Les travaux présentés dans cette habilitation sont le fruit d'une partie des recherches effectuées au sein du groupe CIS du laboratoire TIMA. Ils se sont focalisés sur des techniques « alternatives » de conception des systèmes intégrés et de traitement de l'information. Ces recherches ont mis en évidence la pertinence de l'approche asynchrone dans bien des domaines. Les techniques asynchrones permettent, par exemple, de concevoir des dispositifs de synchronisation sûrs, de sécuriser les circuits de chiffrement contre les attaques par canaux cachés mais aussi de concevoir plus aisément dans les technologies décananométriques où les problèmes liés aux variations de procédés de fabrication, les faibles tensions d'alimentation et la consommation statique sont devenus des enjeux délicats à traiter. La formalisation des méthodes de conception asynchrone a également permis de concevoir des outils de synthèse pour des circuits quasi-insensibles au délais et micropipelines. Enfin, une nouvelle approche pour le traitement du signal, se mariant bien avec la logique asynchrone qui est par essence évènementielle, est proposée. Les recherches démontrent notamment les bénéfices que l'on peut tirer d'un échantillonnage non uniforme pour réduire d'un à deux ordres de grandeur la consommation d'un système intégré en traitement du signal.

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Le problème industriel des bruits de fermeture de porte consiste à traduire les attentes des automobilistes en spécifications sur les composants mécaniques de la porte. Le client en concession qui manœuvre la porte et perçoit à travers le bruit de fermeture que la porte est fermée, infère également des évocations complexes sur la qualité ou la solidité du véhicule auxquelles l'industriel est particulièrement attentif. La traduction de ces évocations complexes en règles techniques n'est pas immédiate. La caractérisation du ressenti par des critères extraits du signal sonore est une première étape qui, complétée par la caractérisation des sources organiques et des transferts acoustiques, peut aboutir aux spécifications techniques cherchées. Notre travail de thèse s'est attaché à étudier cette première étape qui pose des questions fondamentales sur la perception des bruits d'impact : il s'agit de comprendre ce que l'on perçoit du bruit d'impact entendu après une action humaine dans un environnement, et d'extraire du signal acoustique les critères sous-jacents.<br /><br />Une expérimentation en situation réelle est d'abord réalisée pour observer qualitativement les usages et le ressenti en situation naturelle, et souligner les facteurs environnementaux influents. Elle est complétée par l'étude quantitative de l'influence des facteurs environnementaux, comme les autres bruits de porte, le geste ressenti, et l'image a priori du véhicule. Après avoir observé les liens entre perception en situation réelle et perception au laboratoire, les bruits sont finement décomposés au laboratoire en propriétés perceptives : les propriétés analytiques (obtenues par analyse sensorielle), les propriétés naturelles (liées à la perception des sources et des évènements) et les évocations. Les relations entre ces propriétés perceptives sont ensuite établies. La caractérisation acoustique du bruit est alors traitée par l'intermédiaire d'un modèle d'analyse-synthèse dont le but n'est pas de reproduire à l'identique les bruits de fermeture de porte, mais qui vise à synthétiser des sons proches des sons réels du point de vue des propriétés perceptives, à partir d'un nombre réduit de paramètres. Le modèle s'appuie sur la décomposition du son en impacts principaux, chaque impact étant modélisé par un ensemble de gains et de coefficients d'amortissement par bandes de fréquence. Il est spécifiquement calibré pour reproduire les propriétés analytiques, plus directement liées au signal acoustique. La synthèse de sons contrôlés permet d'observer les effets de paramètres acoustiques sur les propriétés perceptives, et ainsi de proposer des critères acoustiques sous-jacents. La généralisation des résultats méthodologiques et de l'outil d'analyse-synthèse proposé est discutée à travers l'étude d'un autre bruit d'impact automobile : le bruit de toqué.

