Le sepsis est l'une des principales causes de mortalité en Amérique du nord (taux de mortalité : 30 à 60%). Les patients en sepsis qui décèdent sont souvent en"insuffisance surrénalienne relative", caractérisée par leur incapacité de produire suffisamment de glucocorticoïdes (GC) après stimulation à l'ACTH et une dysfonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). La sécrétion de GC est contrôlée par l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), la vasopressine (AVP) et des cytokines comme le Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF), un puissant agent pro-inflammatoire. MIF inhibe les effets du cortisol et de l'AVP. Hypothèses : MIF est impliqué dans l'incapacité de la glande surrénale à répondre adéquatement au stress induit par le sepsis. Son action s'exerce au niveau hypophysaire, altérant la sécrétion d'ACTH ou directement au niveau de la glande surrénale, interférant avec l'action de l'ACTH et de l'AVP. Méthodes : Modèle de rat soumis à un sepsis subaigu endotoxinique (10 mg/kg de LPS 055: B5 E.coli, 18 « 2 hs, avec ou sans coinfusion d'anti-MIF) et cultures primaires de cellules corticosurrénaliennes. Résultats : Validation du modèle animal. Les signes cliniques, l'hypertrophie des glandes surrénales accompagnée de modifications de la structure cellulaire et tissulaire, l'augmentation des taux plasmatiques d'ACTH et de corticostérone, la dissociation ACTH/corticostérone et l'augmentation d'AVP valident le modèle. Impact du traitement anti-MIF. Bien qu'aucune amélioration clinique n'ait été observée, le traitement avec de l'anti-MIF restaure une structure des glandes surrénales proche de la normale chez les animaux en sepsis subaigu. Ceci confirme de façon indirecte que, dans ce contexte, le MIF contribue à modifier la structure de ces glandes avec des impacts fonctionnels potentiels. Validation du modèle cellulaire.Le traitement à l'ACTH (10[indice supérieur -8]M) des cellules fasciculées induit une augmentation de corticostérone et le LPS induit une hypertrophie des cellules. Présence de MIF et CD74. In vivo, les immunobuvardages confirment la présence de MIF et CD74 dans l'hypophyse et les glandes surrénales avec une diminution d'expression de MIF hypophysaire opposée à une augmentation au niveau surrénalien lors du sepsis. In vitro, l'immunofluorescence confirme la présence de MIF et CD74 dans les cellules fasciculées, avec une colocalisation après traitement au LPS (0.1 mg/ml). MIF active la voie de p42/44[indice supérieur mapk] confirmant la présence de son récepteur CD74, son co-récepteur CD44 dans la glande surrénale et leur fonctionnalité. Conclusion : Nos modèles valident l'implication de MIF dans la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et sa fonction surrénalienne.

Bien que le lien entre l'hypertension et les troubles psychiatriques soit établit [i.e. établi] depuis longtemps, ce n'est que dernièrement que le cortisol est étudié comme étant l'évidence biologique que ces deux affections ont une même composante pathogénique. Ce projet a pour objectif de documenter l'influence de la morbidité psychiatrique sur l'association entre le taux de cortisol salivaire et l'hypertension chez les personnes âgées. Méthodes et analyses : Les données utilisées proviennent de l'Enquête sur la santé des aînés (ESA), qui consiste en une entrevue à deux temps de mesure à un an d'intervalle (T1 et T2). Les données de l'enquête ESA ont été jumelées aux données administratives de la Régie de l'assurance maladie du Québec (RAMQ). L'hypertension fut retracée grâce aux traitements enregistrés dans la RAMQ et les troubles psychiatriques furent mesurés en référence aux critères du DSM-IV dans le cadre de l'étude ESA. Le cortisol a été obtenu par le prélèvement d'un échantillon salivaire lors de chaque entrevue. Pour tester l'effet modérateur des troubles psychiatriques sur l'hypertension, nous avons introduit un terme d'interaction dans un modèle de courbe de croissance latente, puis nous avons réalisé une comparaison de deux groupes différenciés par la présence ou non de troubles psychiatriques. Résultats : Le taux de cortisol initial est plus élevé dans le groupe avec un trouble psychiatrique. Par ailleurs, la présence d'un trouble psychiatrique n'a pas d'effet sur l'association entre l'hypertension et le taux de cortisol au temps 1 tandis qu'il a un effet sur cette association sur un intervalle d'un an. Conclusion : Nos résultats suggèrent que la présence d'un trouble psychiatrique a un effet significatif sur l'association entre l'hypertension et une augmentation de la sécrétion de cortisol chez les personnes âgées. Cependant d'autres études longitudinales incluant plusieurs mesures de cortisol demeurent nécessaires pour mieux comprendre la variabilité de la sécrétion de cette hormone dans le temps.

