Les tumeurs de Pancoast-Tobias ont été clairement décrites pour la première fois en 1932. Leur fréquence reste faible, 3% des cancers bronchiques. Le premier traitement efficace est rapporté en 1956 depuis, malgré le développement des traitements combinés il reste controversé. Cette étude rétrospective de 1992 à 2004 a évalué les traitements reçus par 71 patients porteurs de tumeur de Pancoast-Tobias dans le cadre du groupe d'oncologie thoracique clermontois. La comparaison des différents traitements permet de conclure que la chirurgie quand elle est possible reste le meilleur traitement à condition que l'exérèse soit complète. La radio-chimiothérapie concomitante d'induction par cisplatine, 5 fluoro-uracile et vinorelbine semble le meilleur traitement en induction ou chez les non opérés en comparaison à la radiochimiothérapie séquentielle ou à d'autres protocoles de chimiothérapie concomitante. A l'exception des patients métastatiques qui tirent plus de bénéfice en terme de survie et de tolérance d'un traitement séquentiel. La survie médiane tous stades confondus a été calculée à 9 mois avec une survie pour les stades IIb de 33 mois et 14 mois pour les stade IIIA et IIIB. Les principaux facteurs pronostics retrouvés ont été : l'age, le performans statu, le stade, le statu T, le taux de cyfra 21 initial, la présence d'une résection complète et le statu pN post opératoire. Le problème reste la fréquence élevée de rechutes cérébrales pour lesquelles des essais sont en cours pour savoir s'il faut s'orienter vers une chimiothérapie d'induction, une irradiation cérébrale prophylactique ou une chimiothérapie de consolidation.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale du sujet adulte caractérisée par la perte sélective des motoneurones (MN) rapides, des paralysies musculaires et un hypermétabolisme lipidique. L'exercice physique pourrait être envisagé comme traitement thérapeutique de la SLA. Sur les souris SLA, des protocoles de course différents ont des effets contradictoires en fonction de leur intensité. Dans ce contexte scientifique, nous avons comparé les adaptations neuromusculaires de souris sauvages et SLA SOD1 G93A soumises à un entraînement à la course sur tapis roulant et à la nage en piscine à courant que nous avons développée. Dans nos conditions expérimentales, la nage recrute préférentiellement les unités motrices rapides et active les MN de large surface, contrairement à la course qui recrute préférentiellement les unités motrices lentes (activation des MN de surface réduite et induction de transitions de fibres musculaires rapides vers lentes). Seule la nage retarde l'apparition des symptômes et allonge la durée de vie des souris SLA. Elle limite la mort des MN dans la moelle épinière lombaire et maintient l'intégrité des muscles squelettiques. Ces effets de la nage sont corrélés à l'adaptation du métabolisme énergique menant à une augmentation de l'utilisation du glucose et à la préservation des réserves lipidiques. Nos données mettent en évidence une relation entre l'activation et la protection des unités motrices rapides sensibles à la SLA. La détermination des mécanismes de neuroprotection induits par la nage dans les souris SLA nous permettrait de proposer de nouvelles voies thérapeutiques médicamenteuses aux patients atteints de SLA.

