La mucopolysaccharidose IIIB (MPSIIIB) est une maladie de surcharge lysosomale (MSL) causée par une accumulation d’oligosaccharides d’héparane sulphate (OHS), induisant chez les enfants atteints un retard mental progressif, une neurodégénérescence et une mort prématurée. Les mécanismes physiopathologiques impliqués sont mal compris. Il est nécessaire d’élucider ces mécanismes, afin d’évaluer l’efficacité d’un traitement par thérapie génique en regard de la perte de la plasticité neuronale, et pour définir les meilleures conditions de traitement. Pour cela, de nouveaux modèles cellulaires de la maladie ont été créés. Des cellules souches pluripotentes induites ont été générées à partir de fibroblastes de patients, lesquelles ont ensuite été différenciées en une lignée neuronale. Un modèle HeLa a également été créé dans lequel l’expression de shRNAs dirigés contre la a-N-acétylglucosaminidase (NAGLU), l’enzyme manquante dans la MPSIIIB, est induite par la tétracycline. Ces modèles ont été isolés avec succès, et présentent les caractéristiques pathologiques fondamentales de la MPSIIIB. L’étude de ces modèles a montré que : I) Les OHS excrétés dans la matrice extracellulaire modifient la perception cellulaire des signaux environnementaux, affectant les voies de signalisation en aval avec des conséquences sur la morphologie du Golgi. II) L’accumulation de vésicules de stockage intracellulaires qui caractérisent les MSLs est due à la surexpression de la protéine cis-golgienne GM130 et aux altérations du Golgi qui en résultent. Ces vésicules sont possiblement des lysosomes anormaux formés dans le Golgi cis et médian qui sont déroutés à une étape précoce de la biogenèse du lysosome, donnant naissance à un compartiment « cul-de-sac ». III) D’autres fonctions cellulaires contrôlées par GM130 sont affectées dont la morphologie du centrosome ou la nucléation des microtubules. Ces données suggèrent de possibles conséquences sur la polarisation et la migration cellulaire, et la neuritogenèse. / Mucopolysaccharidosis type IIIB (MPSIIIB) is a lysosomal storage disease (LSD) characterized by accumulation of heparan sulfate oligosaccharides (HSO), which results in progressive mental retardation, neurodegeneration and premature death in children. The underlying mechanisms are poorly understood. Coming to a better understanding of the pathophysiology of MPSIIIB has become a necessity to assess the efficacy of gene therapy treatment regarding loss of neuronal plasticity, and to define the best conditions for treatment. To address the link between HSO accumulation and downstream pathological events, new cell models of MPSIIIB were created. First, induced pluripotent stem cells (iPSc) were generated from fibroblasts of affected children, followed by differentiation of patient-derived iPSc into a neuronal progeny. Second, a HeLa cell model was created in which expression of shRNAs directed against a-N-acetylglucosaminidase (NAGLU), the deficient enzyme in MPSIIIB, is induced by tetracycline. Success in the isolation of these different models was pointed by the presence of cardinal features of MPSIIIB cell pathology. Studies in these models showed that: I) HSO excreted in the extracellular matrix modifies cell perception of environmental cues, affecting downstream signalling pathways with consequences on the Golgi morphology. II) Accumulation of intracellular storage vesicles, a hallmark of LSDs is due to overexpression of the cis-Golgi protein GM130 and subsequent Golgi alterations. It is likely that these vesicles are abnormal lysosomes formed in the cis- and medial-Golgi which are misrouted at an early step of lysosome biogenesis, giving rise to a dead-end compartment. III) Other cell functions controlled by GM130 are affected, including centrosome morphology and microtubule nucleation. These data point to possible consequences on cell polarization, cell migration and neuritogenesis.

