La physique des oscillations de neutrinos occupe une place majeure dans les études s’intéressant à cetteparticule. Le mécanisme des oscillations, basé sur un changement d’état de saveur d’un neutrino durant sapropagation, permet d’élucider les déficits observés de neutrinos solaires et atmosphériques et apporte des indicationsintéressantes de physique au delà du Modèle Standard par l'étude des angles de mélanges et du schéma de masse desneutrinos.OPERA est un détecteur hybride combinant à la fois latechnique d'une détection électronique en temps réel et la technique de la chambre à brouillard à émulsion ou ECC(EmulsionCloud Chamber). Le détecteur ECC est un détecteur massif (cible) composé de 150000 briques dontchacune est constituée de feuilles de plombs, utilisées comme cible, alternées avec des émulsions nucléaires dont laprécision de reconstruction des traces est de l'ordre du micron. Le détecteur comprend également deux spectromètresavec des plaques de fer magnétisé de 5 cm d'épaisseur alternées avec les détecteurs RPC (Resistive Plate Chamber)associés à six ensembles de drift tubes (PT) pour la mesure de la charge et de l'impulsion du muon, et un plan de vetoservant à la rejection des particules extérieures à la cible. / The physics of neutrino oscillations plays a major role in studies concerned with cetteparticule. The mechanism of oscillations, based on a change of state of a neutrino flavor during sapropagation, elucidates the deficits observed solar and atmospheric neutrinos and provides indicationsintéressantes of physics beyond the Standard Model by studying the angles mixtures and mass desneutrinos.OPERA scheme is a hybrid sensor combining both latechnique an electronic real-time detection technology and the cloud chamber emulsion or ECC (EmulsionCloud chamber). The ECC is a solid detector detector (target) consisting of bricks dontchacune 150000 consists of sheets of lead, used as a target, with alternate nuclear emulsion whose traces laprécision reconstruction is of the order of one micron. The detector also includes two spectromètresavec magnetized iron plates 5 cm alternating with RPC (Resistive Plate Chamber) detectors associated with six sets of drift tubes (PT) to measure the charge and momentum of the muon thickness and plan vetoservant the rejection of foreign particles to the target.

A neurodegeneração é um processo onde ocorre morte celular progressiva. O tráfego neuronal anterógrado e retrógado, e entre os compartimentos é essencial para a viabilidade celular. As proteínas Rabs pertencem à família de pequenas GTPases, com funções de tráfego de vesículas e organelas, para realizarem sua função as proteínas Rab podem recrutar proteínas motoras como as KIF 1B e KIF 5, responsáveis pelo transporte anterógrado mitocondrial. A associação do distúrbio do tráfego intracelular com doenças neurodegenerativas tem sido tema de estudos recentes. Com isso o objetivo do presente trabalho é analisar a expressão das proteínas Rab, bem como estudar as proteínas motoras que podem contribuir para o esclarecimento sobre os distúrbios no tráfego intracelular que antecedem a formação de agregados proteicos envolvidos em neurodegeneração. Para tanto, utilizou-se o modelo de tratamento com rotenona para indução de agregados em Ratos Lewis idosos que foram expostos a rotenona durante 4 semanas, em seguida foram avaliados os níveis de expressão das proteínas Rab no hipocampo, substância negra e locus coeruleus, por western blotting. Foram analisados também os níveis de expressão das proteínas motoras KIF1B e KIF5 antes e durante a formação de agregados proteicos, em culturas de células, de ratos Lewis neonatos, do hipocampo, substância negra e locus coeruleus tratadas com rotenona por 24 horas ou 48 horas nas concentrações de 0,1nM, 0, 3nM e 0,5nM. Foi observado diminuição dos níveis de expressão das proteínas Rab 1 nas regiões do hipocampo e locus coeruleus. Houve aumento de expressão das Rab 4,5 e 6 no hipocampo, porém na substância negra a expressão da Rab 1 aumentou e da Rab 6 diminuiu. Já