Dans le domaine de l'oncogénomique, l'un des axes actuels de recherche est l'identification de nouveaux marqueurs génétiques permettant entre autres de construire des règles prédictives visant à classer les patients selon le risque d'apparition d'un événement d'intérêt (décès ou récidive tumorale). En présence de telles données de haute dimension, une première étape de sélection parmi l'ensemble des variables candidates est généralement employée afin d'identifier les marqueurs ayant un intérêt explicatif jugé suffisant. Une question récurrente pour les biologistes est le choix de la règle de sélection. Dans le cadre de l'analyse de survie, les approches classiques consistent à ranger les marqueurs génétiques à partir du risque relatif ou de quantités issues de test statistiques (p-value, q-value). Cependant, ces méthodes ne sont pas adaptées à la combinaison de résultats provenant d'études hétérogènes dont les tailles d'échantillons sont très différentes.Utiliser un indice tenant compte à la fois de l'importance de l'effet pronostique et ne dépendant que faiblement de la taille de l'échantillon permet de répondre à cette problématique. Dansce travail, nous proposons un nouvel indice de capacité de prédiction afin de sélectionner des marqueurs génomiques ayant un impact pronostique sur le délai de survenue d'un évènement.Cet indice étend la notion de pseudo-R2 dans le cadre de l'analyse de survie. Il présente également une interprétation originale et intuitive en terme de " séparabilité ". L'indice est tout d'abord construit dans le cadre du modèle de Cox, puis il est étendu à d'autres modèles plus complexes à risques non-proportionnels. Des simulations montrent que l'indice est peu affectée par la taille de l'échantillon et la censure. Il présente de plus une meilleure séparabilité que les indices classiques de la littérature. L'intérêt de l'indice est illustré sur deux exemples. Le premier consiste à identifier des marqueurs génomiques communs à différents types de cancers. Le deuxième, dans le cadre d'une étude sur le cancer broncho-pulmonaire, montre l'intérêt de l'indice pour sélectionner des facteurs génomiques entraînant un croisement des fonctions de risques instantanés pouvant être expliqué par un effet " modulateur " entre les marqueurs. En conclusion, l'indice proposé est un outil prometteur pouvant aider les chercheurs à identifier des listes de gènes méritant des études plus approfondies.

Les arthroplasties totales de hanche à double mobilité sont utilisées en clinique humaine à Saint Etienne depuis près de 30 ans. Ce type d'implants a connu un intérêt croissant au cours de la dernière décennie grâce à sa grande stabilité. Dans un premier temps, nous rapportons l'historique de ces implants à double mobilité. Nous effectuons ensuite une analyse du mouvement au niveau de l'articulation de la hanche, afin de caractériser les amplitudes de mouvement utiles qui permettent d'effectuer les mouvements requis par les activités de la vie courante et nous comparons ces données aux amplitudes de mouvement que l'on peut attendre de différents modèles d'arthroplasties totales de hanche, y compris les arthroplasties totales de hanche à double mobilité. Nous analysons également la stabilité que confère ce type d'implant en développant la notion de distance de séparation avant que ne survienne une luxation. A partir des données de la littérature, nous rapportons les situations cliniques pour lesquelles le risque de luxation est accru. La survie des arthroplasties totales de hanche à double mobilité est rapportée à partir d'une série d'implants suivis longitudinalement. A 10 ans, 95 % d'une série de 106 implants étaient toujours en fonctionnement. L'usure a pu être déterminée à partir de 40 inserts en polyéthylène explantés. Ces inserts à double mobilité ne présentaient pas une usure supérieure, qu'il s'agisse de l'usure linéaire ou de l'usure volumétrique, lorsqu'on les comparait aux données d'autres séries avec couple métal polyéthylène. Si l'usure linéaire de la surface convexe était particulièrement faible, elle avoisinait l'usure de la surface interne concave lorsqu'on la rapportait au volume. Les implants explantés lors de reprises chirurgicales ont pu faire l'objet d'une analyse à la recherche de complications mécaniques. Des différences ont été observées quant aux double mobilité. La luxation intra-prothétique est une complication spécifique de ce type d'implants. Ses données démographiques ont pu être appréciées à partir de 63 cas sur une période de 12 ans. Le couple de frottement au niveau de la surface convexe a été analysé sur un bac d'essai en fonction du matériau de la cupule métallique. Ce couple de frottement était inférieur pour l'acier inoxydable forgé comparé à un alliage de chrome cobalt coulé. Pour de faibles amplitudes de mouvement, il n'a pas été possible de mettre en évidence expérimentalement un quelconque effet protecteur de la présence de deux niveaux de mobilité sur les contraintes en cisaillement à l'interface os cupule. La présence d'un degré de mobilité externe, même si le couple de friction y est supérieur à la zone de mobilité interne, permet de protéger l'ancrage dans une certaine mesure lorsque la mobilité interne fonctionne mal.

