La leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) est une maladie génétique complexe. Malgré que cette maladie hématologique soit le cancer pédiatrique le plus fréquent, ses causes demeurent inconnues. Des études antérieures ont démontrées que le risque à la LLA chez l’enfant pourrait être influencé par des gènes agissant dans le métabolisme des xénobiotiques, dans le maintient de l’intégrité génomique et dans la réponse au stress oxydatif, ainsi que par des facteurs environnementaux. Au cours de mes études doctorales, j’ai tenté de disséquer davantage les bases génétiques de la LLA de l’enfant en postulant que la susceptibilité à cette maladie serait modulée, au moins en partie, par des variants génétiques agissant dans deux voies biologiques fondamentales : le point de contrôle G1/S du cycle cellulaire et la réparation des cassures double-brin de l’ADN. En utilisant une approche unique reposant sur l’analyse d’une cohorte cas-contrôles jumelée à une cohorte de trios enfants-parents, j’ai effectué une étude d’association de type gènes/voies biologiques candidats. Ainsi, j’ai évaluer le rôle de variants provenant de la séquence promotrice de 12 gènes du cycle cellulaire et de 7 gènes de la voie de réparation de l’ADN, dans la susceptibilité à la LLA. De tels polymorphismes dans la région promotrice (pSNPs) pourraient perturber la liaison de facteurs de transcription et mener à des différences dans les niveaux d’expression des gènes pouvant influencer le risque à la maladie. En combinant différentes méthodes analytiques, j’ai évalué le rôle de différents mécanismes génétiques dans le développement de la LLA chez l’enfant. J’ai tout d’abord étudié les associations avec gènes/variants indépendants, et des essaies fonctionnels ont été effectués afin d’évaluer l’impact des pSNPs sur la liaison de facteurs de transcription et l’activité promotrice allèle-spécifique. Ces analyses ont mené à quatre publications. Il est peu probable que ces gènes de susceptibilité agissent seuls; j’ai donc utilisé une approche intégrative afin d’explorer la possibilité que plusieurs variants d’une même voie biologique ou de voies connexes puissent moduler le risque de la maladie; ces travaux ont été soumis pour publication. En outre, le développement précoce de la LLA, voir même in utero, suggère que les parents, et plus particulièrement la mère, pourraient jouer un rôle important dans le développement de cette maladie chez l’enfant. Dans une étude par simulations, j’ai évalué la performance des méthodes d’analyse existantes de détecter des effets fœto-maternels sous un design hybride trios/cas-contrôles. J’ai également investigué l’impact des effets génétiques agissant via la mère sur la susceptibilité à la LLA. Cette étude, récemment publiée, fût la première à démontrer que le risque de la leucémie chez l’enfant peut être modulé par le génotype de sa mère. En conclusions, mes études doctorales ont permis d’identifier des nouveaux gènes de susceptibilité pour la LLA pédiatrique et de mettre en évidence le rôle du cycle cellulaire et de la voie de la réparation de l’ADN dans la leucémogenèse. À terme, ces travaux permettront de mieux comprendre les bases génétiques de la LLA, et conduiront au développement d’outils cliniques qui amélioreront la détection, le diagnostique et le traitement de la leucémie chez l’enfant. / Childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a complex and heterogeneous genetic disease. Although it is the most common pediatric cancer, its etiology remains poorly understood. Previous studies provided evidence that childhood ALL might originate through the collective contribution of different genes controlling the efficiency of carcinogen metabolism, the capacity of maintaining DNA integrity and the response to oxidative stress, as well as environmental factors. In my doctoral research project I attempted to further dissect the genetic intricacies underlying childhood ALL. I postulated that a child’s susceptibility to ALL may be influenced, in part, by functional sequence variation in genes encoding components of two core biologic pathways: G1/S cell cycle control and DNA double-strand break repair. Using a unique two-tiered study design consisting of both unrelated ALL cases and healthy controls, as well as case-parent trios, I performed a pathway-based candidate-gene association study to investigate the role of sequence variants in the promoter regions of 12 candidate cell cycle genes and 7 DNA repair genes, in modulating ALL risk among children. Polymorphisms in promoter regions (pSNPs) could perturb transcription factor binding and lead to differences in gene expression levels that in turn could modify the risk of disease. To better depict the complex genetic architecture of childhood ALL, I used multiple analytical approaches. First, individual genes/variants were tested for association with disease, while functional in vitro validation was performed to evaluate the impact of the pSNPs on differential transcription factor binding and allele-specific promoter activity. These analyses led to four published articles. Given that these genes are not likely to act alone to confer disease risk I used an integrative approach to explore the possibility that combinations of functionally relevant pSNPs among several components of the same or of interconnected pathways, could contribute to modified childhood ALL risk either through pathway-specific or epistatic effects; this work was recently submitted for publication. Finally, childhood ALL is thought to arise in utero suggesting that the parents, and in particular the mother, may play an important role in shaping disease susceptibility in their offspring. Using simulations, I investigated the performance of existing methods to test for maternal genotype associations using a case-parent trio/case-control hybrid design, and then assessed the impact of maternally-mediated genetic effects on ALL susceptibility among children. This published work was the first to show that the mother’s genotype can indeed influence the risk of leukemia in children, further corroborating the importance of considering parentally-mediated effects in the study of early-onset diseases. In conclusion, my doctoral work lead to the identification of novel genetic susceptibility loci for childhood ALL and provided evidence for the implication of the cell cycle control and DNA repair pathways in leukemogenesis. Better elucidation of the genetic mechanisms underlying the pathogenesis of ALL in children could be of great diagnostic value and provide data to help guide risk-directed therapy and improve disease management and outcome. Ultimately, this study brings us one step closer to unraveling the genetic architecture of childhood ALL and provides a stepping-stone towards disease prevention.