Les glucocorticoïdes sont des substances très utilisées en thérapeutique, mais parfois détournées de leur utilisation première par les sportifs. Si l'effet ergogénique d'une prise de courte durée de glucocorticoïdes chez l'homme a été démontré, les répercussions de cette prise chez la femme et les mécanismes impliqués restent mal connus. Dans une première étude, nous nous sommes intéressés aux effets d'une prise de courte durée de prednisone (50 mg/j/7j) lors de la réalisation d'un exercice submaximal jusqu'à épuisement chez des volontaires sains de sexe féminin pratiquant une activité physique régulière. Nous avons mis en évidence une performance significativement améliorée sous glucocorticoïdes, avec des altérations métaboliques et hormonales vs. placebo comparables à celles mises en évidence chez le sujet de sexe masculin. Il apparaît donc qu'il n'existe pas d'effet " genre ", à l'exception toutefois d'une absence d'insulino-résistance sous corticoïdes chez la femme. Dans une deuxième étude effectuée lors d'un exercice de plus longue durée, la prise de prednisone vs. placebo induit en fin d'exercice une augmentation des concentrations d'acides aminés branchés et de la glycémie, pouvant être interprétée comme une augmentation de la néoglycogénèse. Dans une troisième étude, nous avons mis en évidence qu'un traitement d'une semaine de prednisone per os ne semblait altérer l'axe hypothalamo-hypophysosurrénalien que de manière très transitoire, avec un retour à des concentrations basales de cortisol et de DHEA seulement 3 jours après la fin du traitement. Enfin, dans une étude préliminaire effectuée sur modèle animal, grâce au concours du Laboratoire de Neurobiologie, la prednisone semble augmenter la sérotonine et son métabolite chez les souris sédentaires au repos.

Les glucocorticoïdes sont des substances très utilisées en thérapeutique, mais parfois détournées de leur utilisation première par les sportifs. Si l’effet ergogénique d’une prise de courte durée de glucocorticoïdes chez l’homme a été démontré, les répercussions de cette prise chez la femme et les mécanismes impliqués restent mal connus. Dans une première étude, nous nous sommes intéressés aux effets d’une prise de courte durée de prednisone (50 mg/j/7j) lors de la réalisation d’un exercice submaximal jusqu’à épuisement chez des volontaires sains de sexe féminin pratiquant une activité physique régulière. Nous avons mis en évidence une performance significativement améliorée sous glucocorticoïdes, avec des altérations métaboliques et hormonales vs. placebo comparables à celles mises en évidence chez le sujet de sexe masculin. Il apparaît donc qu’il n’existe pas d’effet « genre », à l’exception toutefois d’une absence d’insulino-résistance sous corticoïdes chez la femme. Dans une deuxième étude effectuée lors d’un exercice de plus longue durée, la prise de prednisone vs. placebo induit en fin d’exercice une augmentation des concentrations d’acides aminés branchés et de la glycémie, pouvant être interprétée comme une augmentation de la néoglycogénèse. Dans une troisième étude, nous avons mis en évidence qu’un traitement d’une semaine de prednisone per os ne semblait altérer l’axe hypothalamo-hypophysosurrénalien que de manière très transitoire, avec un retour à des concentrations basales de cortisol et de DHEA seulement 3 jours après la fin du traitement. Enfin, dans une étude préliminaire effectuée sur modèle animal, grâce au concours du Laboratoire de Neurobiologie, la prednisone semble augmenter la sérotonine et son métabolite chez les souris sédentaires au repos. / Glucocorticoids are widely used as therapeutic substances, but sometimes diverted from their primary use by athletes. The ergogenic effect of short-term glucocorticoid administration was previously demonstrated in men subjects but its effect in women as well as the mechanisms involved remain unknown. In a first study, we investigated the effects of short-term prednisone intake (50 mg/j/7j) during a submaximal exercise until exhaustion in healthy recreationally-trained women. Under glucocorticoid, performance was significantly improved, with comparable hormonal and metabolic alterations vs placebo as in male subjects. It appears therefore that there is no "gender" effect, except an absence of glucocorticoid- induced insulin resistance in women. In a second study realized during a more prolonged exercise, prednisone intake induced vs. placebo, an increase in branched amino acids and in blood glucose concentrations at the end of exercise, which can be interpreted as an increase in gluconeogenesis. In a third study, we have highlighted that 1-week per os prednisone treatment only suppressed hypothalamic-pituitary-adrenal axis in very transient manner, with a return of cortisol and DHEA concentrations to basal values 3 days after the end of treatment. Finally, in a preliminary study on animal model, thanks to the Neurobiology Laboratory, prednisone seemed to increase serotonin and its metabolite in resting sedentary mices.