no locus coeruleus in vivo a Rab 6 aumentou, mas as Rab 1, 5 e 11 diminuíram sua expressão. Já a expressão da KIF 5 aumentou com o tratamento de 0,1nM de rotenona e diminuiu após 0,5nM do xenobiótico por 48 horas in vitro, na mesma região. Na substância negra aumentaram as KIFs 1B e 5 após o tratamento com 0,5nM por 48 horas in vitro, mas diminuíram as KIF 1B e 5 após o tratamento com 0,3nM por 24 horas e KIF 5 após o tratamento com 0,1nM por 48 horas. Esses resultados permitem concluir que a expressão de proteínas importantes para o tráfego mitocondrial e de vesículas encontram-se alteradas e fazem parte dos eventos intracelulares que antecedem a neurodegeneração / Neurodegeneration is a process that leads to progressive cell death. The anterograde and retrograde neuronal traffic as well as the traffic between compartments are essential for cell viability. The Rab proteins belong to the small GTPases family with function of vesicles and organelle trafficking. Rab proteins can recruit motor proteins such as KIF 1B and KIF 5 that are responsible for anterograde mitochondrial transport. The association of intracellular traffic disturb with neurodegenerative diseases have been theme of recent studies. Thereat the objective of this study is analyze the expression of Rab and motor proteins that can contribute for the understanding about the disturb of the intracellular traffic that precedes protein aggregation involved in neurodegeneration. For this purpose it was employed the model of rotenone treatment for induction of aggregation in aged Lewis rats that were exposed to rotenone during 4 weeks in order to evaluate Rabs expression. The levels of motor proteins KIF 1B and KIF 5 expression were evaluated before and during the formation of protein aggregates in hippocampus, substantia nigra and locus coeruleus cell cultures of neonates Lewis rats, exposed to rotenone for 24 hours or 48 hours in the concentrations of 0.1nM, 0.3nM or 0.5nM. It was observed decreased levels of Rab 1 expression in hippocampus and locus coeruleus. Rabs 4,5 and 6 were increased in the hippocampus, but in the substantia nigra the expression of Rab 1 increased and Rab 6 decreased. In the locus coeruleus the Rab 6 increased, but Rabs 1, 5 and 11 decreased. The expression of KIF 5 increased after 0.1nM of rotenone and decreased after the exposure to 0.5nM of for 48 hours in cultured cell from the locus coeruleus. In the substantia nigra the KIF1B and KIF 5 increased after treatment with 0.5nM for 48 hours in vitro, but these protein decreased after treatment with 0.3nM for 24 hours in vitro, and KIF 5 after treatment with 0.1nM for 48 hours. These results allow us conclude that the expression of important proteins for the mitochondrial and vesicles traffic are altered and participate of intracellular events that precede the neurodegeneration

Les tauopathies sont des maladies neurodégénératives caractérisées par l’agrégation intracérébrale de protéines tau anormales. Cependant ces maladies sont très hétérogènes sur le plan clinique, anatomopathologique mais aussi biochimique avec l'agrégation de différentes isoformes de protéines tau. De nombreux axes de recherche existent à ce jour afin de mieux comprendre ces maladies incurables. Au cours de cette thèse d'université, nous avons étudié les modifications de l’épigénome qui constituent une piste nouvelle et très prometteuse dans la recherche sur les maladies neurodégénératives. L'épigénétique est un processus dynamique et réversible qui peut être modifié par de nombreux facteurs génétiques ou environnementaux et qui joue un rôle très important dans la régulation des gènes. De nombreuses études rapportent une association entre certaines marques épigénétiques et les maladies neurodégénératives. Par exemple, dans la maladie d’Alzheimer, il a été observé une hyperméthylation de l'ADN, au niveau du promoteur du gène MAPT qui code les protéines tau.Dans ce contexte, nos objectifs étaient de déterminer si des variations de l'épigénome impliquant le gène MAPT contribuent à l'expression