Le développement sexuel est un processus complexe qui dépend de nombreux gènes, une mutation pouvant entraîner un développement sexuel anormal. Par ailleurs, des anomalies chromosomiques peuvent avoir des répercussions importantes sur la détermination gonadique, surtout lorsqu'il s'agit du chromosome Y puisqu'il porte le gène clé du développement sexuel masculin. Premièrement, nous avons identifié par cytogénétique moléculaire le point de cassure chez 5 patients avec une translocation X;Y et 10 patients avec un chromosome Y isodicentrique. Nous avons ainsi démontré que certaines régions sont plus à risque d'être remaniées, notamment lorsqu'elles contiennent des palindromes ou d'autres séquences répétées. Nous avons également établi une relation entre la distance séparant le centromère et le point de cassure et l'instabilité des chromosomes Y isodicentriques lors des divisions cellulaires. Deuxièmement, nous avons étudié en cytogénétique les gonades de 22 patients avec un chromosome Y normal ou remanié et présentant un développement sexuel anormal. Nous avons mis en évidence la perte du chromosome Y remanié dans une majorité de cellules gonadiques des 10 patients étudiés, expliquant leur phénotype sexuel anormal. Cependant, chez 11 des 12 patients avec un chromosome Y normal, aucun mosaïcisme expliquant clairement leur détermination gonadique anormale n'a été retrouvé. Finalement, nous avons analysé par immunohistochimie les gonades dysgénésiques de 30 patients avec une anomalie du développement sexuel et un chromosome Y normal ou remanié. Nos travaux ont montré la présence de cellules germinales immatures au sein de cordons sexuels primitifs sous forme de tissu gonadique indifférencié dans 15 gonades, dont 9 ont évolué en tumeur gonadique. Dans 13 autres gonades, ces cellules germinales immatures avaient disparues par apoptose. Dans l'ensemble, notre recherche met en évidence la susceptibilité du chromosome Y à subir des remaniements et à être instable lors des divisions cellulaires, et indique que le mosaïcisme peut avoir des répercussions sur la détermination gonadique. Nos travaux montrent également que le tissu gonadique indifférencié peut évoluer vers deux entités, une tumeur gonadique ou une bandelette suite à l'apoptose des cellules germinales, mettant en lumière la nécessité d'analyser le tissu gonadique des patients XY avec dysgénésie gonadique dont les gonades sont laissées en place. / Sexual development is a complex process which depends on numerous genes, mutations possibly resulting in an abnormal sexual development. Furthermore, chromosome abnormalities can have important repercussions on gonadal determination, especially when it comes to the Y chromosome since it carries the master gene of male sexual development. First, we identified by molecular cytogenetics the breakpoint in 5 patients with an X;Y translocation and 10 patients with an isodicentric Y chromosome. We were thus able to show that some regions are more at risk of being rearranged, especially when they contain palindromes or other repeated sequences. We were also able to establish a relationship between the distance separating the centromere from the breakpoint and instability of isodicentric Y chromosomes during cell divisions. Second, we studied by cytogenetics the gonads of patients with a normal or rearranged Y chromosome and presenting an abnormal sexual development. We demonstrated loss of the rearranged Y chromosome in a majority of gonadal cells of the 10 analyzed patients, explaining their abnormal sexual phenotype. On the other hand, in 11 of the 12 patients with a normal Y chromosome, no mosaicism clearly explaining their abnormal gonadal determination was found. Finally, we also analyzed by immunohistochemistry the dysgenetic gonads of 30 patients with an abnormal sexual developement and a normal or rearranged Y chromosome. We showed the presence of immature germ cells in primitive sex cords as undifferentiated gonadal tissue in 15 gonads, including 9 that evolved in a gonadal tumor. In 13 other gonads, these immature germ cells had disappeared through apoptosis. Altogether, our research demonstrates that the Y chromosome is susceptible to rearrangements and can be unstable through cell divisions, and that mosaicism may have repercussions on gonadal determination. Our work also shows that undifferentiated gonadal tissue can evolve in two entities, a gonadal tumor or a streak following apoptosis of germ cells, thus emphasizing the necessity of studying the gonads of XY patients with gonadal dysgenesis when gonads are left in place.