Les batteries lithium-ion dominent le marché des appareils nomades et celui des véhicules électriques. Néanmoins elles posent des problèmes de sécurité liés à leur électrolyte, contenant des carbonates inflammables et volatils. Pour sécuriser ces systèmes, les liquides ioniques (LI) sont étudiés comme électrolytes alternatifs. Ce sont des sels liquides à température ambiante, réputés stables thermiquement et non inflammables. Ce caractère sécuritaire des LI, souvent avancé, est pourtant peu étayé par des expériences probantes. Les travaux de cette thèse visent à comprendre le comportement de ces LI en situations abusives, telles qu'un échauffement de la batterie, un feu ou une surcharge. Les températures de décomposition de LI contenant les cations imidazolium ou pyrrolidinium différemment substitués et l'anion bis(trifluoromethanesulfonyl)imide ont été déterminées par analyse thermogravimétrique (ATG). Une analyse critique des données (de la littérature et de nos mesures) a permis de définir une procédure optimisée, pour obtenir des résultats reproductibles et comparables. Des électrolytes constitués de mélanges de carbonates ou de LI et de sels de lithium ont été analysés par ATG dynamique et isotherme, et leurs produits de décomposition ont été identifiés. Leur comportement au feu a été testé par la mesure des chaleurs de combustion, des délais d'inflammation et l'identification des gaz générés. Des tests de cyclage électrochimique ont été menés avec ces mêmes électrolytes dans des systèmes lithium-ion constitués des électrodes Li4Ti5O12 et LiNi1/3Mn1/3Co1/3O2. L'évolution des électrolytes et des surfaces des électrodes en situation de surcharge a été examinée / Lithium-ion batteries are dominating both the nomad device and electric vehicle markets. However they raise safety concerns related to their electrolyte, which consists of flammable and volatile carbonate mixtures and toxic salts. The replacement of the latter by ionic liquids (IL), liquid salts claimed to be thermally stable and non-flammable, could provide a safer alternative. Yet this often claimed feature has been poorly examined by experiments. The work of this thesis investigates IL behaviour under abuse conditions such as overheating, fire or overcharge. Decomposition temperatures of IL based on differently substituted imidazolium or pyrrolidinium cations and the bis(trifluoromethanesulfonyl)imide anion were determined by thermogravimetric analysis (TGA). A critical study of gathered data (from literature and our work) led to the determination of an optimised procedure to obtain reproducible and comparable results. Electrolytes based on carbonates mixtures or IL and containing lithium salt were studied by dynamic and isothermal TGA, and their decomposition products were identified. Their combustion behaviour was also tested by measuring heats of combustion and ignition delays. Emitted gases were analysed and quantified. Electrochemical cycling tests were carried out with these electrolytes in lithium-ion systems based on Li4Ti5O12 and LiNi1/3Mn1/3Co1/3O2 electrodes. The evolution of the electrolytes and electrodes surface was also examined under overcharge

The Diploma Thesis deals with the problems of an estimate of the discount rate and the single parameters used especially in the two basic methods for its determination: the surcharge (premium) method and the CAPM model. In the first part there are presented the effects which influence the discount rate and thus also the method of its estimate. The second part of the thesis describes the surcharge (premium) method which includes an estimate of the riskfree rate, the risk premiums and the liquidity premium. The third part of the work is devoted to the CAPM model, and it is divided into two chapters. Firstly, the CAPM model is derived in chapter 3. Then, in chapter 4, there are presented the possibilities of estimate of its single parameters and premiums which are most frequently added to the basic CAPM model.

This master thesis approaches the energy markets from the point of view of an electricity trader acting on the retail markets, in particular an electricity supplier to the end customers. The first part introduces the reader into the basic practices applied in the management process of the portfolio of end customers, which includes metering and evaluation of the real take-off, planning and prediction and, of course, final evaluation of the imbalances. Second part explains the principles of balance management in case of the entire ČEPS electrical grid, mechanics of the imbalances settlement and describes its actual setting with focus on the way it motivates the market participants for minimization of their own imbalances and therefore improvement of the overall electrical grid balance. The final part describes the basic construction of the risk surcharges, which the supplier adds to the commodity price to cover the costs caused by the existence of his end customers' imbalances. Furthermore, it is shown how the dependence on the system imbalance influences the size of the risk surcharge and the basic model is extended to include even this factor. Because the supplier does not set the surcharge at the level of individual end customer but for the entire portfolio, the functioning and power of the portfolio effect, which brings an extra savings in the imbalances settlement costs, is also explored in the final part. The possibility of dependence presence in the imbalances of individual end customers is also accounted for. For the first time in the Czech academic literature the economic problems that are faced by the electricity supplier to the end customers are examined and the analysis and solution of one important problem is provided in the full picture. However, the most important contribution of this master thesis lays in the opening of this topic to further examination on the academic ground.

