Abstract Endometrial cancer (EC) is the fifth most common female cancer worldwide and its incidence is increasing. The prognosis of EC is fairly good. Histologically, ECs are categorized into endometrioid and non-endometrioid subtypes. Lately, the idea of repurposing existing medications for the prevention and co-treatment of EC has evoked interest in the scientific community. The results of preclinical studies involving various forms of antidiabetic medication (ADM) such as metformin, or cholesterol-lowering statins have been promising. In the previous epidemiological studies, the results of metformin and/or statin use and the risk and prognosis of EC have indicated either neutral or beneficial effects. At least some of these studies have several limitations, including a potential for several types of bias, and missing information on the dose and timing of medication, cancer-specific mortality or the histology of EC. The aim of this study was to find reliable further evidence on whether the use of metformin or statins could have beneficial effects on the risk and prognosis of EC in women with type 2 diabetes (T2D). Endometrioid and non-endometrioid EC were analyzed separately based on data from the Finnish Cancer Registry (FCR). In our study cohort of 92 366 women obtained from a nationwide diabetes database (FinDM) (1996 to 2011), the incidence rates of endometrioid (n = 590 cases) and non-endometrioid (n = 57 cases) EC were not found to differ between metformin users and users of other forms of oral ADM when adjusted for age, duration of T2D and use at any time of other forms of medication under study. We found insufficient evidence that metformin affects the prognosis of patients diagnosed with endometrioid (n = 1215) or non-endometrioid (n = 105) EC (1998 to 2011) after adjusting for year, age and stage at diagnosis of EC, and duration of T2D. However, in patients with endometrioid EC, mortality from other (predominantly cardiovascular) causes of death was decreased in metformin users compared with users of other types of oral ADM. Despite promising preclinical data, we were not able to confirm a beneficial effect of metformin use on the risk or prognosis of EC in women with T2D. In statin users, a lower risk of both EC subtypes and reduced cancer-specific mortality from non-endometrioid EC were observed. / Tiivistelmä Kohdun runko-osan syöpä on naisten viidenneksi yleisin syöpä, ja todettujen tapauksien määrä kasvaa. Syövän paranemisennuste on melko hyvä. Histologisesti syöpä jaetaan endometrioidi-muotoon ja ei-endometrioidi -muotoon. Alun perin muihin tarkoituksiin kehitettyjen lääkkeiden käyttö kohdun runko-osan syövän ehkäisyssä ja hoitoyhdistelmissä on ollut viime aikoina tieteellisen mielenkiinnon kohteena. Prekliinisten tutkimusten tulokset diabeteslääke metformiinin ja hyperkolesterolemian hoitoon käytettyjen statiinien osalta ovat olleet lupaavia. Aiemmissa epidemiologisissa tutkimuksissa metformiinin tai statiinien käytön vaikutukset kohdun runko-osan syövän riskiin ja ennusteeseen ovat olleet vaihtelevia. Osassa tutkimuksista on ollut ongelmia liittyen tilastollisten harhojen riskiin, puutteellisiin tietoihin lääkityksen kestosta ja kumulatiivisista annoksista sekä spesifisestä syöpäkuolleisuudesta ja syövän histologiasta. Kansalliseen diabetestietokantaan (FinDM) perustuvan tutkimuksemme tavoitteena oli selvittää, onko metformiinin tai statiinien käytöllä (Kelan lääkekorvaustilastot) kohdun runko-osan syövän riskiä vähentävää tai ennustetta parantavaa vaikutusta tyypin 2 diabetesta sairastavilla naisilla. Endometrioidit-syövät ja ei-endometrioidit -syövät analysoitiin erikseen Suomen Syöpärekisterin tietoihin perustuen. Kohortissamme (n = 92 366) ei todettu eroa endometrioidin (n = 590) tai ei-endometrioidin (n = 57) kohdun runko-osan syövän ilmaantuvuudessa metformiinia tai muita oraalisia diabeteslääkkeitä käyttävien naisten välillä (1996-2011), kun ikä, diabeteksen kesto ja muiden lääkitysten käyttö vakioitiin. Emme löytäneet näyttöä metformiinin käytön yhteydestä syöpäkuolleisuuteen endometrioidissa (n = 1 215) tai ei-endometrioidissa (n = 105) alatyypeissä verrattuna muihin diabeteslääkityksiin (1998-2011), kun ikä, syövän diagnoosivuosi ja levinneisyys sekä diabeteksen kesto vakioitiin. Endometrioidiin syöpään sairastuneilla metformiinia käyttävillä naisilla muu, valtaosalla sydän- ja verisuonitautiperäinen, kuolleisuus oli vähentynyt verrattuna muiden oraalisten diabeteslääkkeiden käyttäjiin. Aiemmista lupaavista tutkimustuloksista huolimatta emme todenneet metformiinilla olevan edullisia vaikutuksia kohdun runko-osan syövän kannalta. Statiinien käyttöön liittyi vähentynyt tämän syövän riski sekä vähentynyt syöpäkuolleisuus ei-endometrioidissa alatyypissä.