La séparation maternelle néonatale (SMN) est une forme de stress qui dérègle le fonctionnement normal de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) résultant en une élévation chronique du niveau de corticostérone (CORT) plasmatique du rat adulte. Cette élévation est spécifique au sexe et elle est exprimée uniquement chez le rat mâle. La SMN mène à d'autres conditions physiologiques comme l'augmentation du chemoréflexe à l'hypoxie par des mécanismes qui demeurent, à ce jour, inconnus. Ce mémoire vise à tester l'hypothèse selon laquelle, chez des rats normaux, l'augmentation chronique des niveaux de CORT plasmatique augmente la réponse ventilatoire à une hypoxic modérée (12% O2). Nos résultats indiquent qu'une élévation chronique de CORT augmente significativement la réponse ventilatoire du rat adulte. Tout en appuyant notre hypothèse, ces résultats suggèrent que l'augmentation chronique de CORT contribue au phénotype respiratoire observé auprès des rats SMN. / Early life exposure to a stressor such as neonatal maternal separation (NMS) disrupts the normal functioning of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis (HPA) and results in chronic elevation of plasma corticosterone (CORT) levels in the adult rat. This elevation is sex-specific and occurs in males only. NMS alone has several functional outcomes including an increase in the hypoxic ventilatory response through mechanisms that remain unknown. In the study presented in this thesis, we hypothesized that chronic increase of CORT alone can amplify the ventilatory response to moderate hypoxia (12% O2) in normal adult rats. Results indicate that a chronic elevation of CORT does increase the ventilatory response to hypoxia. Hence, this suggests that chronic CORT elevation can contribute to the respiratory phenotype observed in NMS rats.

Les carcinomes cortico-surrénaliens (CCS) sont des tumeurs malignes rares de mauvais pronostic et pour lesquelles les options thérapeutiques efficaces sont inexistantes. Il est donc indispensable de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement des CCS, afin d’améliorer leur prise en charge. Les deux altérations les plus fréquentes dans les CCS sont une surexpression du facteur de croissance IGF2 et l'activation constitutive de la voie Wnt/β-caténine. Le laboratoire a mis en évidence le rôle oncogénique de la β-caténine à l'aide d'un modèle murin (souris ΔCat) présentant une activation constitutive de la β-caténine dans la cortico-surrénale. Toutefois, la faible pénétrance du phénotype malin suggère la nécessité d'autres altérations pour la progression tumorale. L’objectif initial de ma thèse était de tester le pouvoir oncogénique de IGF2, seul ou en association avec l’activation constitutive de la β-caténine. Les modèles de surexpression de Igf2 dans la cortico-surrénale nous ont permis de montrer que Igf2 n'initie pas le développement de tumeurs cortico-surrénaliennes. Dans un contexte d'activation de la β-caténine, la surexpression de Igf2 favorise le développement tumoral à des stades tardifs. Toutefois la formation de tumeurs malignes reste un évènement rare. Ces résultats suggèrent donc que la surexpression de Igf2 et l'activation de la β-caténine ne sont pas suffisantes dans notre modèle pour induire le développement de CCS. Une analyse rétrospective des données de transcriptome nous a permis de mettre en évidence une surexpression de l’oncogène putatif et histone méthyl-transférase EZH2, qui est associée à un mauvais pronostic. Mes travaux in vitro suggèrent que EZH2 est surexprimé en réponse à une surexpression des facteurs E2F et qu’il pourrait être impliqué dans le contrôle de la prolifération, de l'apoptose et de certaines caractéristiques tumorales des cellules cortico-surrénaliennes humaines H295R. Des inhibiteurs pharmacologiques étant disponibles, EZH2 pourrait constituer une cible thérapeutique intéressante pour le traitement des CCS. En parallèle de ces travaux, nous avons cherché à identifier les mécanismes impliqués