La diode Schottky SiC est un composant qui peut potentiellement remplacer la diode PiN Si dans les applications de puissance. Effectivement, la tenue en tension élevée, la faible résistivité, ainsi que l’indépendance de la température du courant de recouvrement rendent cette diode idéale pour les convertis- seurs de puissance DC/DC. Cependant, face à l’abondance des composants Si sur le marché, la diode Schottky rencontre une certaine réticence. Malgré les nombreuses démonstrations de systèmes électroniques de puissance réalisés, la fiabilité de cette technologie n’arrive pas à convaincre. Cette étude porte sur la caractérisation en régime statique sur une large gamme de températures et l’évaluation de la fiabilité en surcharge des diodes Schottky et JBS SiC-4H. La caractérisation en température a permis de proposer des modèles de la carac- téristique directe et inverse sur une gamme étendue de températures. Les tests en surcharge ont permis de comparer la fiabilité de diodes expérimentales et commerciales à fin de montrer la maturité de cette technologie. / The SiC Schottky diode can potentially replace the PiN diode in power appli- cations. As a matter of fact, high blocking voltage, low resistivity as well as temperature independence of the reverse recovery current make this diode ideal for DC/DC power converters. Nevertheless, Schottky diodes meet some reluc- tance before the abundance of PiN Si diodes. Despite the numerous demons- trations of power electronics systems, there are still some reliability aspects to improve. This study focuses on static characteristic in a large temperature range and reliability assessment of repetitive surge test of Schottky and JBS diodes. The measurements of forward and reverse characteristics yielded new models in a wide temperature range. Repetitive surge tests enabled us to com- pare the reliability of experimental and commercial diodes in order to prove the maturity of this technology.

Die vorliegende Arbeit beinhaltet drei Beiträge, die sich den Aufkommens- und Verteilungsfragen diskutierter Tarifreformvorschläge in den Jahren 2009-2013 widmen. Der erste Beitrag kommt zu dem Ergebnis, dass durch die Abschaffung des Mittelstandsbauchs weder das Phänomen der kalten Progression beseitigt werden kann noch untere Einkommensbezieher überdurchschnittlich entlastet werden können. Der zweite Beitrag zeigt, dass durch Einkommensteuersenkungen im Vergleich zur Senkung des Solidaritätszuschlags Geringverdiener sowie Steuerpflichtige mit Kindern überdurchschnittlich entlastet werden können. Der letzte Beitrag kommt zu dem Ergebnis, dass deutsche Ehepaare eine Erwerbs- und Verbrauchsgemeinschaft bilden und damit das Ehegattensplitting die sachgerechte Besteuerungsform von Ehepaaren ist. / This cumulative PhD-thesis consists of three papers. The first contribution comes to the conclusion that by flattening of the income tax rate neither the phenomenon of “cold progression” could be eliminated nor could lower earnings be relieved on average. The second paper shows that above average low earners are relieved by income tax reduction compared to the reduction of the solidarity surcharge. The last contribution comes to the conclusion that German marriage couples make a purchase and consumption Community and thus the splitting taxation is justified.

