Même si le docking protéine-protéine devient un outil incontournable pour répondre aux problématiques biologiques actuelles, il reste cependant deux difficultés inhérentes aux méthodes actuelles: 1) la majorité de ces méthodes ne considère pas les possibles déformations internes des protéines durant leur association. 2) Il n'est pas toujours simple de traduire les informations issues de la littérature ou d'expérimentations en contraintes intégrables aux programmes de docking. Nous avons donc tenté de développer une approche permettant d'améliorer les programmes de docking existants. Pour cela nous nous sommes inspirés des méthodologies mises en place sur des cas concrets traités durant cette thèse. D'abord, à travers la création du complexe ERBIN PDZ/Smad3 MH2, nous avons pu tester l'utilité de la Dynamique Moléculaire en Solvant Explicite (DMSE) pour mettre en évidence des résidus importants pour l'interaction. Puis, nous avons étendu cette recherche en utilisant divers serveurs de docking puis la DMSE pour cibler un résultat consensus. Enfin, nous avons essayé le raffinage par DMSE sur une cible du challenge CAPRI et comparé les résultats avec des simulations courtes de Monte-Carlo. La dernière partie de cette thèse portait sur le développement d'un nouvel outil de visualisation de la surface moléculaire. Ce programme, nommé MetaMol, permet de visualiser un nouveau type de surface moléculaire: la Skin Surface Moléculaire. La distribution des calculs à la fois sur le processeur de l'ordinateur (CPU) et sur ceux de la carte graphique (GPU) entraine une diminution des temps de calcul autorisant la visualisation, en temps réel, des déformations de la surface moléculaire.

Même si le docking protéine-protéine devient un outil incontournable pour répondre aux problématiques biologiques actuelles, il reste cependant deux difficultés inhérentes aux methodes actuelles: 1) la majorité de ces méthodes ne considère pas les possibles déformations internes des protéines durant leur association. 2) Il n'est pas toujours simple de traduire les informations issues de la littérature ou d'expérimentations en contraintes intégrables aux programmes de docking. Nous avons donc tenté de développer une approche permettant d'améliorer les programmes de docking existants. Pour cela nous nous sommes inspirés des méthodologies mises en place sur des cas concrets traités durant cette thèse. D'abord, à travers la création du complexe ERBIN PDZ/Smad3 MH2, nous avons pu tester l'utilité de la Dynamique Moléculaire en Solvant Explicite (DMSE) pour mettre en évidence des résidus importants pour l'interaction. Puis, nous avons étendu cette recherche en utilisant divers serveurs de docking puis la DMSE pour cibler un résultat consensus. Enfin, nous avons essayé le raffinage par DMSE sur une cible du challenge CAPRI et comparé les résultats avec des simulations courtes de Monte-Carlo. La dernière partie de cette thèse portait sur le développement d'un nouvel outil de visualisation de la surface moléculaire. Ce programme, nommé MetaMol, permet de visualiser un nouveau type de surface moléculaire: la Skin Surface Moléculaire. La distribution des calculs à la fois sur le processeur de l'ordinateur (CPU) et sur ceux de la carte graphique (GPU) entraine une diminution des temps de calcul autorisant la visualisation, en temps réel, des déformations de la surface moléculaire. / Protein-protein docking has become an extremely important challenge in biology, however, there remain two inherent difficulties: 1) most docking methods do not consider possible internal deformations of the proteins during their association; 2) it is not always easy to translate information from the literature or from experiments into constraints suitable for use in protein docking algorithms. Following these conclusions, we have developed an approach to improve existing docking programs. Firstly, through modelling the ERBIN PDZ / Smad3 MH2 complex, we have tested the utility of Molecular Dynamics with Explicit Solvent (MDSE) for elucidating the key residues in an interaction. We then extended this research by using several docking servers and the DMSE simulations to obtain a consensus result. Finally, we have explored the use of DMSE refinement on one of the targets from the CAPRI experiment and we have compared those results with those from short Monte-Carlo simulations. Another aspect of this thesis concerns the development of a novel molecular surface visualisation tool. This program, named MetaMol, allows the visualisation of a new type of molecular surface: the Molecular Skin Surface. Distributing the surface calculation between a computer's central processing unit (CPU) and its graphics card (GPU) allows deformations of the molecular surface to be calculated and visualised in real time.

Depuis les travaux précurseurs de Richard et al., les constructions géométriques<br />occupent une place importante dans la description des macro-molécules et leurs assemblages.<br />En particulier, certains complexes cellulaires liés au diagramme de Voronoï<br />ont été utilisés pour décrire les propriétés de compacité des empilement atomiques,<br />calculer des surfaces moléculaires, ou encore détecter des cavités à la surface des molécules.<br />Cette thèse se positionne dans ce contexte, et après une brève introduction à la<br />structure des protéines, détaille quatre contributions.<br /><br />Premièrement, en utilisant le principe de balayage introduit par <br />Bentley et Ottmann, cette thèse présente le premier algorithme effectif<br />pour construire l'arrangement exact de cercles sur une sphère.<br />De plus, en supposant que les cercles proviennent de l'intersection entre<br />sphères, une stratégie pour calculer les listes couvrantes d'une face de<br />l'arrangement (i.e. la liste des boules qui la recouvrent) est proposée.<br />L'exactitude n'étant pas une fin en soi, mais plutôt une façon de rendre l'algorithmique<br />robuste, nous montrons expérimentalement que le surcoût induit est modeste.<br /><br />Deuxièmement, cette thèse développe les primitives algébriques et géométriques<br />requises par l'algorithme de balayage afin de le rendre générique et robuste. Ces primitives<br />sont intégrées dans une contexte plus général, à savoir le noyau CGAL pour les objets sphériques.<br /><br />Troisièmement, la machinerie introduite est utilisée pour traiter un problème<br />de biologie structurale computationelle : la sélection d'un sous-ensemble varié<br />à partir d'un ensemble redondant de conformations de boucles.<br />Nous proposons de résoudre ce problème de sélection en retenant les <br />représentants qui maximisent l'aire ou le volume de la sélection.<br />Ces questions peuvent être traitées géométriquement à l'aide d'arrangements de cercles sur une sphère.<br />La validation est faîte sur deux fronts.<br />D'un point de vue géométrique, nous montrons que notre approche génère des sélections<br />dont l'aire de la surface moléculaire équivaut à celle de sélections obtenues par des stratégies <br />classiques, mais qui sont de taille nettement inférieure.<br />Du point de vue amarrage de protéines, nous montrons que nos sélections améliorent de<br />manière significative les résultats obtenus à l'aide d'un algorithme manipulant des<br />parties flexibles.<br /><br />Pour finir, nous discutons les problèmes et choix d'implémentation, en<br />les replaçant dans le contexte de la librairie CGAL.