Cette Thèse se divise en deux parties. Dans la partie mathématique, nous étudions différentes edp d'ordre supérieur à 3 issues des neurosciences avec un point de vue probabiliste. Nous démontrons une formule de FK pour une grande classe de solutions de KdV (pas seulement les n-solitons), à l'aide des déterminants de Fredholm et des transformées de Laplace d'intégrales de Skorohod itérées. Concernant les edp d'ordre supérieur à 3, les processus itérés qui consistent en la composition de deux processus indépendants, l'un correspondant à la position et l'autre au temps, sont liés à leurs solutions. En effet, nous montrons une formule de FK pour des solutions d'edp d'ordre supérieur à 3 basée sur des fonctionnelles de processus itérés, même dans le cas non Markovien, étendant ainsi les résultats existants. Nous proposons aussi un schéma numérique pour la simulation de trajectoires de diffusions itérées basé sur le schéma d'Euler, qui converge p.s., uniformément en temps, avec un taux de convergence d'ordre $1/4$. Une estimation de l'erreur est proposée. Dans la partie biologique, nous avons collecté plusieurs articles en neuroscience et d'autres domaines de biologie, où les edp précédentes sont utilisées. En particulier, on s'intéresse à la simulation et à la propagation du potentiel d'action lorsque la capacité de la membrane cellulaire n'est pas supposée constante. Ces articles ont en commun le fait qu'ils remettent en question le fameux modèle d'Hodgkin-Huxley datant des années cinquante. En effet, même si ce modèle a été très efficace pour la compréhension du signal neuronal, il ne prend pas en compte tous les phénomènes résultants de la propagation du potentiel d'action. / This Thesis consists of two parts. In the mathematical part we study Korteweg--de Vries (KdV) equation and high-order pdes with a probabilistic point of view in order to obtain Feynman-Kac (FK) type formulas. This study was motivated by recent biological models. We prove a FK representation for a larger class of solutions of KdV equation (not only n-solitons), using Fredholm determinants and Laplace transforms of iterated Skorohod integrals. Regarding higher order pdes, iterated processes that consist in the composition of two independent processes, one corresponding to position and the other one to time, are naturally related to their solutions. Indeed, we prove FK formulas for solutions of high order pdes based on functionals of iterated processes even in the non Markovian case, thus extending the existing results. We also propose a scheme for the simulation of iterated diffusions trajectories based on Euler scheme, that converges a.s., uniformly in time, with a rate of convergence of order $1/4$. An estimation of the error is proposed. In the biological part, we have collected several papers in neuroscience and other fields of biology where the previous types of pdes are involved. In particular, we are interested in the simulation of the propagation of the action potential when the capacitance of the cell membrane is not assumed to be constant. These papers have in common the fact that they question the famous Hodgkin Huxley model dating back to the fifties. Indeed this model even if it has been very efficient for the understanding of neuronal signaling does not take into account all the phenomena that occur during the propagation of the action potential.

Au LHC, l'un des buts essentiels à savoir était de trouver la dernière pièce manquante du modèle standard (MS), i.e. le boson de Higgs (H). La recherche fut couronnée de succès avec les données prises en 2012 et la découverte d'une nouvelle particule scalaire de masse ~126 GeV, se désintégrant en deux bosons (deux photons ou deux bosons électrofaibles ZZ or W+W-). Pour vérifier la compatibilité de la nouvelle particule avec les prédictions du MS, son couplage aux fermions devait être établi, ce qui motiva la recherche du Higgs dans le mode de désintégration en deux leptons taus ayant un rapport d'embranchement important. Dans ATLAS, cette analyse est divisée en trois canaux selon le mode de désintégration des leptons taus. Le travail présenté dans cette thèse concerne le canal “lepton-hadron”, où l'un des taus de l'état final se désintègre leptoniquement en un muon ou un electron, alors que l'autre se désintègre hadroniquement. Les canaux de l'analyse H→tau+ tau- sont caractérisés par de larges valeurs de l'énergie transverse manquante (MET) dans l'état final et adoptent la même technique pour identifier le lepton tau. Dans cette thèse, une contribution importante, mettant en relief l'amélioration obtenue avec une nouvelle MET, est montrée. En utilisant les traces chargées pour estimer la composante “molle” de MET dans les événements issus de collisions