différentielle des protéines tau qui est observée dans les différentes classes de tauopathies. Nous avons donc constitué et caractérisé une banque de prélèvements cérébraux de témoins et de patients atteints de différentes tauopathies. Puis nous avons analysé la méthylation de l'ADN dans 3 tauopathies : la maladie d'Alzheimer, la paralysie supranucléaire progressive et la DCB. Notre étude a permis de mettre en évidence chez les patients atteints de PSP une hypométhylation dans l’inton 0 du gène MAPT. Cette hypométhylation ne concernait que le cortex frontal, affecté par la pathologie tau, mais pas le cortex occipital qui est épargné par la pathologie tau. De plus, nous avons également mis en évidence dans le tissu cérébral des patients atteints de PSP une hyperexpression des ARNm de MAPT par rapport aux témoins. Nous démontrons avec ce travail que l’hypométhylation de l'ADN de l’intron 0 de MAPT constitue une signature épigénétique spécifique de la PSP. Cette première étude nous a conduits à suspecter l'existence d'un promoteur alternatif du gène MAPT situé dans cette région de l'intron 0. Nous avons donc testé in vitro l'activité de ce promoteur et cloné des transcrits issu de ce promoteur alternatif. Nous avons ensuite confirmé ces analyses par la mesure de l'expression des ARNm par qPCR. Au total, ces expériences prouvent l'existence et la fonctionnalité de ce promoteur alternatif dans le cerveau humain. De plus, l'activation de ce promoteur alternatif aboutit à la transcription d'ARNm plus courts codant pour de nouvelles protéines tau qui pourraient être impliquées dans la survenue des tauopathies. / Tauopathies are neurodegenerative diseases characterized by intracerebral aggregation of abnormal tau proteins. However, these diseases are heterogeneous clinically, pathologically but also biochemically with the aggregation of different isoforms of tau protein. Many lines of research exist to date to better understand these incurable diseases. During this university thesis, we studied the changes in the epigenome that constitute a new and very promising approach in research on neurodegenerative diseases. Epigenetics is a dynamic and reversible process which can be modified by numerous genetic or environmental factors and plays a very important role in gene regulation. Many studies report an association between some epigenetic marks and neurodegenerative diseases. For example, in Alzheimer\'s disease, it has been observed hypermethylation of DNA in the promoter of the MAPT gene which encodes the tau protein.In this context, our objective was to determine if changes in epigenomic involving MAPT gene contribute to the differential expression of tau protein which is observed in the different classes of tauopathies. So we have established and characterized a human brainbank of controls and patients with different tauopathies. Then we analyzed the DNA methylation in 3 tauopathies: Alzheimer\'s disease, progressive supranuclear palsy, and CBD. Our study highlighted in PSP patients hypomethylation in intron 0 of MAPT gene. This hypomethylation concerned only the frontal cortex, affected by the tau-pathology but not the occipital cortex which is spared by tau-pathology. In addition, we also shown in the brain tissue of patients with PSP an overexpression of mRNA of MAPT compared to controls. We demonstrate in this work that hypomethylation of DNA in intron 0 of MAPT is a specific epigenetic signature of PSP. This first study has led us to suspect the existence of an alternative promoter of the MAPT gene located in this region of intron 0. We tested the in vitro activity of this promoter and cloned transcripts derived from this alternative promoter. We then confirmed this analysis by measuring mRNA expression by qPCR. In total, these experiments prove the existence and the functionality of this alternative promoter in the human brain. Furthermore, activation of the alternative promoter results in shorter mRNA transcripts encoding novel tau proteins that might be involved in the onset of the tauopathies.