Dans ce mémoire, nous étudions l'approche bayésienne dans l'estimation des durées de vie pour des problèmes avec des points de rupture et avec des données censurées. Dans le chapitre 1, nous présentons les deux approches statistiques, l'approche fréquentiste et l'approche bayésienne. Nous montrons les points de ressemblance et de différence entre ces deux approches. Aussi, nous présentons le modèle bayésien hiérarchique avec les méthodes d'estimation Monte-Carlo avec un bref aperçu des méthodes de simulation par chaînes de Markov (MCMC). nous nous intéressons en particulier aux deux algorithmes qui sont utiles pour ces méthodes: il s'agit de l'algorithme Metropolis-Hastings et la méthode d'échantillonnage de Gibbs. Cette dernière a été utilisée par Geman et Geman (84) pour générer des observations à partir d'une distribution de Gibbs (distribution de Boltzmann). Il s'agit d'une forme particulière de méthode de Monte-Carlo par chaîne de Markov qui, du fait de son efficacité, est largement utilisée dans de nombreux domaines d'analyse statistique bayésienne. Nous parlons aussi dans ce chapitre du logiciel BUGS(Bayesian Inference Using Gibbs Sampling). Ce logiciel de programmation a été développé à l'unité MRC de Biostatistique de Cambridge. Il vise à tirer avantage des probabilités de l'échantillonnage de Gibbs dans l'inférence bayésienne sur des systèmes complexes. Dans le chapitre 2, nous abordons quelques concepts nécessaires à l'étude de l'analyse de survie, tels les fonctions de survie et de risque, les différents types de données censurées. Nous parlons aussi des méthodes fréquentistes d'analyse de survie, notamment la méthode de Kaplan-Meier. Nous rappellons aussi comment est déterminée la fonction de vraisemblance d'un modèle bayésien paramétrique de durée avec censure. Le chapitre 3 présente deux méthodes bayésiennes qui seront analysées et implémentées dans le logiciel BUGS. Une méthode qui est semi paramétrique, il s'agit de la méthode de Kalbfteisch. L'autre méthode paramétrique est celle de Carlin, Gelfand et Smith. Nous vérifions, grâce à des simulations, l'efficacité de ces deux méthodes bayésiennes. Deux exemples de simulations seront traités, un avec données censurées et l'autre avec points de rupture. Nous démontrons principalement que les estimations par simulation et l'inférence bayésienne paramétrique donnent de bons résultats par rapport aux méthodes classiques. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Fonction de survie, Méthodes paramétrique et semi paramétrique bayésiennes, Méthodes de Monte Carlo par chaîne de Markov, Échantillonnage de Gibbs.

Au Canada, un nombre élevé d'espèces de fougères ne se trouve que dans des habitats très restreints et spécialisés et n'ont qu'un faible nombre de populations connues, contenant seulement quelques individus. Ceci est reflété par le nombre élevé de fougères par rapport aux autres plantes vasculaires que l'on retrouve sur les listes d'espèces en péril. Un exemple de ceci est la woodsie à lobes arrondis (Woodsia obtusa), qui, bien que très commune vers le centre de son aire de répartition, est extrêmement rare dans la partie septentrionale de son aire de répartition dans le sud du Canada, où elle est connue à partir de seulement huit populations contenant peu d'individus. Des travaux récents ont montré que de l'habitat propice est disponible pour cette espèce à l'intérieur et à proximité de ses populations existantes au Canada. Par conséquent, il semblerait que, contrairement au paradigme qui suggère que les fougères sont principalement limitées par la disponibilité de l'habitat propice en raison des faibles limitations à la dispersion et à l'établissement, la woodsie à lobes arrondis est limitée dans sa capacité à disperser ses spores et/ou à recruter des individus et/ou à survivre en tant que sporophyte, puisque ces limitations sont les seules explications probables de non-saturation de l'habitat propice. Par une série d'expériences de terrain et de laboratoire, nous tentons de déterminer si une ou plusieurs des étapes du cycle de vie de la woodsie à lobes arrondis sont affectées négativement par certains facteurs environnementaux à la partie septentrionale de son aire de répartition, ce qui aurait comme effet de limiter la capacité de l'espèce à saturer l'habitat propice et donc d'établir plus de populations que l'on en retrouve actuellement. Ces expériences sont séparées en trois volets : i) la dispersion, ii) le recrutement des gamétophytes et des sporophytes