p-p, la sensibilité à l'empilement (pile-up), inévitable dans les collisionneurs hadroniques à haute luminosité, est bien réduite. Les erreurs systématiques associées à la composante molle ont été évaluées et leur dependence sur les conditions de pile-up et de modélisation de l'événement a été étudiée pour différentes définitions de MET. Ceci contribuera à améliorer les futures analyses H→tau+ tau-. Dans l'analyse “lepton-hadron”, le bruit de fond dominant provient des événements dont un jet de hadrons est mal identifié comme un tau se désintégrant hadroniquement (“fake tau”). Le travail discuté montre en détail l'estimation de ce bruit de fond pour les deux configurations les plus sensibles aux événements de signal H, i.e. les événements produits avec un Higgs bien boosté ou ceux produits par fusion de deux bosons vecteurs (mode VBF). L'état final de ces derniers est caractérisé par deux jets bien séparés en pseudorapidité, répartis sur les deux hemisphères, produits en association avec les produits de désintégration du H. Enfin, cette thèse rapporte une dernière contribution utilisant la théorie effective des champs pour la production du boson de Higgs et pour estimer les couplages de ce dernier (HEFT), et explorer la nouvelle physique au delà du MS de façon indépendante du modèle théorique. Le travail consiste à tester et valider le modèle “tauDecay” dans le cadre d'une caractérisation du Higgs utilisant HEFT au sein de Madgraph5_aMC@NLO. Après avoir écrit un outil permettant de fusionner les fichiers de production et de désintégration du Higgs (utile surtout en travaillant avec une précision au niveau NLO), la validation du modèle a été faite de 3 façons indépendantes: avec la génération d' événements au niveau d'éléments de matrice directement, avec l'outil créé et en désintégrant les taus avec MadSpin. Ce nouvel outil est prêt à être utilisé durant le Run-II du LHC. / In the LHC project, one of the major goals was the search for the last missing piece of the standard model (SM), namely the Higgs boson (H). The quest was successful during the Run I data taking in 2012 with the discovery of a new scalar of mass ~126 GeV, compatible with the SM Higgs boson, and decaying to two bosons (either two photons or two electroweak vector bosons ZZ or W+W-). To complete the picture, one needed to establish the couplings of the new particle to fermions. This motivated the search for the decay mode into two tau leptons predicted with a high branching ratio.Inside the ATLAS collaboration, the analysis was divided into three channels according to the decay modes of the tau pair. The work reported in this Ph.D describes the “ lepton-hadron ” analysis where one tau lepton decays leptonically into an electron or a muon and the other decays hadronically. Common features of all three analyses are the identification of the tau lepton and the presence of large missing transverse energy (MET) due to the escaping neutrinos from the tau decays. An important contribution reported in this dissertation concerns the improvement brought by a new MET determination. By using charged tracks to estimate the contribution of the soft energy component produced in the proton-proton collision, the sensitivity to the overlayed events (“ pile-up ”), unavoidable in a high luminosity hadron collider, is very much reduced. The systematic uncertainties associated to this soft component were estimated, their dependence on physics modeling and pile-up conditions studied for various track-based MET definitions. It will contribute to an improved H→tau+ tau- analysis with future data.In the lepton-hadron H analysis, the dominant background comes from events where a hadronic jet is misidentified as a hadronic tau (“ fake-tau ”). The work reports in detail how this fake-tau background has been estimated in the two most sensitive event configurations predicted for the H signal i.e. events where the H boson is highly boosted or produced by fusion of vector bosons (VBF); VBF events are characterized by two forward and backward jets in addition to the H decay products.Finally, the thesis reports on a last contribution performed with the Higgs Effective Field Theory (HEFT) to study the H couplings and probe new physics beyond SM in a model independent way. The work consisted in testing and validating the “TauDecay” model in association with the Higgs characterization framework in Madgraph5_aMC@NLO. After implementing a tool to merge H production and decay in a single step (especially useful with NLO requirements), the validation was done in three different ways: direct matrix element generation, with the implemented merging tool and using MadSpin to decay taus. The combined package is ready for use in the LHC Run II context.