dans la zonation du cortex surrénalien. Au cours du renouvellement tissulaire, les cellules acquièrent d’abord une identité glomérulée puis fasciculée. L'identité de la zone glomérulée repose en partie sur l'activité de la voie Wnt/β-caténine. Cette voie de signalisation induit l'expression de gènes essentiels à l'identité de cette zone et inhibe l'identité fasciculée. La différenciation fasciculée des cellules doit donc reposer en partie, sur l'inhibition de cette voie de signalisation. Nous avons donc émis l'hypothèse que la signalisation PKA, activée dans la zone fasciculée par la liaison de l'ACTH à son récepteur MC2R, s'oppose à l'activité de la β-caténine pour permettre la différenciation fasciculée. A l'aide d'approches pharmacologiques et génétiques, nous avons pu mettre en évidence que l'activation de la PKA inhibe la voie Wnt/β-caténine dans le cortex surrénalien et que ceci est à l'origine d'une perte de la zone glomérulée au profit d'une expansion de la fasciculée. L'effet de la PKA sur la voie Wnt résulte au moins en partie de l'inhibition de l'expression de Wnt4 en réponse à l'activation de la PKA. En effet une diminution d'expression de Wnt4 est observée en réponse à l'activation de la PKA dans la cortico-surrénale et l'invalidation de Wnt4 spécifiquement dans le cortex induit un phénotype proche de celui observé lors de l'activation de la PKA. Au delà des mécanismes moléculaires de la zonation, nous avons également montré que l’effet inhibiteur de la PKA sur la signalisation Wnt était capable de s’opposer aux effets oncogéniques de la β- caténine dans la cortico-surrénale. Ces observations pourraient s’avérer pertinentes, la voie de signalisation ACTH/PKA étant inhibée dans les CCS. / Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare tumour associated with poor prognosis and for which, efficient therapeutic approaches are not available. It is therefore essential to understand the molecular mechanisms involved in CCS development in order to improve their clinical management. The two most frequent alterations in ACC are overexpression of IGF2 and constitutive activation of β-catenin. Our lab has previously demonstrated the oncogenic activity of β-catenin in the adrenal cortex by developing a mouse model of constitutive β-catenin activation (ΔCat mice). However, the low malignant progression in ΔCat mice suggests that other alterations are necessary for acquisition of malignancy. The initial aim of my thesis was to test the oncogenic potential of IGF2 alone or associated with constitutive β-catenin activation. We showed that overexpression of Igf2 in the adrenal cortex does not trigger adrenal cortex tumourigenesis. In a context of constitutive β-catenin activation, overexpression of Igf2 promotes tumour development at later stages. However the formation of malignant tumours remains a rare event. These data suggest that the overexpression of Igf2 and constitutive activation of β-catenin are not sufficient to trigger malignant tumour progression. Retrospective analysis of available ACC transcriptome data highlighted overexpression of the putative oncogene and histone methyltransferase EZH2 in ACC, which was associated with poor prognosis. My in vitro studies suggest that EZH2 is overexpressed in response to overexpression of E2F transcription factors and that it could be involved in control of proliferation, apoptosis and oncogenic capacities of adrenocortical carcinoma cells H295R. Interestingly, the availability of pharmacologic inhibitors suggests that EZH2 could be a novel therapeutic target for the treatment of ACC. In parallel, we sought to identify the mechanisms involved in zonation of the adrenal cortex. During adrenal cortex renewal, cells first differentiate as glomerulosa before switching to fasciculata as they move within the cortex. Establishment of glomerulosa identity relies on the Wnt/β-catenin pathway, which induces expression of genes involved in glomerulosa differentiation and inhibits fasciculata identity. These