Le co-transporteur KCC2 spécifique au potassium et chlore a pour rôle principal de réduire la concentration intracellulaire de chlore, entraînant l’hyperpolarisation des courants GABAergic l’autorisant ainsi à devenir inhibiteur dans le cerveau mature. De plus, il est aussi impliqué dans le développement des synapses excitatrices, nommées aussi les épines dendritiques. Le but de notre projet est d’étudier l’effet des modifications concernant l'expression et la fonction de KCC2 dans le cortex du cerveau en développement dans un contexte de convulsions précoces. Les convulsions fébriles affectent environ 5% des enfants, et ce dès la première année de vie. Les enfants atteints de convulsions fébriles prolongées et atypiques sont plus susceptibles à développer l’épilepsie. De plus, la présence d’une malformation cérébrale prédispose au développement de convulsions fébriles atypiques, et d’épilepsie du lobe temporal. Ceci suggère que ces pathologies néonatales peuvent altérer le développement des circuits neuronaux irréversiblement. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent ces effets ne sont pas encore compris. Nous avons pour but de comprendre l'impact des altérations de KCC2 sur la survenue des convulsions et dans la formation des épines dendritiques. Nous avons étudié KCC2 dans un modèle animal de convulsions précédemment validé, qui combine une lésion corticale à P1 (premier jour de vie postnatale), suivie d'une convulsion induite par hyperthermie à P10 (nommés rats LHS). À la suite de ces insultes, 86% des rats mâles LHS développent l’épilepsie à l’âge adulte, au même titre que des troubles d’apprentissage. À P20, ces animaux presentent une augmentation de l'expression de KCC2 associée à une hyperpolarisation du potentiel de réversion de GABA. De plus, nous avons observé des réductions dans la taille des épines dendritiques et l'amplitude des courants post-synaptiques excitateurs miniatures, ainsi qu’un déficit de mémoire spatial, et ce avant le développement des convulsions spontanées. Dans le but de rétablir les déficits observés chez les rats LHS, nous avons alors réalisé un knock-down de KCC2 par shARN spécifique par électroporation in utero. Nos résultats ont montré une diminution de la susceptibilité aux convulsions due à la lésion corticale, ainsi qu'une restauration de la taille des épines. Ainsi, l’augmentation de KCC2 à la suite d'une convulsion précoce, augmente la susceptibilité aux convulsions modifiant la morphologie des épines dendritiques, probable facteur contribuant à l’atrophie de l’hippocampe et l’occurrence des déficits cognitifs. Le deuxième objectif a été d'inspecter l’effet de la surexpression précoce de KCC2 dans le développement des épines dendritiques de l’hippocampe. Nous avons ainsi surexprimé KCC2 aussi bien in vitro dans des cultures organotypiques d’hippocampe, qu' in vivo par électroporation in utero. À l'inverse des résultats publiés dans le cortex, nous avons observé une diminution de la densité d’épines dendritiques et une augmentation de la taille des épines. Afin de confirmer la spécificité du rôle de KCC2 face à la région néocorticale étudiée, nous avons surexprimé KCC2 dans le cortex par électroporation in utero. Cette manipulation a eu pour conséquences d’augmenter la densité et la longueur des épines synaptiques de l’arbre dendritique des cellules glutamatergiques. En conséquent, ces résultats ont démontré pour la première fois, que les modifications de l’expression de KCC2 sont spécifiques à la région affectée. Ceci souligne les obstacles auxquels nous faisons face dans le développement de thérapie adéquat pour l’épilepsie ayant pour but de moduler l’expression de KCC2 de façon spécifique. / The potassium-chloride cotransporter KCC2 decreases intracellular Cl- levels and renders GABA responses inhibitory. In addition, it has also been shown to modulate excitatory synapse development. In this project, we investigated how alterations of KCC2 expression levels affect these two key processes in cortical structures of a normal and/or epileptic developing brain. First, we demonstrate that KCC2 expression is altered by early-life febrile status epilepticus. Febrile seizures affect about 5% of children during the first year of life. Atypical febrile seizures, particularly febrile status epilepticus, correlate with a higher risk of developing cognitive deficits and temporal lobe epilepsy as adults, suggesting that they may permanently change the developmental trajectory of neuronal circuits. In fact, the presence of a cerebral malformation predisposes to the development of atypical febrile seizures and temporal lobe epilepsy. The mechanisms underlying these effects are not clear. Here, we investigated the functional impact of this alteration on subsequent synapse formation and seizure susceptibility. We analyzed KCC2 expression and spine density in the hippocampus of a well-established rodent model of atypical febrile seizures, combining a cortical freeze lesion at post-natal day 1 (P1) and hyperthermia-induced seizure at P10 (LHS rats). 