L’hémoglobine est une protéine contenue dans les globules rouges dont la principale fonction est le transport de l’oxygène. Chaque molécule d’hémoglobine est un tétramère constitué de deux paires de globines identiques de type α et β. La β-thalassémie est une maladie génétique hématopoïétique provenant de mutations du gène encodant l'hémoglobine. Ce désordre se caractérise par une diminution ou une absence totale de la synthèse de la chaîne β-globine résultant principalement en une anémie hémolytique sévère ainsi que des complications multisystémiques, telles que la splénomégalie, des déformations osseuses et une dysfonction hépatique et rénale. Actuellement, les transfusions sanguines chroniques représentent le traitement standard des patients β-thalassémiques. Cette thérapie nécessite l’administration conjointe d’un traitement chélateur de fer puisqu’elle entraîne une accumulation pathologique du fer, considéré à ce jour comme la source principale des complications cardiovasculaires de la β-thalassémie. Néanmoins, malgré le traitement efficace de la surcharge de fer transfusionnelle, l’insuffisance cardiaque demeure encore la principale cause de mortalité chez les patients atteints de β-thalassémie. Cette observation indique possiblement la présence d’un mécanisme complémentaire dans le développement de la physiopathologie cardiaque β-thalassémique. L’objectif du présent projet consistait donc à étudier les altérations cardiovasculaires de la β-thalassémie indépendamment de la surcharge de fer transfusionnelle. En utilisant un modèle murin non-transfusé de la β-thalassémie majeure, nous avons d’abord évalué in vivo, par méthode d’imagerie novatrice échographique à haute fréquence, les propriétés hémodynamiques vasculaires. Nos résultats d’index de Pourcelot ainsi que de résistance vasculaire périphérique totale ont démontré une perturbation de l’écoulement microcirculatoire chez les souris β-thalassémiques non-transfusées. Subséquemment, nous avons étudié la fonction endothéliale de régulation du tonus vasculaire de vaisseaux mésentériques isolés. Nos résultats ont révélé un dysfonctionnement de la réponse vasodilatatrice dépendante de l’endothélium chez les souris β-thalassémiques malgré une augmentation de l’expression de l’enzyme de synthèse du monoxyde d’azote ainsi qu’un remodelage de la carotide commune caractérisé par un épaississement de la paroi vasculaire. Finalement, notre étude échocardiographique de la fonction et la morphologie cardiaque a montré, chez les souris β-thalassémiques, le développement d’une hypertrophie et une dysfonction ventriculaire gauche en l’absence de transfusions sanguines chroniques ou de dépôts directs de fer dans le myocarde. L’ensemble des résultats présentés dans le cadre de cette thèse indique la présence d’une pathologie cardiovasculaire chez les souris β-thalassémiques non-transfusés. Nos travaux permettent de proposer un mécanisme de la pathophysiologie cardiovasculaire β-thalassémique, indépendant de la charge de fer transfusionnelle, impliquant les effets compensatoires d’une anémie chronique combinés à une vasculopathie complexe initiée par les érythrocytes endommagés et l’hémolyse intravasculaire. / Hemoglobin is the major protein in red blood cells and is responsible of the oxygen transport. Each hemoglobin molecule is a tetramer consisting of two identical α- and β-globin subunits. β-thalassemia is a genetic hematopoietic disease caused by mutations in hemoglobin genes. This disorder is characterized by a decrease or absence of production of β-globin chain leading mainly to a severe hemolytic anemia and several systemic manifestations, including splenomegaly, skeletal deformities as well as hepatic and renal dysfunctions. Chronic blood transfusions remain the standard treatment for β-thalassemic patients. This therapy requires iron chelating management since it leads to pathological iron accumulation which is currently considered the main cause of cardiovascular complications of β-thalassemia. However, despite adequate control of transfusional iron loading, heart failure remains the leading cause of mortality in β-thalassemia. This issue is possibly indicative of additional pathogenic mechanisms underlying the development of the β-thalassemic cardiac pathology. The objective of the present research project was to study cardiovascular alterations of β-thalassemia independently of transfusional iron overloading. Using an untransfused murine model of β-thalassemia major, we have evaluated in vivo, by non-invasive high-frequency ultrasound imaging, vascular hemodynamic properties. Our results of Pourcelot indices and total peripheral vascular resistance have shown microcirculatory flow disturbances in untransfused β-thalassemic mice. Consequently, we have studied ex vivo the endothelial vasomotor function in isolated mesenteric arterioles. Our findings have pointed out endothelium-dependent vasodilator dysfunction in β-thalassemic mice despite increased expression of nitric oxide synthase, as well as remodeling of the common carotid artery wall. Lastly, our echocardiography studies of heart morphology and function in β-thalassemic mice have demonstrated the development of left ventricle hypertrophy and dysfunction in the absence of chronic blood transfusions or direct myocardial iron deposits. In conclusion, findings presented in this thesis have demonstrated for the first time development of severe cardiovascular complications in untransfused β-thalassemic mice. Based on our results, we have proposed a novel mechanism, independent of direct myocardial iron deposition, responsible for the cardiovascular complications in β-thalassemia. This model combines compensatory effects of chronic anemia with a complex vasculopathy initiated by abnormal erythrocytes and intravascular hemolysis.