data suggest that β-catenin has to be inhibited in order to allow the lineage conversion from glomerulosa to fasciculata. We thus postulated that PKA signalling pathway, which is triggered by ACTH binding to its receptor MC2R in zona fasciculata, played a role in repressing Wnt/β-catenin signalling to allow fasciculata differentiation. Using pharmacologic and genetic models, we have shown that PKA inhibits β-catenin signalling, which leads to loss of zona glomerulosa and expansion of zona fasciculata. The inhibitor effect of PKA on β-catenin pathway could be the result of decreased expression of Wnt4. Indee, a decrease of Wnt4 expression is observed in response to PKA activation and inactivation of Wnt4 in the adrenal cortex phenocopies PKA activation. We have also shown that PKA inhibits oncogenic effects of β-catenin in the adrenal cortex. The observation of decreased ACTH/PKA signalling in ACC suggests that this inhibition could be relevant to human adrenal tumour development.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Bien que l'étiologie de la fibromyalgie (FM) soit inconnue, de l'allodynie, de l'hyperalgésie et un déficit des contrôles inhibiteurs diffus nociceptifs (CIDN) sont rapportés. Une dysfonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) est soupçonnée expliquant la douleur, la fatigue et les troubles du sommeil. La réponse au stress des patients semble inadéquate due à une perte du cycle nycthéméral du cortisol (CORT) et une corrélation CORT/douleur au réveil a déjà été observée. Pourtant, aucune étude n'a investigué le lien entre l'axe HHS et les CIDN. Objectifs: Étudier les CIDN en relation avec les niveaux d'adrénocorticotropine (ACTH) et de CORT, dans la perception et la modulation de la douleur chez des sujets en santé (SS) ou souffrant de FM. Objectifs spécifiques: 1) Étudier et comparer la perception de la douleur des deux groupes (seuils, intensité et aspect désagréable de la douleur, CIDN); 2) Comparer leur cycle circadien du CORT; 3) Comparer la réactivité de l'axe HHS (ACTH plasmatique, CORT salivaire et sérique) des deux groupes en douleur expérimentale; 4) Vérifier la relation entre l'axe HHS, la perception de la douleur et les CIDN. Méthodologie: Devis descriptif corrélationnel entre un groupe de femmes en santé (n=17) et des patientes souffrant de FM (n=19). Leurs cycles circadiens du CORT respectifs ont été comparés par prélèvements salivaires (3 jours consécutifs, 5 fois par jour). Lors de la séance expérimentale, nous avons utilisé le protocole de Tousignant-Laflamme, Y et al. , 2008, pouvant ainsi évaluer les seuils de douleur (SD), seuils de tolérance (ST), intensité (ID) et aspect désagréable (ADD) de la douleur et efficacité des CIDN des deux groupes. Pendant cette même visite, les taux plasmatiques d'ACTH, les niveaux sériques et salivaires du CORT ont été analysés, avant, 5 minutes et 30 minutes après le stimulus douloureux pour étudier la réactivité de l'axe HHS. Des questionnaires ont été administrés pour bien décrire les deux groupes. Résultats: Les résultats sur la perception de la douleur confirment ceux de la littérature : les patientes atteintes de FM ont des SD et des ST plus bas que les SS (allodynie) et leurs CIDN sont inefficaces avec présence d'hyperalgésie, suggérant une anomalie de la composante nociceptive de la douleur. L'ID du stimulus douloureux est identique dans les deux groupes. Pourtant, l'ADD de ce stimulus est supérieur chez les patientes et celles-ci supportent moins longtemps ce stimulus, suggérant l'importance de la composante motivo-affective dans cette pathologie. Les niveaux de base et les cycles circadiens du CORT sont normaux dans les deux groupes. Face à un stimulus douloureux, l'axe HHS des SS est fonctionnel contrairement aux patientes atteintes de FM. Conclusion: il semble que l'axe HHS soit hyporéactif chez les patientes FM, malgré un état basal normal. Il semble y avoir un lien entre l'activité de cet axe, l'efficacité des CIDN et la perception de la douleur.