et iii) la survie du sporophyte. Pour mesurer la dispersion des spores, nous avons recueilli des échantillons de sol à l'intérieur et autour (jusqu'à 50 mètres) de deux populations de l'espèce et nous les avons incubées dans des conditions propices pour favoriser la germination des spores et le développement ultérieur des gamétophytes. Des spores viables de woodsie à lobes arrondis (n = 638) ont germé dans plus de la moitié des échantillons de sol prélevés (69/130). Sur les 638 spores qui ont germé, 571 provenaient des sols situés à l'intérieur de cinq mètres du centre des populations, montrant un patron très inégal (leptokurtique) de dispersion des spores. Bien que nos résultats montrent que des spores viables se dispersent dans l'habitat propice, un manque apparent de recrutement in situ suggère que certains facteurs, notamment les taux faibles d'humidité dans l'habitat xérique de la woodsie à lobes arrondis au Canada, limite l'établissement de nouveaux individus, réduisant ainsi la dispersion fonctionnelle à un minimum. Pour le recrutement des gamétophytes et sporophytes, des spores de woodsie à lobes arrondis ont été recueillies dans deux populations. Ces spores ont ensuite été semées dans des conditions contrôlées au laboratoire afin de mesurer les facteurs affectant le recrutement du gamétophyte et du sporophyte. Les paramètres testés étaient les suivants : le pH, l'intensité de la lumière, l'humidité initiale, l'arrosage ultérieur et la densité des spores. Pour le recrutement des gamétophytes, un pH acide est un facteur limitant, et l'arrosage et la lumière réduite avaient un effet positif faible, mais significatif. Pour les sporophytes, des niveaux extrêmes de pH (4 et 8,5) limitent le recrutement, et les deux traitements d'eau (humidité initiale et arrosage hebdomadaire) augmentent significativement le recrutement. Les résultats suggèrent que les faibles niveaux d'eau observés dans les habitats naturels de la woodsie à lobes arrondis au Canada limitent le recrutement des gamétophytes et, surtout, le recrutement des sporophytes. Ceci suggère que la niche de l'espèce est très réduite au Canada comparativement à celle observée dans le centre de son aire de répartition. Pour la survie des sporophytes, des sporophytes de six mois cultivés en serre ont été transplantés dans des parcelles expérimentales dans deux populations naturelles et la survie de ces sporophytes a été suivie pendant quatre ans. Dans chaque parcelle, des données environnementales ont été recueillies. Des modèles de régression logistique multivariée ont été construits pour expliquer quels facteurs environnementaux ont significativement affecté la survie. La survie des sporophytes transplantés était plus élevée au parc Frontenac (27,4%), où l'ouverture du couvert forestier était la plus importante (13,5%). Après quatre ans, tous les individus survivants produisaient des sporanges. Les principaux facteurs environnementaux favorables à la survie des sporophytes sont un haut niveau de luminosité et une faible quantité de litière. Ces études expérimentales ont révélé un certain nombre de facteurs limitants agissant à des degrés différents à toutes les étapes du cycle de vie de la woodsie à lobes arrondis. Toutefois, le principal facteur expliquant la rareté de la woodsie à lobes arrondis au Canada semble être les différences observées entre les niches des deux générations de son cycle de vie (gamétophyte et sporophyte). En fait il semblerait que, contrairement à la plupart des exemples tirés de la littérature, que dans ce cas, les niches du gamétophyte et du sporophyte sont très différentes, et montrent très peu de chevauchement. Les résultats montrent que le recrutement du gamétophyte et du sporophyte requièrent de l'eau, mais que les quantités d'eau nécessaires pour ces deux types de recrutement sont rarement trouvées dans les habitats xériques où les sporophytes adultes de la woodsie à lobes arrondis ont le plus de succès. Bien que l'exploitation de niches différentes à des étapes distinctes d'un cycle de vie soit un phénomène relativement commun chez les espèces animales mobiles (par exemple les amphibiens et les insectes), ceci s'avère un énorme handicap pour une espèce sessile, signifiant que pour s'établir un individu doit se trouver au bon endroit au bon moment pour que les deux générations de son cycle de vie puissent bénéficier de conditions favorables. Cela pourrait potentiellement expliquer la rareté de plusieurs espèces de fougères (ou d'autres taxons sessiles à deux générations distinctes) à la limite de leur aire de distribution, et pourrait être au moins en partie, sinon entièrement responsable du patron de rareté observé chez de nombreuses espèces de fougères. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Woodsie à lobes arrondis, dispersion, établissement, rareté, survie, théorie de la niche