Abstract This study focuses on a son's violence against his father. It consists of three substudies. The first substudy examines the incidence of patricide in Finland. The incidence was essentially the same in the beginning and in the end of 20th century: 0.07 and 0.06 cases of patricide per 100 000 per year respectively. At the same time the incidence of matricide increased from 0.01 to 0.07 per 100 000 respectively. The proportion of patricide and matricide of all homicides increased due to the decrease of all homicides in Finland during the study period. The incidences of parricides seem to be of the order of other western countries. In the second substudy, all the reports of 107 serious violent offences by a son against his father were extracted from among all the forensic psychiatric examination reports made in Finland in 1973-96. These index cases were compared to 107 control cases of homicide against other people. Various statistically significant differences were found between the groups. The controls had the following characteristics more commonly than the indexes: developmental problems (especially conduct disorders) in childhood, personality disorders, dependence on alcohol or drugs and criminal histories as adults. They were also married and left their childhood home before the crime more commonly than the indexes. The indexes had psychotic diseases and dependence on parents more commonly, but also better educational and professional success. The indexes were more commonly diagnosed as 'without legal responsibility' (33% vs. 12%) and the controls more commonly 'with diminished legal responsibility'. In the third substudy, five major predisposing factors for a son's violence against his father were identified (incidence in parenthesis): A son's dependence on his parents (70%), a son's tendency to violence (65%), psychotic disease of the son (31%), the fathers oppressive and violent behaviour against the son (36%), protection of the mother against the father's violence by the son (21%). One or more of these factors could be involved in any single case. It was found that oedipality could not explain the violence of a son against his father. Distant and aggressive fathering and close and caring mothering can be seen as predisposing factors both to violence against the father and to the claimed general high prevalence of oedipality in our culture. / Tiivistelmä Tämä työ koostuu kolmesta osatutkimuksesta. Ensimmäisessä tutkittiin pojan tekemän patrisidin eli isän surmaamisen esiintyvyyttä Suomessa. Patrisidin esiintyvyys pysyi suunnilleen samana, 0.07 ja 0.06 tapausta 100 000 asukasta kohti vuodessa, 1900-luvun alussa ja lopussa. Sen sijaan matrisidin eli äidin surmaamisen esiintyvyys kasvoi 0.01:stä 0.07:ään tapaukseen 100 000 asukasta kohti vuodessa. Patrisidien ja matrisidien osuus kaikista henkirikoksista Suomessa kasvoi 1900-luvun aikana, koska yleinen henkirikoskuolleisuus aleni kyseisen jakson aikana. Patrisidin ja matrisidin esiintyvyys vastaa muissa länsimaissa havaittuja esiintyvyyslukuja. Työn toisessa osassa tutkittiin mielentutkimuksessa vuosina 1973-96 olleiden 107 isänsä surmanneen tai pahoinpidelleen pojan ja heidän 107 verrokkinsa teon taustalla olleita tekijöitä. Useita tilastollisesti merkitseviä eroja havaittiin: verrokit kärsivät indeksejä yleisemmin lapsuudessa kehitysongelmista, etenkin käytöshäiriöistä, ja aikuisena persoonallisuushäiriöistä ja päihderiippuvuudesta sekä tekivät yleisemmin rikoksia. He myös solmivat parisuhteen ja lähtivät kotoa ennen väkivallantekoaan yleisemmin kuin indeksit Indeksit olivat yleisemmin psykoottisia ja riippuvaisia vanhemmistaan, mutta menestyivät paremmin koulussa ja työelämässä kuin verrokit. Indeksit todettiin mielentilatutkimuksessa yleisemmin syyntakeettomiksi kuin verrokit ja verrokit taas yleisemmin alentuneesti syyntakeiseksi kuin indeksit. Tutkimuksen kolmannessa osassa isään kohdistuneelle väkivallalle todettiin viisi keskeistä altistavaa tekijää (tekijöiden esiintyvyys 107 indeksin joukossa suluissa prosentteina): Pojan riippuvuus vanhemmistaan (70%), pojan väkivaltataipumus (65%), pojan psykoottinen sairaus (31%), isän alistava ja väkivaltainen käytös poikaa kohtaan (36%), äidin suojelu isän väkivallalta (21%). Kuhunkin tapaukseen saattoi liittyä samanaikaisesti yksi tai useampia tekijöitä. Oidipaalisuuden ei havaittu olevan keskeinen altistava tekijä pojan väkivallalle isää kohtaan. Etäinen ja väkivaltainen isyys ja suojaava ja huolehtiva äitiys voivat olla altistavia tekijöitä paitsi isään kohdistuvalle väkivallalle myös aiemmissa tutkimuksissa havaitulle oidipaalisuuden yleisyydelle kulttuurissamme.

