL, una ferramenta personalisada que integra els resultats de SUMO en GRAL per a realisar una modelació detallada de la dispersió de contaminants, i traduir estes emissions expressades en massa a concentració. Esta integració té en compte factors com l'orografia urbana i les condicions meteorològiques, millorant així la precisió de les evaluacions de la qualitat de l'aire en entorns urbans. A continuació, explorem estratègies de reencaminament del trànsit dirigides a mitigar la contaminació de l'aire. Primer, presentem un enfocament de reencaminament estàtic que ajusta els pesos del trànsit en segments de carrers segons paràmetres ambientals fixos. En aplicar este métode en Valéncia, demostrem la seua efectivitat en la reducció de les concentracions de contaminants, especialment en àrees crítiques com espais verds o parcs, proporcionant implicacions pràctiques per a la política i la planificació urbana. Reconeguent les limitacions dels métodes estàtics per a adaptar-se a condicions dinàmiques, desenrollem un algoritme dinàmic de reencaminament del trànsit que ajusta les rutes dels vehicles basant-se en les dades de qualitat de l'aire dels carrers i en els perfils específics d'emissions dels vehicles. Al introduir un factor de sensibilitat d'emissions, el nostre algoritme modula les decisions d'encaminament en resposta a les condicions ambientals. Les simulacions de situacions de crisi ambiental, com incendis d'edificis i episodis de boira produïda per la contaminació (smog), revelen que l'enfocament dinàmic reduïx significativament les concentracions de contaminants en les àrees afectades sense afectar greument l'eficiència del trànsit, equilibrant eficaçment els nivells de qualitat de l'aire i de mobilitat. Això proporciona valuoses idees per a urbanistes i responsables polítics en el disseny de sistemes de gestió del trànsit que prioritzen la salut pública. Finalment, ampliem el nostre anàlisi a escenaris futurs de trànsit urbà examinant l'evolució esperada del parc vehicular de Valéncia, en particular l'augment en l'adopció de vehicles elèctrics.[...] / [EN] Urban air pollution, primarily generated by vehicular emissions in densely populated cities, poses a significant threat to public health and environmental sustainability. Traditional traffic management strategies have historically focused on reducing congestion, neglecting the environmental impacts of vehicular traffic. This thesis addresses this issue by developing a framework for urban traffic management that integrates pollution criteria, particularly by incorporating real-time air quality data into traffic re-routing decisions. Using the city of Valencia as a case study, the framework combines realistic traffic modelling, emissions analysis, and new static and dynamic re-routing strategies based on environmental criteria. Our journey begins with the innovative challenge of generating accurate traffic demand data without compromising privacy. Leveraging data from induction loop detectors, we propose an approach that utilises reverse engineering to create a realistic traffic demand model. This method significantly improves the accuracy in representing traffic volume, the spatial distribution of origin points, and route lengths compared to current solutions, providing a more reliable foundation for further analysis. Building on this foundation, we use the SUMO tool and the HBEFA emissions model to simulate vehicle traffic flow and emissions. SUMO provides detailed traffic simulation capabilities, while HBEFA offers comprehensive emission factors for road transport, making them ideal for our modelling needs. We then develop SUMO2GRAL, a custom tool that integrates SUMO results with the GRAL to perform detailed pollutant dispersion modelling and translate emissions expressed in mass into concentration. This integration considers factors such as urban orography and meteorological conditions, thereby improving the accuracy of air quality assessments in urban environments. Next, we explore traffic re-routing strategies aimed at mitigating air pollution. First, we present a static re-routing approach that adjusts traffic weights on street segments based on fixed environmental parameters. By applying this method in Valencia, we demonstrate its effectiveness in reducing pollutant concentrations, especially in critical areas such as green spaces or parks, providing practical implications for urban policy and planning. Recognising the limitations of static methods in adapting to dynamic conditions, we develop a novel dynamic traffic re-routing algorithm that adjusts vehicle routes based on street-level air quality data and specific vehicle emissions profiles. By introducing an emission sensitivity factor, our algorithm modulates routing decisions in response to environmental conditions. Simulations in Valencia of environmental crises, such as building fires and smog episodes, reveal that the dynamic approach significantly reduces pollutant concentrations in affected areas without severely impacting traffic efficiency, effectively balancing air quality and mobility levels. This provides valuable insights for urban planners and policymakers in designing responsive traffic management systems prioritising public health. Finally, we extend our analysis to future urban traffic scenarios by examining the expected evolution of the vehicle fleet in Valencia, particularly the increase in electric vehicle adoption. Based on vehicle fleet evolution models from similar European cities, we simulate scenarios that consider technological advancements and social trends. Our findings suggest that a gradual transition to electric vehicles can substantially improve air quality over time, highlighting the importance of promoting cleaner technologies alongside effective traffic management.[...] / Padrón Pérez, JD. (2024). An urban traffic management framework integrating pollution criteria [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214027