Les Escherichia coli entérohémorragiques (EHEC) sont considérés comme l'un des plus importants groupes de pathogènes émergents responsables de toxi-infections alimentaires. Depuis ces dix dernières années, l'environnement est de plus en plus incriminé dans les épidémies à EHEC. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés à la prévalence des E. coli producteurs de Shiga-toxines (STEC) dans les exploitations laitières ainsi qu'à leur survie dans les effluents d'élevages et le sol.<br />Au sein des exploitations laitières, une grande diversité de souches STEC, capables de persister sur de nombreux supports (abreuvoirs, murs et sol des enclos, etc), a été observée. Dans les effluents d'élevages (fumier et lisier bovins non traités), la survie des STEC non-O157 a été évaluée à plus de 90 jours. Lorsque les tas de fumier sont retournés (pratique d'assainissement menée par les exploitants) la survie est de seulement 45 jours ; la température élevée au cœur des andains (≥ 65°C) est associée au déclin important des STEC. <br />En ce qui concerne la survie dans les sols, nous avons montré qu'in vitro les souches STEC O26:H11 persistaient pendant plus d'une année dans différents types de sols mélangés à du fumier, même en présence de taux d'humidité faibles (< 0,08 g H2O g-1 sol sec). La température ambiante (i.e. 20°C versus 4°C) est significativement associée (P<0,001) à une inhibition marquée des STEC. In situ, la survie et le transfert des STEC dans le sol à partir de bouses naturellement contaminées ont également été évalués dans différentes stations d'un bassin versant d'altitude situé dans les Alpes du Nord. Les STEC sont capables de persister dans la matière fécale et sont détectés dans le sol rhizosphérique sous-jacent (jusqu'à 20 cm de profondeur) pendant environ 2 mois, jusqu'à la disparition complète des bouses.<br />Dans la rhizosphère, la survie des STEC peut être affectée par des populations microbiennes productrices de métabolites antibactériens. En prenant comme modèle de populations telluriques antagonistes, une souche de Pseudomonas productrice d'un antibiotique, le 2,4-diacétylphloroglucinol (Phl), aucun effet négatif de la production de cet antibiotique sur la survie d'E. coli O157:H7 dans la rhizosphère du blé n'a pu être cependant mis en évidence. <br />L'ensemble de ces résultats suggère que l'environnement constituerait un réservoir important en STEC dont le contrôle passe notamment par le respect de mesures d'hygiène rigoureuses en exploitations.

Les facteurs de risque individuels et environnementaux associés à la contamination par l'agent de la tremblante classique du mouton et à la durée d'incubation des animaux infectés demeurent mal connus. En l'absence de diagnostic antemortem précoce, la longue durée d'incubation de la maladie et les durées de vie limitées des animaux conduisent à une connaissance partielle du statut sanitaire des animaux. De plus, l'analyse doit tenir compte du fait qu'une partie seulement des animaux se contamine. <br />Nous utilisons des modèles d'analyse des données de survie prenant en compte l'existence d'une fraction non à risque. Nous proposons une approche par vraisemblance pénalisée, qui allie les avantages des modèles paramétriques et semi paramétriques existants. Nous nous intéressons ensuite aux modèles paramétriques de survie avec fraction non à risque et effets aléatoires afin de tenir compte du regroupement des animaux dans les élevages. Ces différentes approches sont évaluées à l'aide d'études de simulations.<br />L'application des ces modèles aux données issues du suivi longitudinal d'élevages infectés des Pyrénées Atlantiques (France) confirme le rôle déterminant du génotype au gène PRP sur le risque de contamination et les durées d'incubation. Nos résultats suggèrent de plus que la contamination par l'agent infectieux a principalement lieu en période néonatale. Enfin la forte hétérogénéité des risques de contamination et des durées d'incubation mise en évidence entre troupeaux pourrait être partiellement expliquée par la prise en compte de la structure génétique des élevages et du nombre d'animaux infectés présents.