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A search for the neutral Higgs bosons predicted by the Minimal Supersymmetric Standard Model (MSSM) is presented. The analysis is performed on data from proton-proton collisions at a centre-of-mass energy of sqrt{s}=8 TeV at the Large Hadron Collider recorded by the ATLAS detector. The data were collected in 2012, correspond to an integrated luminosity of 20.3 fb-1 and represent the full 8 TeV dataset. This search is performed in the tau-tau final state, with one tau lepton decaying leptonically and the other hadronically. The analysis is optimized in three categories, addressing low-mass Higgs bosons which are accompanied by a bottom quark induced jet or not and high-mass Higgs bosons. No deviations from Standard Model predictions are observed, and therefore no evidences of new Higgs bosons are found. Exclusion limits are set on the cross-section times branching fraction of the Higgs bosons and for parameters m_A and tan{beta} of MSSM benchmark scenarios. / In dieser Arbeit wird die Suche nach neutralen Higgs-Bosonen im Rahmen des Minimalen Supersymmetrischen Standardmodells (MSSM) vorgestellt. Die Analyse basiert auf dem kompletten Datensatz von Proton-Proton-Kollisionen des Large Hadron Colliders, LHC, die mit dem ATLAS-Detektor bei einer Schwerpunktsenergie von sqrt{s}=8 TeV im Jahr 2012 aufgenommen wurden. Die Daten entsprechen einer Luminosität 20.3 fb-1. Die Suche fokussiert auf den Tau-Tau Endzustand, wobei ein Tau-Lepton hadronisch zerfällt und das andere leptonisch, entweder in ein Elektron oder in ein Muon. Die Analyse wurde in drei Kategorien optimiert, um sowohl für Higgs-Bosonen im niedrigen Massenbereich von 90-200 GeV als auch im hohen Massenbereich von 200 GeV bis 1 TeV sensitiv zu sein. Der niedrige Massenbereich wurde dabei in zwei Unterkategorien geteilt, entsprechend der Anwesenheit bzw. Abwesenheit von zusätzlichen, durch b-Quarks induzierten Jets, um die Empfindlichkeit für spezielle Higgs-Boson-Produktionsmodi zu erhöhen. Im Rahmen dieser Analyse wurden keine Hinweise auf neue Higgs-Bosonen gefunden und daher Ausschlussgrenzen auf den Wirkungsquerschnitt x Verzweigungsverhältnis gesetzt. Ebenfalls wurden die Resultate in MSSM-Benchmark-Szenarien interpretiert.

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une perte mnésique progressive et au plan neuropathologique par le dépôt extracellulaire de plaques amyloïdes, résultant de l’agrégation de peptides amyloïdes (Aβ), et par l’apparition d’une dégénérescence neurofibrillaire (DNF) constituée d’agrégats intraneuronaux de protéines Tau hyper et anormalement phosphorylées. L’évolution des déficits cognitifs des patients est particulièrement corrélée à la progression spatio-temporelle de la DNF. A l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement curatif de la maladie. Le cholestérol joue un rôle central dans la physiopathologie de la MA. En particulier, l’allèle ε4 du gène de l’apolipoprotéine E, transporteur cérébral essentiel du cholestérol, est le principal facteur de risque génétique des formes sporadiques de la MA. De nombreuses études in vitro montrent qu’une surcharge en cholestérol induit la production d’Aβ pathogènes et qu’inversement, une déplétion en cholestérol entraîne une diminution de la voie amyloïde. Le cholestérol ne peut pas passer librement la barrière hémato-encéphalique (BHE). Le cholestérol cérébral est exclusivement synthétisé in situ. Le cholestérol cérébral en excès doit être exporté dans la circulation sanguine pour être métabolisé. Pour franchir la BHE, sa conversion en 24(S)-hydroxycholestérol est nécessaire, étape contrôlée par la cholestérol 24-hydroxylase (CYP46A1). Deux précédents travaux de thèse effectués dans le laboratoire ont permis de mettre en évidence des connexions étroites entre le métabolisme du cholestérol et la MA in vivo. La surexpression intracérébrale de CYP46A1 dans un modèle murin amyloïde à l’aide d’un vecteur viral adéno-associé (AAV) a conduit à la diminution de la production d’Aβ, des plaques amyloïdes et à l’amélioration des performances mnésiques des animaux. A l’inverse, l’inhibition de l’expression de CYP46A1 dans l’hippocampe de souris sauvages induit la production d’Aβ, la phosphorylation de Tau et des défauts mnésiques chez la souris. L’objectif de mon travail de doctorat a été de déterminer s’il existait un lien direct entre CYP46A1 et la pathologie Tau et si la modulation du métabolisme du cholestérol pourrait avoir un effet bénéfique sur la pathologie Tau associée à la MA. Pour répondre à ces questions, le modèle murin THY-Tau22, qui développe une pathologie Tau de type Alzheimer, a été utilisé. Cette pathologie, essentiellement hippocampique, est évolutive et associée à des déficits mnésiques. Dans l’hippocampe des souris THY-Tau22, le cholestérol libre total n’est pas modifié, alors que l’expression protéique de CYP46A1 est diminuée, et en conséquence le contenu en 