L'étude de la composition corporelle permet notamment le suivi des volumes en eau du corps, du taux d'hydratation, ainsi que celui de la masse grasse, de la masse musculaire et de la masse cellulaire active. La bioimpédance permet d'accéder à ces informations de façon non invasive, indolore et peu coûteuse. Notre objectif a été de développer de nouvelles fonctionnalités pour un prototype de pèse-personne impédancemètre, souhaitant apporter ainsi des outils complémentaires au personnel médical. Pour ce faire, nous avons étudié des populations d'enfants et d'adultes sains et pathologiques. Nous avons utilisé un impédancemètre multifréquence, un prototype de pèse-personne impédancemètre permettant d'obtenir en plus de la masse grasse, les résistances à basse et haute fréquence, ainsi qu'un DEXA. Nous avons ainsi développé des équations permettant au prototype de donner les volumes en eau extracellulaire et totale, en plus de la masse maigre du corps. Nous avons aussi confirmé l'intérêt de paramètres tels que la phase ou la masse cellulaire pour le suivi de la dénutrition ou proposé de nouveaux indices tels que le rapport de la résistance extracellulaire sur la résistance à fréquence infinie. Nous avons aussi montré la fiabilité de l'impédancemétrie pour le suivi de surcharges hydriques et des thérapies associées.

This dissertation investigates the relationship of competition and firms' price responses, by analyzing: i) whether new entry reduces price discrimination, ii) when incumbents reduce price discrimination preemptively in response to the threat of entry, and iii) how competition increases prices. The dissertation consists of three independent essays addressing each of the above questions. The first two essays present an empirical analysis of the airline industry and the third essay presents a theoretical analysis of the credit card industry. In the empirical study of the relationship between competition and firms' pricing in the airline industry, I emphasize the importance of distinguishing the equilibrium behaviors with respect to different market characteristics. Major airlines can price discriminate differently in a market where they compete with low-cost carriers comparing to in another market where they don't, and also they can respond dfferently to the threat of entry depending on whether they are certain about the rival's future entry. The study reveals that competition has a positive effect on price discrimination in the routes where major airlines compete against one anther. In these routes, competition reduces lower-end prices to a greater extent than upper-end prices. In contrast, an entry by low-cost carriers results in a significant negative relationship between competition and price discrimination. Thus, the opposite results in the literature are both evident in the airline industry, and it is very important to identify the different forces of competition on price discrimination. Firms can respond to potential competition as well as actual competition. So, I extend the study to the relationship of potential competition and price discrimination, specially in cases where major airlines compete against one another while facing Southwest's threat of entry. I also attempt to suggest major airlines' motives of reducing price discrimination preemptively. The results of the study suggest that incumbents reduce price dispersion when it is possible to deter the rival's entry and that the potential rival discourages incumbents from deterring entry by announcing before its beginning service. Finally, I examine when competition can increase prices in a market, by analyzing the issuing side of the credit card industry. This industry is characterized by a two-sided market with a platform. Under the no-surcharge rule that restricts merchants to set the same price for cash and card purchases, the equilibrium interchange fee increases with competition. This occurs because issuers can compensate losses from competing on the issuing side by collectively increasing the interchange fee. As a result, limiting competition may improve social welfare when the interchange fee is higher than the social optimal level. In contrast, in the absence of the no-surcharge rule, the analysis shows that competition always improves social welfare by lowering the price of the market.