Ce mémoire est relatif à la conception assistée par ordinateur et plus particulièrement à la conception fonctionnelle de produits manufacturiers. Notre objectif est de proposer une méthode informatique permettant de construire le plus automatiquement possible la forme d'un produit à partir de ses spécifications (ses fonctions).<br />Le premier chapitre s'intéresse aux outils et aux méthodes, informatiques ou manuelles, d'assistance à la conception fonctionnelle (SADT, FAST ...). Il montre que les spécifications d'un produit s'expriment principalement dans le langage naturel, ce qui rend difficile une quelconque automatisation de la conception à ce niveau. On ressent la nécessité de définir un modèle intermédiaire facilitant un passage moins brusque entre les fonctions et la forme du produit.<br />Le second chapitre traite de la modélisation géométrique du produit, puisque l'objectif principal est de construire sa forme. Il montre que les systèmes informatiques actuels de CAO ne fournissent pas d'assistance à la synthèse de formes. Nous identifions ensuite différentes approches de synthèse de la forme, des approches qui gèrent des informations d'un plus haut niveau sémantique que les habituelles méthodes associées aux modèles géométriques courants (B–Rep, CSG ...).<br />Le troisième chapitre propose une méthode permettant de construire automatiquement un ensemble de formes satisfaisant les spécifications du produit à la condition que ces dernières aient été traduites en un modèle dit intermédiaire. La méthode proposant plusieurs solutions, il est nécessaire de définir la notion d'estimation permettant de comparer les solutions entre elles. La comparaison des solutions permet d'appliquer des méthodes d'optimisation pour choisir les meilleures formes.<br />Le quatrième chapitre étaye l'approche en proposant d'une part une maquette informatique et d'autre part une application dans un cadre industriel : la conception assistée de moules de fonderie à partir d'une définition fonctionnelle du moule.

Bien que présents dans l'organisme en quantités infinitésimales, les métaux de transition jouent un rôle physiologique essentiel. On les trouve généralement sous forme de chélates avec des coordinats biologiques de masse molaire élevée dont l'étude est particulièrement difficile. Il est cependant possible de modéliser les sites actifs de ces macromolécules à l'aide de petites molécules plus faciles à étudier. Nous avons synthétisé des pseudo-peptides à base d'histamine pour simuler les sites de coordination de protéines telles que la sérum albumine. Ces peptidoamines sont également intéressantes du fait de leur activité antioxydante. L'étude des propriétés complexantes de ces molécules vis-à-vis du Cu(II) et du Ni(II) a permis de mettre en évidence une variété de complexes parfois très différents par leur nature et leur stabilité. À partir de ces résultats, nous avons proposé la synthèse de nouveaux tensioactifs possédant des propriétés complexantes par greffage d'un chaîne hydrophobe sur des peptides contenant l'histidine. Les têtes polaires correspondent aux pseudo-peptides peptides ß-alanyl-histidine et glycyl-glycyl-histidine. Les concentrations micellaires critiques ont été déterminées par tensiométrie et fluorimétrie et les diagrammes de phase binaires ont été tracés. Les propriétés complexantes ont été démontrées et les diagrammes de répartition de espèces ont été déterminés à partir de molécules modèles à courte chaîne hydrophobe. Enfin des tensioactifs trimodulaires ont été préparés en greffant sur les molécules précédentes une partie de type polyoxyéthylène, pour augmenter l'hydrophilie.