24(S)-hydroxycholestérol. L’expression protéique de CYP46A1 dans l’hippocampe est également réduite dans un autre modèle murin de pathologie Tau, le modèle THY-Tau30. Ainsi, la pathologie Tau semble être à l’origine de la diminution de l’expression protéique de CYP46A1. Afin de déterminer si la surexpression de CYP46A1 chez la souris THY-Tau22 pouvait améliorer son phénotype biochimique, neuropathologique et clinique, un vecteur AAV codant pour CYP46A1 a été injecté dans l’hippocampe de souris THY-Tau22 âgées de trois mois et demi. Deux mois et demi après injection, la surexpression de CYP46A1 chez les souris THY-Tau22 induit une restauration de la concentration hippocampique en 24(S)-hydroxycholestérol et une augmentation de l’expression des gènes impliqués dans la synthèse du cholestérol, et plus particulièrement dans la voie du mévalonate. Deux mois et demi et cinq mois et demi post-injection, la surexpression de CYP46A1 entraîne une restauration complète des performances mnésiques des animaux qui s’accompagne d’un rétablissement de la dépression à long terme, de la longueur des dendrites secondaires, de la densité synaptique et de l’expression des gènes d’activité précoce dans l’hippocampe. (...) / Alzheimer’s disease (AD) is characterized by a progressive memory loss and neuropathologically by senile plaques and neurofibrillary tangles (NFTs). Senile plaques are constituted of extracellular amyloid peptide (Aβ) deposits while NFTs result from the accumulation and the aggregation of intracellular hyperphosphorylated Tau proteins. Spatiotemporal progression of NFTs particularly correlates with cognitive impairments. To date, there is no curative treatment for this disease. Cholesterol plays a central role in AD physiopathology. Indeed, the ε4 allele of the apolipoprotein E, the brain’s principal cholesterol-carrier protein, is the main genetic risk factor for sporadic forms of AD. Numerous in vitro studies have shown that cholesterol overload induces production of pathogenic Aβ and conversely, cholesterol depletion causes a reduction of the amyloidogenic pathway. In adult, brain cholesterol is exclusively synthesized in situ. Brain cholesterol is not able to freely cross the blood brain barrier and its major exportable form is 24(S)-hydroxycholesterol generated by the cholesterol 24-hydroxylase (CYP46A1). Two previous thesis works in this laboratory highlighted narrow connections between cholesterol metabolism and AD in vivo. The intracerebral overexpression of CYP46A1 mediated by an adeno-associated viral (AAV) vector, in a murine amyloid model, led to the decrease of Aβ production, senile plaques and improvement of memory abilities. At the opposite, hippocampal CYP46A1 inhibition in wild-type (WT) mice induced Aβ production, Tau phosphorylation and memory impairments. The aim of this thesis work was to determine whether there was a direct link between CYP46A1 and Tau pathology and whether cholesterol metabolism modulation could have a beneficial effect on AD-like Tau pathology. In order to answer these questions, the THY-Tau22 mouse model, that develops AD-like Tau pathology, was used. In this model, the pathology mainly occurs in the hippocampus, it is progressive, and associated with memory deficits. In THY-Tau22 mice, total free cholesterol in the hippocampus was unchanged, whereas both CYP46A1 protein expression and 24(S)-hydroxycholesterol content were decreased. Furthermore, we also demonstrated that CYP46A1 protein expression was reduced in another murine model of Tau pathology, the THY-Tau30 model. Therefore, it may suggest that Tau pathology can be responsible for CYP46A1 decrease. We next determined whether CYP46A1 overexpression in the THY-Tau22 mouse could improve its biochemical, clinical and neuropathologic phenotype. For this purpose, an AAV vector encoding CYP46A1 was injected in the hippocampus of 3.5-month-old WT and THY-Tau22 mice. Two and a half months after injection, hippocampal CYP46A1 overexpression in THY-Tau22 mice induced restoration of hippocampal 24(S)-hydroxycholesterol content and increased expression of genes involved in cholesterol synthesis, more particularly in the mevalonate pathway. Two and a half and five and a half months post-injection, CYP46A1 overexpression resulted in a complete restoration of memory abilities and was accompanied by restoration of long-term depression, length of secondary dendrites, synaptic density and expression of immediate-early genes in hippocampus. Despite this, abnormal Tau hyperphosphorylation and gliosis, that characterizes this model, remained unchanged after CYP46A1 overexpression. Altogether, these results suggest a direct connection between Tau pathology and CYP46A1 in vivo. In other words, Tau pathology could lead to memory deficits via CYP46A1 decrease. These data, together with the fact that CYP46A1 overexpression can modulate the amyloid pathology in mice, suggest that CYP46A1 may be a relevant therapeutic target for AD.