86% of these LHS males develop epilepsy and learning and memory deficits in adulthood. At P20, we found a precocious increase in KCC2 protein levels, accompanied by a negative shift of the reversal potential of GABA (EGABA) by gramicidin-perforated patch. In parallel, we observed a reduction in dendritic spine size by DiI labelling and a reduction of miniature excitatory postsynaptic current (mEPSC) amplitude in CA1 pyramidal neurons, as well as impaired spatial memory. To investigate whether the premature expression of KCC2 played a role in these alterations in the LHS model, and on seizure susceptibility, we reduced KCC2 expression in CA1 pyramidal neurons by in utero electroporation of shRNA using a triple-probe electrode. This approach lead to reduced febrile seizure susceptibility, and rescued spine size shrinkage in LHS rats. Our results show that an increase of KCC2 levels induced by early-life insults affect seizure susceptibility and spine development and may be a contributing factor to the occurrence of hippocampal atrophy and associated cognitive deficits in LHS rats. Second, we investigated whether KCC2 premature overexpression plays a role in spine alterations in the hippocampus. We overexpressed KCC2 in hippocampal organotypic cultures by biolistic transfection and in vivo by in utero electroporation. In contrast to what was previously published, we observed that both manipulations lead to a decrease in spine density in the hippocampus, as well as an increase in spine head size in vivo. In fact, it has been previously shown that overexpressing KCC2 leads to an increase of spine density in the cortex in vivo. To prove that this discrepancy is due to brain regional differences, we overexpressed KCC2 in the cortex by in utero electroporation, and similarly found an increase in spine density and length. Altogether, our results demonstrate for the first time, that alterations of KCC2 expression are brain circuit-specific. These findings highlights the obstacles we will face to find adequate pharmacological treatment to specifically modulate KCC2 in a region-specific and time-sensitive manner in epilepsy.

Dans cette thèse, nous nous intéressons à certains aspects concernant les phénomènes hadroniques à basse énergie sous 1 GeV, en dessous de laquelle la symétrie chirale de la Chromodynamique Quantique (QCD) est spontanément brisée. En dessous de cette échelle d'énergie, le spectre de QCD se réduit à un octet de mésons légers pseudo-scalaires (π, K and η). Mais à cause du confinement, QCD sous 1 GeV devient hautement non perturbative – il n'est donc plus possible de décrire à basse énergie la dynamique de ces mésons en termes de gluons et de quarks (ici seuls les quarks légers u, d et s sont concernés). Deux alternatives principales à cet obstacle majeur existent néanmoins: la QCD sur réseau ainsi que les Théories Effectives des Champs. La QCD sur réseau consiste à calculer de manière numériques les diverses observables hadroniques, alors que les théories effectives permettent de nouveau une approche analytique (et perturbative) adaptée à une échelle d'énergie donnée. Dans le cas de QCD à basse énergie, c'est la Théorie Chirale des Perturbations (ChiPT) qui joue le rôle de théorie effective. Cette théorie peut être construite à partir de deux saveurs de quarks légers (u et s) ou trois (u,d, et s). Il est alors possible d'utiliser certains résultats de calculs sur réseau (ainsi que certains résultats expérimentaux) afin d'extraire des valeurs numériques pour les divers paramètres libres que contient la théorie chirale. Il fut néanmoins observé que le développement en séries chirales de quelques observables hadroniques sont numériquement “malades” dans le cadre de la théorie à trois saveurs. En effet, des travaux antérieurs montrent qu'il pourrait exister une possible compétition numérique entre l'Ordre Dominant (LO) et l'Ordre Sous-Dominant (NLO): en place de la hiérarchie usuelle LO>>NLO, l'équivalence LO~NLO prévalerait. La partie principale de la thèse consiste ainsi à la description et l'utilisation d'une version alternative de ChiPT, nommée Théorie Chirale des Perturbations Ressommée (ReChiPT ). Quelques observables hadroniques de basse energie sont calculées puis étudiées dans ce cadre “ressommé”, puis nous procédons à l'ajustement de certaines données de QCD sur réseau obtenues par des simulations à 2+1 quarks dynamiques sur ces observables exprimées en ReChiPT: les constantes de désintégrations et les masses de l'octet (π, K, η), ainsi que les facteurs de forme Kl3. Nous testons ensuite la validité de notre assertion concernant la possible compétition numérique observée dans les séries chirales. Enfin, dans la dernière partie, nous discutons plusieurs aspects analytiques et numériques