Au cours de cette thèse nous nous sommes intéressés à la synthèse d'hétérocycles azotés dérivés de benzazépinones et de composés pyridiniques et pyrimidiniques. Ces travaux ont été menés sous la direction du Pr. Samir Z. Zard au Laboratoire de Synthèse Organique à l'Ecole Polytechnique. Ce manuscrit est composé de cinq chapitres. Dans un premier temps, nous presentons brièvement les grands principes de la chimie radicalaire (Chapitre I), et puis plus particulièrement la chimie radicalaire des xanthates qui a été développée au laboratoire (Chapitre II), afin de familiariser le lecteur à la chimie radicalaire par transfert de xanthate. Le Chapitre III concerne une nouvelle synthèse de benzazépin-2-ones et 5-arylpipéridin-2-ones (ce motif est un précurseur de pipéridines, qui sont au centre de nombreuses molécules bioactives) par voie radicalaire à partir de matières premières simples, via une cyclisation radicalaire sur noyau aromatique de type 7-endo-trig. L'optimisation de l'étape de cyclisation a permis d'obtenir des rendements modérés à excellents. De plus, grâce à la présence de substituents halogènes sur le noyau aromatique, il est possible de combiner ce processus radicalaire avec d'autres réactions importantes, ce qui pourrait avoir des applications intéressantes. Le Chapitre IV traite de la préparation de nouveaux 3,4-disubstitués-5,6-difluoro-7-azaindoles et 7-azaindolines avec de bons rendements par voie radicalaire à partir de la pentafluoropyridine. La formation de ces deux composés comprend la rupture homolytique d'une très forte liaison C-F, ce qui est très rare dans de telles conditions douces. L'efficacité de cette cyclisation radicalaire se trouve être très sensible à la propriété électronique de la substitution en C-4. Sur la base de ce travail, une mini-librairie de composés divers de 7-azaindoles et 7- azaindolines pourrait être créée. Enfin, le dernier chapitre a été réalisé en collaboration avec M. Ling QIN, que j'ai été amené à encadrer au cours de ma thèse. Dans cette partie, nous nous sommes interessés à de nouvelles cyclisations radicalaires de xanthates sur des noyaux hétéroaromatiques bis-azotés. L'un des développements de ce travail est la possibilité d'utiliser des substrats où l'azote non aromatique n'est pas protégé. La méthode pourrait être partiellement étendue à des pyridines. En outre, la première cyclisation radicalaire à l'azote hétéro-aromatique de type 6-endo-trig a également été réalisé. Les développements de ces voies de synthèse a permis de mieux comprendre certains mécanismes réactionnels ainsi que d'en découvrir de nouveaux.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Des peptides antigéniques sont présentés à la surface des cellules cancéreuses ou infectées par un virus pour être reconnus par des cellules du système immunitaire. Cette reconnaissance déclenche alors une réponse immunitaire spécifique contre les cellules présentatrices ciblées. L'objectif de ce projet est de stimuler cette réponse immunitaire afin qu'elle soit un moyen thérapeutique pour détruire spécifiquement les cellules cancéreuses ou infectées. Toutefois, les peptides antigéniques ne peuvent pas être administrés tels quels, du fait de leur pauvre stabilité en milieu biologique. Il est donc nécessaire de les modifier afin qu’ils soient plus résistants. Le défi de ce projet est de synthétiser des peptidomimes bio-résistants, capables de reproduire la même réponse immunitaire que celle du peptide antigénique naturel. / Abstract

Ces travaux de thèse s'inscrivent dans un projet à long terme visant à développer de nouveaux outils nécessaires à l'élucidation de mécanismes biologiques impliquant des interactions de type protéine-protéine mettant en jeu des structures secondaires protéiques de type polyproline II (PPII). En particulier, nous nous sommes intéressés à la conception, synthèse et valorisation de spirolactames originaux capables de mimer une hélice PPII, point de départ dans la recherche de nouvelles molécules d'intérêts thérapeutiques. Cette structure secondaire unique, caractéristique des ligands SH3, joue un rôle essentiel dans certaines activités biologiques telles que les phénomènes de reconnaissance, la transduction de signal, la transcription, la mobilité cellulaire, les réponses immunitaires et se trouve aussi impliquée dans des pathologies majeures telles que le SIDA, la Maladie d'Alzheimer et plusieurs tumeurs cancéreuses. Face à l'importance des structures secondaires PPII dans des cibles d'intérêt thérapeutique, dans les phénomènes de reconnaissance protéine-protéine, et face à l'absence dans la littérature de mimes PPII pertinents, ces travaux se sont attachés à l'élaboration et la valorisation d'outils PPII contraints, stables vis-à-vis de la dégradation protéasique. Ils nous ont tout d'abord permis de développer un accès stéréocontrôlé à une plateforme spiro [4,4] inédite, en nous appuyant sur une réaction de contraction de cycle développée récemment dans notre groupe, le réarrangement transannulaire de lactames activés (TRAL). Les études de dynamique moléculaire, et de dichroïsme circulaire nous ont permis de démontrer que certains des composés spiro synthétisés adoptent une structure "PPII-like", d'autres semblent au contraire se structurer en coude bêta. / This work is part of a long term project with the aim to develop new tools for the elucidation of biological mechanisms involving protein-protein interactions with the participation of the protein secondary structure named polyproline type II (PPII). In particular, we are interested in the design, the synthesis and the development of original spirolactams as first mimics of PPII helix, the starting point in the discovery of new compounds of therapeutic interest. This unique secondary structure, characteristic of SH3 ligands, plays a critical role in various biological activities such as the phenomena of recognition, signal transduction, transcription, cell motility, immune responses and is also involved in major diseases such as AIDS, Alzheimer's disease and several carcinogenic tumors. Regarding the importance of the PPII secondary structures in targets of therapeutic interest and in the phenomena of protein-protein recognition, and observing the absence in the literature relevant PPII mimics, this thesis have focused on the development of constrained PPII tools, stable versus protease degradation. This work first allowed us to develop an stereocontroled access to a novel spiro [4.4] scaffold, relying on a new ring contraction reaction recently developed in our group, namely transannular rearrangement of activated lactams (TRAL) . Studies of molecular dynamics, and circular dichroism have demonstrated that some of the synthesized spiro compounds adopt a "PPII-like" structure, others seems to be structured in beta-turn.