L'analyse de survie concerne la modélisation des délais de réalisation d'un unique événement. Dans de nombreuses situations cependant, les individus sont soumis à plusieurs causes d'événement exclusives, définissant un cadre dit de risques concurrents ou compétitifs. <br />Ce travail de thèse a porté sur l'étude de modèles de régression dans ce cadre. Deux approches ont été envisagéés, l'une basée sur la fonction de risque instantané cause-spécifique et l'autre sur la <br />fonction de risque instantané associée à la fonction d'incidence cumulée (ou fonction de risque de sous-répartition). Dans les deux cas, nous avons considéré une formulation à risques proportionnels, c'est à dire un modèle de Cox dans le premier cas, et un modèle de Fine & Gray dans le second cas. <br />Dans un premier temps, l'implication d'un choix de modélisation a été étudiée dans le cadre de la planification d'un essai clinique ou d'une étude pronostique. Nous avons alors developpé<br />une formule de calcul du nombre de sujets nécessaire pour le modèle de Fine & Gray. <br />Puis, les conséquences d'un modèle mal spécifié pour la fonction de risque de sous répartition ont été evaluées, en étudiant l'influence sur l'estimation du paramètre de régression dans le modèle de Fine & Gray quand le vrai modèle est un modèle à risques proportionnels pour la fonction de risque cause- <br />spécifique. Nous avons ensuite étudié les implications de l'inclusion de covariables dépendantes du <br />temps dans le modèle de Fine & Gray. <br />Enfin, nous avons présenté une synthèse didactique sur la <br />stratégie d'utilisation des approches présentées dans ce travail de thèse.

Ce travail de doctorat avait pour principal objectif de mieux comprendre les effets du climat et de la prédation sur la dynamique des populations animales, en utilisant comme modèle d'étude une population de porcs-épics d'Amérique (Erethizon dorsatum) située au Bas-St-Laurent, Québec, Canada. Cette population est suivie depuis mai 2000 et tous les individus trouvés sont capturés et marqués de manière permanente (à l'aide de boucles d'oreilles). La population a connu un déclin d'abondance marqué entre 2000 et 2006, déclin qui pourrait être en lien avec l'augmentation récente de l'abondance de pékans (Martes pennanti) dans la région. Le pékan est un prédateur efficace du porc-épic et son impact négatif sur la taille des populations de porcs-épics a déjà été signalé dans la littérature. Par ailleurs, la dynamique des populations de porcs-épics au Bas-St-Laurent semble influencée par le climat. En effet, une étude récente montre que l'abondance des porcs-épics au Bas-St-Laurent a fluctué entre 1870 et 2000 de manière cyclique, en lien avec les cycles d'activité solaire et les cycles dans certaines variables météorologiques locales. Le calcul des taux de survie par saison (été: mai à aôut, hiver: août à mai) a permis de démontrer que les taux de survie en hiver sont plus bas et plus variables que les taux de survie en été, et qu'ils sont négativement reliés au niveau de précipitations hivernales. Par ailleurs, l'examen des causes de mortalité indique que les taux de prédation sont plus élevés les années de fortes précipitations hivernales, et que la prédation sur les adultes semble liée à la présence de neige au sol. Ces résultats suggèrent que les taux de prédation varient en fonction des conditions de neige et donc que les conditions climatiques peuvent influencer les relations prédateurs-proies. La qualité de l'habitat qu'un animal utilise peut potentiellement influencer sa survie et son succès reproducteur. J'ai donc examiné comment les variations des conditions météorologiques et du risque de prédation influencent l'utilisation de l'habitat, et avec quelles conséquences pour la survie des individus. Nos résultats montrent que les animaux modifient leur utilisation de 1'habitat en fonction du risque de prédation et des conditions météorologiques. Les individus diffèrent dans leur utilisation de l'habitat et ces différences d'utilisation de l'habitat sont liées à des différences de survie, probablement via des différences dans l'exposition à la prédation, principale cause de mortalité dans notre population. Chez les espèces longévives comme le porc-épic, les fluctuations des taux de survie ont une influence importante sur la dynamique des populations. Ce travail de doctorat montre que le climat et la prédation influencent la survie chez les porcs-épics, et donc potentiellement la dynamique des populations. Il montre également que des modifications dans l'utilisation de l'habitat peuvent moduler les effets de la prédation sur la survie. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Écologie animale, Dynamique des populations, Climat, Prédation, Utilisation de l'habitat, Survie, Porc-épic, Pékan.