concernant certaines quantités topologiques liées de manière intrinsèque à la très complexe structure du vide de QCD, dans le cadre de ChiPT (ressommé), et nous confrontons de nouveau cette étude à des données réseau 2+1. / In this thesis, we focus on some aspects concerning hadronic phenomena at low energy, below 1 GeV, under which the spontaneous breaking of chiral symmetry takes place. Under this scale, the spectrum of Quantum Chromodynamics reduces to an octet of light pseudo-scalar mesons (π, K and η). But because of the confinement property, QCD under 1 GeV is highly non-perturbative, it is thus not possible to describe at low energy the dynamics of these mesons in terms of gluons and quarks (in that case the three light quarks u,d, and s). Two main alternatives exist to circumvent this major obstacle: Lattice QCD and Effective Field Theories. Lattice QCD is concerned with the numerical computations of various hadronic observables, while Effective Field Theories correspond to analytical frameworks adapted to a particular energy scale. In the case of QCD at low energy, this role is devoted to Chiral Perturbation Theory (ChiPT). This theory can be built either from two quark flavours (u and d), or three (u,d, and s). Using the numerical results from Lattice QCD, it is possible to obtain numerical values for the unknown parameters that ChPT contains. It was however observed that the series expansions of hadronic observables stemming from ChiPT calculations do not “behave well” numerically in the three-flavour case. Indeed, previous works shown that there could exists at the numerical level a competition between the Leading and the Next-to- Leading order (LO and NLO); i.e., instead of the usually expected hierarchy LO>>NLO, one would have LO~NLO. The main part of the thesis work consists in the description and the use of a modified version of ChiPT allowing this numerical competition in the chiral series that was called “Resummed ChiPT”. Within this “Resummed” framework, we proceed to fitting data from 2+1 lattice calculations to hadronic observables computed in ChiPT: decay constants and masses of π, K and η, and Kl3 form factors, and check the consistency of our claim about the numerical competition in ChiPT expansions. In the last part, we discuss topological quantities that are intrinsically tied to the very complex structure of the QCD vacuum, in the (resummed) ChiPT framework and in the light of 2+1 lattice data, in their analytical and numerical aspects.

Notre étude concerne la mesure du déphasage optique non linéaire (NL) d’ordre trois. Deux catégories de procédés seront abordées : i) la technique interférométrique à décalage de phase qui permet la caractérisation de la phase avec une bonne résolution spatiale, ce qui est crucial pour un faisceau focalisé dans le milieu non linéaire. Cette technique utilise le critère des moindres carrés associé à plusieurs interférogrammes. Mise en œuvre à l'aide d'un modulateur spatial de lumière, elle fournit un calibrage pratique pour chaque déphasage considéré. La fiabilité de la méthode proposée est vérifiée par comparaison directe avec la méthode de transformation de Fourier ; ii) les méthodes innovantes de type Z-scan combinées avec un montage imageur. Elles seront ici appliquées aux mesures des coefficients NL d’ordre trois et d’ordres supérieurs. Nous montrerons que la flexibilité d’emploi d'une caméra CCD permet un meilleur pointage et suivi en temps réel du faisceau. Enfin nous nous intéresserons au montage Dark-field Z-scan bénéficiant des avantages de la microscopie à champ sombre à fort contraste. Ces améliorations ouvrent potentiellement un nouveau champ d’exploration microscopique pour l’investigation et la cartographie des effets non linéaires. / Our study concerns the measurement of the nonlinear (NL) optical phase shift of order three. Two categories of methods will be addressed: i) the phaseshift interferometric technique that allows phase characterization with good spatial resolution, which is crucial for a focused beam in the non-linear medium. This technique uses the least squares criterion associated with several interferograms. Implemented using a spatial light modulator, it provides a practical calibration for each phase shift considered. The reliability of the proposed method is verified by direct comparison with the Fourier transformation method; ii) innovative Z-scan methods combined with an imager assembly. They will be applied here to measurements of the NL coefficients of order three and higher. We will show that the flexibility of using a CCD camera allows for better pointing and real-time tracking of the beam. Finally, we will focus on the Dark-field Z-scan setup, which benefits from the advantages of high contrast dark field microscopy. These improvements potentially open up a new field of microscopic exploration for the investigation and mapping of non-linear effects.