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Le terme dégénérescence lobaire frontotemporale ou FTLD définit un groupe hétérogène de maladies neurodégénératives caractérisé par des troubles du langage, du comportement et/ou moteurs qui résultent principalement d’une dégénérescence du cortex frontal et temporal. Cette hétérogénéité tant au niveau clinique, génétique que neuropathologique rend cette pathologie très complexe et il existe aujourd’hui un véritable problème de diagnostic différentiel des FTLD. Le diagnostic final des FTLD repose ainsi sur l’examen neuropathologique, la nature des lésions observées et leurs constituants moléculaires. La caractérisation de ces lésions a permis d’établir une classification des FTLD qui ne cesse d’évoluer avec la découverte de nouveaux acteurs moléculaires. À l’instar de nombreuses maladies neurodégénératives, les FTLD sont caractérisées par la présence de protéines agrégées dans les régions cérébrales affectées. Cependant, contrairement à la maladie d’Alzheimer (MA), ces agrégats ne sont pas toujours constitués des mêmes protéines. Ainsi, approximativement 40% des cas de FTLD présentent des agrégats composés de protéines Tau hyper et anormalement phosphorylées, et forment le groupe FTLD-Tau. Lorsqu’aucune pathologie Tau n’est détectée, les patients présentent généralement des inclusions neuronales cytoplasmiques ou intranucléaires immunoréactives pour la protéine TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43), et constituent la sous-classe FTLD-TDP. Plus rarement, la protéine FUS (Fused in Sarcoma, FTLD-FUS) ou des protéines liées au système ubiquitine protéasome peuvent également s’agréger (FTLD-UPS). La génétique représente également une composante majeure des FTLD avec 10 à 15% des cas correspondant à des formes héréditaires dominantes. Les premières mutations furent découvertes sur le gène MAPT. Le gène de la progranuline (GRN) fut ensuite identifié comme fréquemment associé aux FTLD. Plus récemment, une répétition anormale d’héxanucléotides GGGGCC au sein du gène C9ORF72 (chromosome 9 open reading frame 72) a été montrée comme étant responsable d’un grand nombre de cas familiaux de FTLD. De manière moins fréquente, d’autres gènes tels que VCP (valosin containing protein) ou CHMP2B (charged multivesicular body protein 2B) peuvent aussi être associés à des cas familiaux de FTLD. Des années avant la découverte des principaux acteurs moléculaires des FTLD, des études ont décrit une perte partielle ou totale des protéines Tau physiologiques dans le tissu cérébral. A l’origine, ce phénomène fut observé dans un groupe de démences appelées DLDH pour démences sans signe histopathologique distinctif (plus tard appelé FTLD-ni pour no inclusion). En 2006, la majorité de ces cas a été reclassée en tant que FTLD-U (présence de lésions immunoréactives pour l’ubiquitine). En revanche, aucune étude ne s’est intéressée à cette perte de Tau depuis celle de Zhukareva et collègues en 2003. Au regard des récentes avancées sur la compréhension de la base moléculaire et génétique des FTLD, la pertinence de cette perte de Tau reste ainsi encore à déterminer. Dans ce contexte, ce travail de recherche a pour principal objectif d’étudier l’expression des protéines Tau au sein du tissu cérébral d’individus sains ou atteints de différents troubles neurodégénératifs (MA, FTLD-Tau, FTLD-TDP-GRN, FTLD-TDP-C9ORF72, FTLD-TDP et FTLD-FUS sporadiques) en utilisant la technique d’immunoempreinte. De manière remarquable, nous avons mis en évidence une réduction significative de Tau, et ce, spécifiquement chez les patients FTLD-TDP-GRN. Ainsi, nos résultats démontrent que ces cas, appelés FTLD-TDP-GRNltau (pour low Tau protein level), caractérisés par une altération synaptique et une astrogliose très importante, pourraient constituer un groupe