L’hémoglobine est une protéine contenue dans les globules rouges dont la principale fonction est le transport de l’oxygène. Chaque molécule d’hémoglobine est un tétramère constitué de deux paires de globines identiques de type α et β. La β-thalassémie est une maladie génétique hématopoïétique provenant de mutations du gène encodant l'hémoglobine. Ce désordre se caractérise par une diminution ou une absence totale de la synthèse de la chaîne β-globine résultant principalement en une anémie hémolytique sévère ainsi que des complications multisystémiques, telles que la splénomégalie, des déformations osseuses et une dysfonction hépatique et rénale. Actuellement, les transfusions sanguines chroniques représentent le traitement standard des patients β-thalassémiques. Cette thérapie nécessite l’administration conjointe d’un traitement chélateur de fer puisqu’elle entraîne une accumulation pathologique du fer, considéré à ce jour comme la source principale des complications cardiovasculaires de la β-thalassémie. Néanmoins, malgré le traitement efficace de la surcharge de fer transfusionnelle, l’insuffisance cardiaque demeure encore la principale cause de mortalité chez les patients atteints de β-thalassémie. Cette observation indique possiblement la présence d’un mécanisme complémentaire dans le développement de la physiopathologie cardiaque β-thalassémique. L’objectif du présent projet consistait donc à étudier les altérations cardiovasculaires de la β-thalassémie indépendamment de la surcharge de fer transfusionnelle. En utilisant un modèle murin non-transfusé de la β-thalassémie majeure, nous avons d’abord évalué in vivo, par méthode d’imagerie novatrice échographique à haute fréquence, les propriétés hémodynamiques vasculaires. Nos résultats d’index de Pourcelot ainsi que de résistance vasculaire périphérique totale ont démontré une perturbation de l’écoulement microcirculatoire chez les souris β-thalassémiques non-transfusées. Subséquemment, nous avons étudié la fonction endothéliale de régulation du tonus vasculaire de vaisseaux mésentériques isolés. Nos résultats ont révélé un dysfonctionnement de la réponse vasodilatatrice dépendante de l’endothélium chez les souris β-thalassémiques malgré une augmentation de l’expression de l’enzyme de synthèse du monoxyde d’azote ainsi qu’un remodelage de la carotide commune caractérisé par un épaississement de la paroi vasculaire. Finalement, notre étude échocardiographique de la fonction et la morphologie cardiaque a montré, chez les souris β-thalassémiques, le développement d’une hypertrophie et une dysfonction ventriculaire gauche en l’absence de transfusions sanguines chroniques ou de dépôts directs de fer dans le myocarde. L’ensemble des résultats présentés dans le cadre de cette thèse indique la présence d’une pathologie cardiovasculaire chez les souris β-thalassémiques non-transfusés. Nos travaux permettent de proposer un mécanisme de la pathophysiologie cardiovasculaire β-thalassémique, indépendant de la charge de fer transfusionnelle, impliquant les effets compensatoires d’une anémie chronique combinés à une vasculopathie complexe initiée par les érythrocytes endommagés et l’hémolyse intravasculaire. / Hemoglobin is the major protein in red blood cells and is responsible of the oxygen transport. Each hemoglobin molecule is a tetramer consisting of two identical α- and β-globin subunits. β-thalassemia is a genetic hematopoietic disease caused by mutations in hemoglobin genes. This disorder is characterized by a decrease or absence of production of β-globin chain leading mainly to a severe hemolytic anemia and several systemic manifestations, including splenomegaly, skeletal deformities as well as hepatic and renal dysfunctions. Chronic blood transfusions remain the standard treatment for β-thalassemic patients. This therapy requires iron chelating management since it leads to pathological iron accumulation which is currently considered the main cause of cardiovascular complications of β-thalassemia. However, despite adequate control of transfusional iron loading, heart failure remains the leading cause of mortality in β-thalassemia. This issue is possibly indicative of additional pathogenic mechanisms underlying the development of the β-thalassemic cardiac pathology. The objective of the present research project was to study cardiovascular alterations of β-thalassemia independently of transfusional iron overloading. Using an untransfused murine model of β-thalassemia major, we have evaluated in vivo, by non-invasive high-frequency ultrasound imaging, vascular hemodynamic properties. Our results of Pourcelot indices and total peripheral vascular resistance have shown microcirculatory flow disturbances in untransfused β-thalassemic mice. Consequently, we have studied ex vivo the endothelial vasomotor function in isolated mesenteric arterioles. Our findings have pointed out endothelium-dependent vasodilator dysfunction in β-thalassemic mice despite increased expression of nitric oxide synthase, as well as remodeling of the common carotid artery wall. Lastly, our echocardiography studies of heart morphology and function in β-thalassemic mice have demonstrated the development of left ventricle hypertrophy and dysfunction in the absence of chronic blood transfusions or direct myocardial iron deposits. In conclusion, findings presented in this thesis have demonstrated for the first time development of severe cardiovascular complications in untransfused β-thalassemic mice. Based on our results, we have proposed a novel mechanism, independent of direct myocardial iron deposition, responsible for the cardiovascular complications in β-thalassemia. This model combines compensatory effects of chronic anemia with a complex vasculopathy initiated by abnormal erythrocytes and intravascular hemolysis.