La réduction du temps de sommeil est un phénomène de plus en plus courant. Un faisceau de données expérimentales et épidémiologiques suggère qu'un manque de sommeil pourrait être un facteur de risque d'obésité et de diabète. Dans un premier temps, puisque des modifications de l'axe Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien (HHS) pourraient sous- tendre la relation entre le manque de sommeil et les maladies métaboliques, j'ai évalué les effets de 2 nuits courtes sur ce système chez des jeunes hommes en bonne santé. Nous avons montré que 2 nuits de 4h au lit altéraient l'activité spontanée et la réactivité de l'axe HHS et que l'ampleur des altérations était corrélée à l'importance de la privation de sommeil. Dans un deuxième temps, j'ai tenté de déterminer si une extension de sommeil pouvait avoir des effets bénéfiques chez des jeunes obèses dormant habituellement peu. Nos résultats préliminaires montrent que par simple extension du temps passé au lit, des obèses dormant habituellement 6h, étaient capables de dormir 8h, une durée associée au plus faible risque d'obésité dans les études épidémiologiques, que leur appétit pour les aliments gras et salés et le grignotage diminuaient, que leurs taux de polypeptide pancréatique, une hormone anorexigène, étaient augmentés, et que leur prise calorique lors d'un buffet à volonté était d'autant plus diminuée que leur temps de sommeil était augmenté. Ce travail souligne l'importance d'une durée de sommeil suffisante pour une bonne santé métabolique et suggère que l'optimisation du sommeil pourrait constituer une alternative peu coûteuse pour la prévention et la prise en charge des maladies métaboliques / Voluntary sleep restriction is increasingly common in modern socities. Evidence from epidemiological and experimental studies suggest that sleep loss may be a risk factor for obesity and type 2 diabetes. First, since the modifications in Hypothalamic-Pituitary-adrenal (HPA) axis activity may underlie the relationship between sleep loss and metabolic diseases, 1 evaluated the effect of 2 short nights on this system in healthy lean young men. We showed that 2 nights of 4h in bed impaired spontaneous activity and the reactivity of the HPA axis and that the magnitude of these alterations was related of the severity of sleep loss. 1n a second step, 1 sought to determine if sleep extension could have a beneficial effect in young obese short sleepers. Our preliminary results showed that, by a simple bedtime extension, obese subjects usually sleeping 6h were able to sleep 8h, a duration associated with the lowest risk obesity risk in epidemiological studies. Moreover, their appetite for sweets and fat food, and snacking were decreased, the levels of pancreatic polypeptide, an anorexigenic hormone, were increased and the more they slept, the less they consumed calories at an ad libitum buffet. This work highlights the importance of getting enough sleep to maintain a good metabolic health and suggest that sleep optimization may have implications for novel public health interventions

Les hyperplasies micronodulaires pigmentées de la surrénale (PPNAD) sont les tumeurs endocrines les plus fréquentes d’un syndrome multinéoplasique d’origine génétique, le Complexe de Carney. Ces hyperplasies bilatérales sont associées à des mutations inactivatrices de PRKAR1A, le gène codant la sous-unité régulatrice R1 de la protéine kinase dépendante de l’AMPc (PKA). Ces tumeurs bénignes conduisent à une activation constitutive de la PKA responsable d’un hypercortisolisme indépendant de l’ACTH (syndrome de Cushing), associant diverses comorbidités telles que l’obésité centrale, le diabète, l’ostéoporose, des troubles de l’humeur ou encore des complications cardiovasculaires. Cependant, les mécanismes de cette tumorigenèse restent mal compris. Afin d’évaluer les conséquences de l’activation de la signalisation PKA sur l’induction tumorale et l’activité endocrine, l’équipe a précédemment généré un modèle de souris transgéniques reproduisant l’inactivation de Prkar1a dans la corticosurrénale. Ces souris développent une hyperplasie bilatérale composée de cellules présentant des caractéristiques fœtales naturellement absente d’une surrénale adulte. L’objectif général de ce travail de thèse était d’identifier l’origine des cellules constituant cette hyperplasie retrouvée dans le cortex interne des souris mutantes. Nous avons utilisé pour cela une approche génétique de lignage cellulaire afin de tracer chez la souris, l’origine de ces tumeurs après invalidation de Prkar1a dans les précurseurs du cortex définitif ou dans ceux du cortex