La période à 2.1 Ga du Craton d'Afrique de l'Ouest est une période de production massive de leucogranites. Le batholite de Ferkessédougou (Côte d'Ivoire) est, tant du point de vue de sa localisation, de son extension, que de son histoire dans la littérature géologique, un élément majeur de l'interprétation de la géodynamique du Paléoprotérozoïque. Tour à tour considéré comme un granite de ride augéosynclinale puis un granite typique de collision de type moderne, il n'en demeure pas moins le jalon d'un accident crustal NNE-SSW important du Paléoprotérozoïque : le linéament GFB (Greenville-Ferkessédougou-Bobodioulasso). Son étude et son interprétation s'inscrivent dans le débat sur la validité de la tectonique des plaques à cette période. Par analyse satellitale, nous montrons que ce batholite de 400 km de long sur une cinquantaine de large est en fait constitué d'une grande quantité de plutons adjacents relativement proches pétrographiquement. Le contexte général de son encaissant métavolcanique et/ou métasédimentaire birimien (2.2 Ga à 2.1 Ga) faiblement déformé et épizonal ainsi que l'absence de déformations tangentielles additionnelles traduisent la faiblesse de l'épaississement crustal synchrone de sa genèse. Sa fabrique déterminée par analyse structurale classique et par analyse de susceptibilité magnétique est double. La première "magmatique" est le plus souvent coaxiale, d'orientation et de pendages variables. Elle dessine des trajectoires courbes et traduit la mise en place des plutons. Elle est l'équivalent de ce qui a été rapporté à la déformation D1 autour de granites anciens. La seconde, magmatique à post-solidus, beaucoup mieux réglée, souvent constrictive ou non-coaxiale, est l'image d'un champ de contrainte régional transcurrent qui se rapporte à la déformation D2 classique dans la chronologie du craton birimien. Les plutons du batholite granitique de Ferké sont syntectoniques de cette grande phase de raccourcissement (2.1 Ga à 2.07 Ga) du birimien. Le passage en revue des différents modèles de plutons, l'analyse du secteur SW de la Côte d'Ivoire présentant des dykes granites à deux micas et des faciès métamorphiques de plus haut grade, un survol des formations de l'Imataca au Surinam, ainsi que le bilan de l'analyse structurale, nous amènent à proposer un modèle 3D pour le batholite de Ferké. Il correspondrait à un ensemble de petits plutons de forme laccolithique engagés dans la croûte superficielle entre les métasédiments épizonaux birimiens dits "de bassin", des gneiss et micaschistes probablement d'âge compris entre 2.2 et 2.1 Ga. Ces plutons seraient alimentés par un faisceau de dykes issus de la fracturation par ouverture en pull-apart du bassin sédimentaire SASCA-Bandama-Bobodioulasso. La fusion de la croûte essentiellement de type ceinture verte/TTG (absence de traces de matériel archéen), à la verticale du bassin subsident, aura incorporé du matériel sédimentaire de bassin. L'apport de chaleur nécessaire à la compensation de la faiblesse de l'épaississement aurait été fourni par le jeu décrochant des fractures majeures des pull-aparts. La place nécessaire à la mise en place des plutons exige une montée de ces derniers à la fin de la période extensive à la faveur de multiples cauldron-subsidences. Les conditions et régimes des deux déformations principales impliquent un lapse de temps très court entre la stabilisation de l'ouverture des bassins et leur fermeture. Par ailleurs, la variation du niveau structural du Nord-Est vers le Sud-Ouest, en particulier vers la zone probable de l'équivalent-racine au Vénézuéla-Surinam, montre un approfondissement et le rapprochement d'une croûte archéenne vers le SW alors qu'elle n'était jusqu'à présent reconnue que vers l'Ouest (Guinée, Dorsale de Man) ou soupçonnée vers l'Est au Ghana.

La réponse optique linéaire et non linéaire d'assemblages moléculaires et de nano particules métalliques bidimensionnels a été déterminée. Dans un premier temps, l'étude a porté sur des films moléculaires de DiA, un composé amphiphile ayant une forte réponse non linéaire. La conclusion marquante de cette partie est la mise en évidence par des mesures de génération de second harmonique de l'apparition de la chiralité dans les agrégats moléculaires initialement non chiraux à très forte compression. Dans la seconde partie, l'étude optique linéaire et non linéaire des films de particules métalliques d'or et d'argent révèle la présence d'agrégats dont la taille et la mobilité dépendent de la densité moyenne de particules en surface. L'observation de fortes fluctuations de l'intensité mesurée lors de la compression a nécessité la mise en œuvre d'une approche dynamique de ces mesures mettant en évidence les mécanismes à l'œuvre dans ces films et les temps caractéristiques associés.