distinct dans la classification des FTLD [...] / FTLD is a clinical syndrome mainly characterized by progressive deterioration in behavior, personality and/or language resulting from progressive frontal and temporal degeneration. In addition, movement disorder can also be frequently observed. Given this phenotype variability, FTLD clinical diagnosis remains difficult and uneasy to establish with certainty.The final diagnosis relies on neuropathological examination of the brain, the characteristics of these brain lesions and their molecular basis. Indeed, as many neurodegenerative diseases, FTLD are characterized by the presence of protein aggregates in the affected brain regions. However, in contrast to the well-characterized nature of protein inclusions in Alzheimer’s disease (AD), proteinaceous aggregates in FTLD can be composed of different proteins. Thus, approximatively 40% of FTLD cases display aggregates made of abnormally and hyperphosphorylated Tau proteins and constitute the FTLD-Tau subclass. However, most of FTLD brains are negative for Tau inclusions and exhibit neuronal cytoplasmic and/or nuclear inclusions immunoreactive for transactive response DNA binding protein 43 (TDP-43) and constitute the FTLD-TDP subclass). To a lesser extent, another protein called FUS (Fused in Sarcoma protein) is found in aggregates that are Tau and TDP-43 negative. This subclass is thus named FTLD-FUS. Finally, inclusions negative for Tau, TDP-43 or FUS are observed in rare cases of FTLD and associated with ubiquitin-proteasome system related proteins (FTLD-UPS).Gene mutations also play an important role in FTLD with 30 to 50% of patients reporting a positive family history of FTD and 10 to 15% of patients corresponding to dominantly inherited form. Firstly described are the MAPT mutations. Mutations in the progranulin gene GRN were then found to be the most frequent mutations associated with FTLD. More recently, two studies demonstrated that expanded hexanucleotide GGGGCC repeats in a noncoding region of the chromosome 9 open reading frame 72 (C9ORF72) gene was responsible for a large proportion of FTLD. Less frequently mutations in the valosin containing protein (VCP) gene or charged multivesicular body protein 2B (CHMP2B) gene are also found associated with FTLD.Prior to the discovery of the main molecular actors of FTLD, studies described a partial or total loss of soluble or physiological Tau protein expression in both grey and white matter. This loss of Tau was originally found in a subset of dementia called DLDH for Dementia Lacking Distinctive Histopathology (renamed later FTLD-ni for FTLD with no inclusion). In 2006, most of these cases were reclassified as FTLD-U (presenting with ubiquitin positive inclusions). However, additional investigation with specific regards to this loss of Tau expression has not been reported since Zhukareva et al. in 2003. With the progress in genetics and neuropathology of FTLD, the question of whether this reduction of Tau expression is seldom remains ill-defined.This work takes place in this context whose primary goal was to investigate human brain Tau protein expression in Control, AD, FTLD-Tau, FTLD-TDP-GRN, FTLD-TDP-C9ORF72, sporadic FTLD-TDP and sporadic FTLD-FUS brains using western blot analysis. Remarkably, we demonstrated a huge reduction of all six human brain Tau isoforms only in a subset of FTLD-TDP brains with mutation on the GRN gene. Thus, our data clearly suggest that these specific cases, referred to as FTLD-TDP-GRNltau (for low levels of Tau protein), could be part of the current classification as a distinct entity with more severe synaptic dysfunction and astrogliosis. Beside this, we also performed a comparative proteomic study between the different FTLD sub-classes in order to find common physiopathological mechanisms.