fœtal. Les résultats montrent que l’activation de la signalisation PKA dans le cortex surrénalien adulte est suffisante pour promouvoir le développement d’hyperplasies surrénaliennes associées à la mise en place d’un syndrome de Cushing. L’invalidation de Prkar1a dans les précurseurs du cortex fœtal ne conduit à aucune anomalie endocrine ni tumorale. En revanche, l’activation de la signalisation PKA dans le cortex adulte favorise le renouvellement cellulaire centripète, l’identité fasciculée et sa conversion en identité réticulée dans la partie interne. L’activation de la signalisation PKA, conjointement à la croissance corticale, apparait donc comme un moteur possible de l’adrénarche, normalement restreinte aux grands primates.L’analyse transcriptomique des surrénales et les expériences de lignages cellulaires montrent que la prédisposition des femelles au syndrome de Cushing et au développement d’hyperplasies « pseudo-réticulée » pourraient reposer sur un dimorphisme sexuel des capacités de recrutement des cellules progénitrices et sur le métabolisme du cholestérol.En parallèle de ces travaux, l’exploration des mécanismes conduisant à la présence inappropriée de cellules « pseudo-réticulée » nous a amené à tester l’implication de la SUMOylation dans les défauts de zonation observés. Nos résultats montrent que l’activation de la signalisation PKA in vitro et in vivo exerce une hypoSUMOylation globale, d’origine transcriptionnelle. En accord avec cet effet, les nodules présents chez les patients atteints de PPNAD sont hypoSUMOylés. Enfin nous montrons chez les deux espèces, un gradient de SUMOylation régionalisé dans le cortex qui suggère l’implication de cette modification dans la zonation de la glande surrénale. / Primary Pigmented Nodular Adrenal Disease (PPNAD) is the most frequent endocrine manifestation of a rare, dominantly inherited multiple endocrine neoplasia syndrome, the Carney Complex. These bilateral hyperplasia are associated with inactivating mutations of PRKAR1A, the gene encoding the R1 regulatory subunit of cAMP-dependent protein kinase (PKA). These benign tumors lead to constitutive activation of PKA, responsible for an ACTH-independent hypertcortisolism (Cushing's syndrome), associating various comorbidities such as central obesity, diabetes, osteoporosis, mood disorders or cardiovascular complications. However, the mechanisms of tumorigenesis remain poorly understood. In order to evaluate the consequences of activation of PKA signaling on tumor induction and endocrine activity, the team previously generated a model of transgenic mice reproducing the inactivation of Prkar1a in the adrenal cortex. These mice develop bilateral hyperplasia composed of cells with fetal characteristics naturally absent from an adult adrenal gland.The general objective of this thesis was to identify the origin of the cells constituting this hyperplasia found in the internal cortex of the mutant mice. We used a genetic approach of cell lineage to trace the origin of these tumors after deletion of Prkar1a in the precursors of the adult or fetal cortex.The results show that activation of PKA signaling in the adult cortex is sufficient to promote the development of adrenal hyperplasia associated with Cushing's syndrome. The ablation of Prkar1a in the precursors of the fetal cortex does not lead to any endocrine or tumor abnormalities. On the contrary, activation of PKA signaling in the adult cortex promotes centripetal cell renewal, fasciculata identity and its conversion into reticularis identity in the internal part of the gland. The activation of PKA signaling, together with cortical growth, therefore appears to be a possible motor of adrenarche, normally restricted to human and some primates.Transcriptomic analysis of the adrenals and cell lineage experiments show that female predisposition to Cushing's syndrome and development of "pseudo-reticularis" hyperplasia may be based on sexual dimorphism of progenitor cell recruitment capacities and on metabolism of cholesterol.In parallel, the exploration of the mechanisms leading to the inappropriate presence of "pseudo-reticularis" cells led us to test the involvement of SUMOylation in the observed zonation defects. Our results show that the activation of PKA signaling in vitro and in vivo exerts a global hypoSUMOylation, of transcriptional origin. In agreement with this effect, the nodules present in patients with PPNAD are hypoSUMOylated. Finally, we show in both species a regionalized SUMOylation gradient in the cortex that suggests the implication of this modification in the zonation of the adrenal gland.