Abstract Oral lichen planus (OLP) is a chronic immune-mediated mucosal disease with unknown etiology. According to the current view, the pathogenesis of OLP involves activation of T-cell mediated immunity against the epithelial keratinocytes. A proportion of OLP patients are affected by painful symptoms, and the risk of oral cancer is increased in OLP. There is no curative treatment for OLP. Topical corticosteroids are used most commonly in the management of OLP. However, the evidence base for the effectiveness of any therapy is weak. The objective of this thesis was to study novel aspects of OLP etiopathogenesis and management. An epidemiologic, retrospective case-control study was conducted to determine whether systemic diseases, in particular thyroid diseases, are associated with OLP. In addition, a randomized controlled trial comparing the effectiveness of topical tacrolimus, triamcinolone acetonide and placebo in symptomatic OLP was carried out. Furthermore, immunohistochemical expression of toll-like receptors 4 and 9, hyaluronan and its principal receptor CD44 antigen, hyaluronan synthases 1-3, hyaluronidases 1-2 and cathepsin K was studied in OLP tissue samples and in healthy oral mucosa. The effect of topical tacrolimus on the expression of these molecules in OLP was also studied. The results of the present study showed that a history of hypothyroidism was associated with an approximately twofold risk of having OLP. Furthermore, both tacrolimus and triamcinolone acetonide were more efficient than placebo in reducing the signs and symptoms of OLP. No statistically significant differences were noted in the efficacy between tacrolimus and triamcinolone acetonide. In addition, the expression of the studied molecules was altered in the epithelium or stroma in OLP compared to healthy oral mucosa. Tacrolimus treatment decreased the expression of CD44 antigen in the stroma and the expression of cathepsin K in the epithelium in OLP. In conclusion, the present study extends our knowledge about systemic associated factors and management of OLP. In addition, the results improve our understanding of molecular level changes that occur in OLP. / Tiivistelmä Suun punajäkälä on krooninen immuunivälitteinen limakalvotauti, jonka etiologia on tuntematon. Taudin syntymekanismiin liittyy tämän hetkisen näkemyksen mukaan T-soluvälitteisen immuniteetin aktivoituminen epiteelin keratinosyyttejä vastaan. Suun punajäkälä aiheuttaa osalle potilaista kivuliaita oireita ja lisää suusyövän riskiä. Parantavaa hoitoa tautiin ei ole. Yleisimmin suun punajäkälän oireiden hoidossa käytetään paikallisia kortikosteroidivalmisteita. Kuitenkin eri hoitomuotojen tehosta on vain heikkoa näyttöä. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli tutkia uusia näkökohtia liittyen suun punajäkälän etiopatogeneesiin ja hoitoon. Epidemiologisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa selvitettiin, liittyvätkö yleissairaudet, erityisesti kilpirauhassairaudet, suun punajäkälään. Lisäksi satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin paikallisen takrolimuusin, triamsinoloniasetonidin ja lumelääkkeen tehoa oireisesta suun punajäkälästä kärsivillä potilailla. Tutkimuksessa selvitettiin myös tollin kaltaisten reseptorien 4 ja 9, hyaluronaanin ja sen pääasiallisen reseptorin CD44-antigeenin, hyaluronaanisyntaasien 1–3, hyaluronidaasien 1–2 sekä katepsiini K:n immunohistokemiallista ilmentymistä suun punajäkälänäytteissä ja terveessä suun limakalvossa. Lisäksi tutkittiin takrolimuusihoidon vaikutusta näiden molekyylien ilmentymiseen suun punajäkälässä. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että kilpirauhasen vajaatoimintaan liittyi noin kaksinkertainen riski sairastaa suun punajäkälää. Lisäksi havaittiin, että suun punajäkälässä sekä takrolimuusi että triamsinoloniasetonidi ovat tehokkaampia kuin lumelääke oireiden ja kliinisen taudinkuvan lievittämisessä. Takrolimuusin ja triamsinoloniasetonidin tehossa ei todettu tilastollisesti merkitseviä eroja. Lisäksi suun punajäkälänäytteissä tutkittujen molekyylien ilmentyminen oli muuttunut joko epiteelissä tai stroomassa verrattuna terveeseen limakalvoon. Takrolimuusihoito vähensi CD44-antigeenin ilmentymistä stroomassa ja katepsiini K:n ilmentymistä epiteelissä suun punajäkälässä. Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä tutkimus lisää tietoa suun punajäkälään liittyvistä systeemisistä tekijöistä ja suun punajäkälän hoidosta. Lisäksi löydökset lisäävät ymmärtämystä suun punajäkälässä tapahtuvista molekyylitason muutoksista.