The search for additional heavy neutral Higgs bosons predicted in Minimal Supersymmetric Extensions of the Standard Model is presented, using the direct decay channel into two tau leptons which themselves decay hadronically. The study is based on proton-proton collisions recorded in 2011 at a center-of-mass energy of 7 TeV with the ATLAS detector at the Large Hadron Collider at CERN. With a sample size corresponding to an integrated luminosity of 4.5 fb−1, no significant excess above the expected Standard Model background prediction is observed and CLs exclusion limits at a 95% confidence level are evaluated for values of the CP-odd Higgs boson mass mA between 140 GeV to 800 GeV within the context of the mhmax and mhmod± benchmark scenarios. The results are combined with searches for neutral Higgs bosons performed using proton-proton collisions at a center-of-mass energy of 8 TeV recorded with the ATLAS detector in 2012, with a corresponding integrated luminosity of 19.5 fb−1. The combination allowed an improvement of the exclusion limit at the order of 1 to 3 units in tan β. Within the context of this study, the structure of additional interactions during a single proton-proton collision (the “underlying event”) in di-jet final states is analyzed using collision data at a center-of-mass energy of 7 TeV recorded with the ATLAS detector in 2010, with a corresponding integrated luminosity of 37 pb−1. The contribution of the underlying event is measured up to an energy scale of 800 GeV and compared to the predictions of various models. For several models, significant deviations compared to the measurements are found and the results are provided for the optimization of simulation algorithms.

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer (MA) est tardif et présente un manque de fiabilité en regard de l’examen neuropathologique postmortem permettant de confirmer ce diagnostic. En effet, les présentations cliniques de la MA peuvent être multiples et parfois atypiques. Des anomalies dans les concentrations des protéines tau, tau phosphorylées et amyloïdes bêta, au sein du liquide céphalorachidien (LCR), ont permis d’améliorer le diagnostic du vivant du patient. Nous avons évalué la performance de ces marqueurs, dans le LCR, utilisés pour le diagnostic de la MA dans les formes syndromiques atypiques. L’utilisation de ces marqueurs augmente la précision du diagnostic lors de ces différentes présentations cliniques. De plus, nous avons mis au point un test diagnostic biochimique postmortem des différentes tauopathies permettant de mieux les caractériser en complément de l’examen neuropathologique. Enfin, nous avons conçu et caractérisé des anticorps spécifiquement dirigés contre la protéine tau phosphorylée en position 231. Cet outil nous a permis de développer un test ELISA dans le LCR. Des résultats préliminaires suggéreraient une interaction in vivo entre les protéines tau et Prion. Ces résultats, décrits pour la première fois, sont corrélés à nos observations histologiques / Diagnosis of Alzheimer’s disease (AD) is late with a lack of reliability with regard to postmortem neuropathological examination that permits to confirm this diagnosis. Indeed, many clinical presentations of AD can occur and sometimes atypical. Anomalies in cerebrospinal fluid (CSF) levels of tau, phosphorylated tau and amyloid beta proteins permitted to improve antemortem diagnosis. We evaluated biomarkers performance, into CSF, used for AD diagnosis in syndromal atypical forms. The use of these biomarkers increases the accuracy of diagnosis during these different clinical presentations. Moreover, we adjusted a biochemical postmortem diagnosis test of tauopathies giving the interest to better characterize them in addition to neuropathological examination. Finally, we developed and characterized antibodies specifically directed against phosphorylated tau protein on 231 epitope. This tool permitted to make an ELISA test in CSF. Preliminary results may suggest an in vivo interation between tau and Prion proteins. These results, described for the first time, correlated with our histological observations