La synthèse dimensionnelle se focalise sur la détermination des dimensions des piècesconstituant le mécanisme et de leur placement. Cependant, malgré les nombreux travaux dansce domaine, les techniques actuelles de dimensionnement n’offrent des solutions satisfaisantesque pour des classes de mécanismes particulières.Dans nos travaux, nous décrivons une approche de résolution générique de problèmes desynthèse dimensionnelle de mécanismes. Une spécification déclarative par contraintes facilitela prise en compte de tout type de mécanismes (plans ou spatiaux, à topologie ouverteou fermée et comportant un nombre quelconque de pièces et de liaisons cinématiques). Lamodélisation des problèmes proposée rend possible la génération automatique d’équationstraduisant simultanément l’objectif à atteindre et les contraintes à respecter ainsi que laconstruction des différents mécanismes solution.Les équations résultantes étant non linéaires, fortement couplées et n’admettant pas nécessairementde solution exacte, nous proposons de les traiter par des méthodes d’optimisation.De plus, la stratégie développée se concentre sur la recherche de plusieurs minima locauxdu problème de synthèse et non sur la recherche d’un minimum global. En premier lieu, uneméthode d’optimisation globale par essaims particulaires explore le domaine de recherche etfournit plusieurs points approchant des minima. Plusieurs processus d’optimisation locale,basés sur la méthode de Nelder-Mead, exploitent ensuite de manière concurrente ces points.Cette stratégie permet d’améliorer considérablement la robustesse de chacune des méthodesprises indépendamment et surtout de proposer plusieurs configurations à l’utilisateur quipourra finalement sélectionner la meilleure solution d’après ses critères.Nous avons développé une maquette d’application de synthèse dimensionnelle de mécanismes,complètement intégrée dans un environnement de conception assistée par ordinateurindustriel qui nous permet de valider la démarche de conception que nous proposons sur unensemble de problèmes classiques. / Mechanism synthesis deals with design of mechanical devices capable of performing adesired task. Dimensional synthesis focuses on the determination of the parts’ dimensionsand locations in order to fulfill the requirements. Despite many works in this research field,current design techniques are lacking in generality and are only suitable for specific classesof mechanisms.This work proposes a generic approach to solve mechanism dimensional synthesis. Adeclarative specification based on constraints facilitates the design of almost any systemtopology such as planar and three-dimensional mechanisms with open and closed loop kinematicchains containing any number and type of joints. The modeling approach presentedallows automatic generation of systems of equations representing both the constraints tosatisfy and the target objectives to minimize, while enabling geometric construction of theobtained solutions.The resulting polynomial equations are nonlinear, highly coupled and do not necessarilyadmit an exact solution. Therefore, we propose to solve them by optimization methods. Thedeveloped strategy focuses on finding several local minima of synthesis problems instead offinding a global minimum. First, a particle swarm global optimization explores the searchdomain and provides points approximating these minima. Then, various Nelder-Mead basedlocal optimization processes handle these points concurrently. This strategy significantlyimproves the robustness of each optimization method taken independently. It also makes itpossible for the designer to choose the best solution among several configurations accordingto his criteria.A dimensional mechanism synthesis prototype, fully integrated with a commercial computeraided design software, has also been developed. It allows validating our design approachon a set of classical problems.