Les verres présentant des propriétés optiques non linéaires importantes constituent des candidats pour des applications de commutation optique ou de propagation soliton. Les verres du système vitreux (1 - x) (0,05Na2B4O7 - 0,95NaPO3) (x TiO2 ou x Nb2O5) ou l' oxyde de titane ou de niobium, réputés non linéaires, sont introduits en fortes proportions sont élaborés et caractérisés du point de vue optique et thermique. Une étude comparative de ces verres borophosphates de titane ou de niobium avec des verres silicates de titane ou de niobium est entreprise. L'étude de l'évolution de l'environnement local de l' ion de transition, en fonction de sa concentration dans le verre et de la matrice vitreuse, est déduite de l'analyse des spectres d'absorption X et RAMAN. A partir de ces résultats structuraux et des grandeurs non linéaires, un modèle semi-empirique base sur une théorie de l'orbitale de liaison est proposé. Conjointement des calculs ab initio, confrontes a l'approche semi-empirique, sont menés dans le cas des verres de titane.

Le but de ce travail était d'apporter des éléments de réponse dans le débat toujours non clos<br />de la non supraconductivité du matériau PrBa2Cu3O7 ( Pr123), en regard de tous les autres<br />composés de la série des cuprates de terres rares supraconducteurs de type Y123.<br />Une bibliographie très complète a permis d'abord de cerner les nombreuses questions en<br />suspens et les contradictions existantes dans la littérature.<br />Une série d'échantillons PrxY1-xBa2Cu3Oy (y = 6-7) ont été élaborés et soigneusement<br />caractérisés tant du point de vue de la structure et de la morphologie que de la stoechiométrie et<br />du taux d'oxygène. L'étude approfondie des propriétés magnétiques (susceptibilité et<br />aimantation) et thermiques (dilatation et chaleur spécifique) de ces échantillons ainsi que<br />d'autres, fournis par d'autres laboratoires, a permis de faire la part des effets dû au taux<br />d'oxygène et de ceux dû a la stoechiométrie et aux substitutions. En particulier le<br />comportement magnétique de l'ion Pr3+ est peu influencé par la substitution de Y, alors que le<br />taux d'oxygène affecte surtout les interactions d'échanges. Ceci est confirmé par le calcul des<br />effets de champ cristallin qui montre par ailleurs que bon nombre de spéculations antérieures<br />sont à revoir, comme par exemple la signification réelle de la partie constante de la<br />susceptibilité.<br />Enfin, l'étude des composés avec l'yttrium (Y123) et d'autres terres rares (Dy123 et Ho123)<br />dans plusieurs états d'oxydations (y= 6, 6.5 et 7) montre l'importance de la relation entre le taux<br />et le désordre des oxygènes et le comportement magnétique du cuivre, non seulement dans les<br />plans CuO2, mais surtout dans les chaînes CuO. Ces dernières étant sans doute à l'origine des<br />remontées de susceptibilité et des faibles composantes de type ferromagnétiques observées à<br />basse température dès que le nombre d'oxygènes y est différent de 7 .<br />Cette étude apporte un éclairage nouveau sur cette série de composés et donne de nouvelles<br />pistes pour la compréhension de l'interdépendance entre magnétisme et supraconductivité dans<br />les supraconducteurs à haute température critique.

La leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) est une maladie génétique complexe. Malgré que cette maladie hématologique soit le cancer pédiatrique le plus fréquent, ses causes demeurent inconnues. Des études antérieures ont démontrées que le risque à la LLA chez l’enfant pourrait être influencé par des gènes agissant dans le métabolisme des xénobiotiques, dans le maintient de l’intégrité génomique et dans la réponse au stress oxydatif, ainsi que par des facteurs environnementaux. Au cours de mes études doctorales, j’ai tenté de disséquer davantage les bases génétiques de la LLA de l’enfant en postulant que la susceptibilité à cette maladie serait modulée, au moins en partie, par des variants génétiques agissant dans deux voies biologiques fondamentales : le point de contrôle G1/S du cycle cellulaire et la réparation des cassures double-brin de l’ADN. En utilisant une approche unique reposant sur l’analyse d’une cohorte cas-contrôles jumelée à une cohorte de trios enfants-parents, j’ai effectué une étude d’association de type gènes/voies biologiques candidats. Ainsi, j’ai évaluer le rôle de variants provenant de la séquence promotrice de 12 gènes du cycle cellulaire et de 7 gènes de la voie de réparation de l’ADN, dans la susceptibilité à la LLA. De tels polymorphismes dans la région promotrice (pSNPs) pourraient perturber la liaison de facteurs de transcription et mener à des différences dans les niveaux d’expression des gènes pouvant influencer le risque à la maladie. En combinant différentes méthodes analytiques, j’ai évalué le rôle de différents mécanismes génétiques dans le développement de la LLA chez l’enfant. J’ai tout d’abord étudié les associations avec gènes/variants indépendants, et des essaies fonctionnels ont été effectués afin d’évaluer l’impact des pSNPs sur la liaison de facteurs de transcription et l’activité promotrice allèle-spécifique. Ces analyses ont mené à quatre publications. Il est peu probable que ces gènes de susceptibilité agissent seuls; j’ai donc utilisé une approche intégrative afin d’explorer la possibilité que plusieurs variants d’une même voie biologique ou de voies connexes puissent moduler le risque de la maladie; ces travaux ont été soumis pour publication. En outre, le développement précoce de la LLA, voir même in utero, suggère que les parents, et plus particulièrement la mère, pourraient jouer un rôle important dans le développement de cette maladie chez l’enfant. Dans une étude par simulations, j’ai évalué la performance des méthodes d’analyse existantes de détecter des effets fœto-maternels sous un design hybride trios/cas-contrôles. J’ai également investigué l’impact des effets génétiques agissant via la mère sur la susceptibilité à la LLA. Cette étude, récemment publiée, fût la première à démontrer que le risque de la leucémie chez l’enfant peut être modulé par le génotype de sa mère. En conclusions, mes études doctorales ont permis d’identifier des nouveaux gènes de susceptibilité pour la LLA pédiatrique et de mettre en évidence le rôle du cycle cellulaire et de la voie de la réparation de l’ADN dans la leucémogenèse. À terme, ces travaux permettront de mieux comprendre les bases génétiques de la LLA, et conduiront au développement d’outils cliniques qui amélioreront la détection, le diagnostique et le traitement de la leucémie chez l’enfant. / Childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a complex and heterogeneous genetic disease. Although it is the most common pediatric cancer, its etiology remains poorly understood. Previous studies provided evidence that childhood ALL might originate through the collective contribution of different genes controlling the efficiency of carcinogen metabolism, the capacity of maintaining DNA integrity and the response to oxidative stress, as well as environmental factors. In my doctoral research project I attempted to further dissect the genetic intricacies underlying childhood ALL. I postulated that a child’s susceptibility to ALL may be influenced, in part, by functional sequence variation in genes encoding components of two core biologic pathways: G1/S cell cycle control and DNA double-strand break repair. Using a unique two-tiered study design consisting of both unrelated ALL cases and healthy controls, as well as case-parent trios, I performed a pathway-based candidate-gene association study to investigate the role of sequence variants in the promoter regions of 12 candidate cell cycle genes and 7 DNA repair genes, in modulating ALL risk among children. Polymorphisms in promoter regions (pSNPs) could perturb transcription factor binding and lead to differences in gene expression levels that in turn could modify the risk of disease. To better depict the complex genetic architecture of childhood ALL, I used multiple analytical approaches. First, individual genes/variants were tested for association with disease, while functional in vitro validation was performed to evaluate the impact of the pSNPs on differential transcription factor binding and allele-specific promoter activity. These analyses led to four published articles. Given that these genes are not likely to act alone to confer disease risk I used an integrative approach to explore the possibility that combinations of functionally relevant pSNPs among several components of the same or of interconnected pathways, could contribute to modified childhood ALL risk either through pathway-specific or epistatic effects; this work was recently submitted for publication. Finally, childhood ALL is thought to arise in utero suggesting that the parents, and in particular the mother, may play an important role in shaping disease susceptibility in their offspring. Using simulations, I investigated the performance of existing methods to test for maternal genotype associations using a case-parent trio/case-control hybrid design, and then assessed the impact of maternally-mediated genetic effects on ALL susceptibility among children. This published work was the first to show that the mother’s genotype can indeed influence the risk of leukemia in children, further corroborating the importance of considering parentally-mediated effects in the study of early-onset diseases. In conclusion, my doctoral work lead to the identification of novel genetic susceptibility loci for childhood ALL and provided evidence for the implication of the cell cycle control and DNA repair pathways in leukemogenesis. Better elucidation of the genetic mechanisms underlying the pathogenesis of ALL in children could be of great diagnostic value and provide data to help guide risk-directed therapy and improve disease management and outcome. Ultimately, this study brings us one step closer to unraveling the genetic architecture of childhood ALL and provides a stepping-stone towards disease prevention.