Tauopathien sind Krankheiten, die mit einer abnormen intrazellulären Tau-Protein-Faltung, Tau-Protein-Aggregation und Filament-Bildung im ZNS und PNS einhergehen. Die Alzheimer Demenz stellt die häufigste Tauopathie dar. Bei ihr kommt es zu einer intra- und extrazellulären Ablagerung fehlgefalteter amyloidogener Proteinaggregate, welche durch β Amyloid und Tau gebildet werden. Es resultiert eine Neurodegeneration. Ein multifaktorieller Prozess führt bei den Tauopathien zur Umwandlung des Tau-Proteins hin zu unlöslichen Fibrillenbündeln. Primär kommt es zur Bildung eines Dimers, das durch Disulfid- und Wasserstoffbrückenbindungen stabilisiert wird. Durch die Zusammenlagerung mehrer Dimere entstehen Tau-Oligomere. Diese gelten als die neurotoxischen Komponenten. Die Primärstruktur des Tau-Proteins beeinflusst den Aggregationsprozess. Dabei spielen die Anwesenheit der Aggregationsdomänen PHF6* und PHF6 und die Anzahl der Cystein-Seitenketten überragende Rollen. In dieser Arbeit wurden durch ortsspezifische Mutagenesen Tau-Konstrukte generiert, die sich in ihrer Anzahl der Aggregationsdomänen und der Cystein-Reste unterschieden. Es konnte gezeigt werden, dass die Aggregationstendenz der Tau-Proteine mit nur einer Aggregationsdomäne und keinem Sulfhydryl-Rest stark sinkt. Auch durch Veränderungen des Redoxmilieus lässt sich das Tau-Aggregationsverhalten beeinflussen. Es wurde gezeigt, dass die Substanz TCEP als starkes Reduktionsmittel die Aggregation der 2 humanen Tau-Isoformen 2N3R und 2N4R wirkungsvoll inhibiert. Auch GSSG als Oxidationsmittel verhinderte in bestimmten Konzentrationen die Aggregation dieser 2 Isoformen. Es wird angenommen, dass die Verhinderung der Bildung einer intermolekularen Disulfidbrückenbindung zu diesem Phänomen führt.

A search for the neutral Higgs bosons predicted by the Minimal Supersymmetric Standard Model (MSSM) is presented. The analysis is performed on data from proton-proton collisions at a centre-of-mass energy of sqrt{s}=8 TeV at the Large Hadron Collider recorded by the ATLAS detector. The data were collected in 2012, correspond to an integrated luminosity of 20.3 fb-1 and represent the full 8 TeV dataset. This search is performed in the tau-tau final state, with one tau lepton decaying leptonically and the other hadronically. The analysis is optimized in three categories, addressing low-mass Higgs bosons which are accompanied by a bottom quark induced jet or not and high-mass Higgs bosons. No deviations from Standard Model predictions are observed, and therefore no evidences of new Higgs bosons are found. Exclusion limits are set on the cross-section times branching fraction of the Higgs bosons and for parameters m_A and tan{beta} of MSSM benchmark scenarios. / In dieser Arbeit wird die Suche nach neutralen Higgs-Bosonen im Rahmen des Minimalen Supersymmetrischen Standardmodells (MSSM) vorgestellt. Die Analyse basiert auf dem kompletten Datensatz von Proton-Proton-Kollisionen des Large Hadron Colliders, LHC, die mit dem ATLAS-Detektor bei einer Schwerpunktsenergie von sqrt{s}=8 TeV im Jahr 2012 aufgenommen wurden. Die Daten entsprechen einer Luminosität 20.3 fb-1. Die Suche fokussiert auf den Tau-Tau Endzustand, wobei ein Tau-Lepton hadronisch zerfällt und das andere leptonisch, entweder in ein Elektron oder in ein Muon. Die Analyse wurde in drei Kategorien optimiert, um sowohl für Higgs-Bosonen im niedrigen Massenbereich von 90-200 GeV als auch im hohen Massenbereich von 200 GeV bis 1 TeV sensitiv zu sein. Der niedrige Massenbereich wurde dabei in zwei Unterkategorien geteilt, entsprechend der Anwesenheit bzw. Abwesenheit von zusätzlichen, durch b-Quarks induzierten Jets, um die Empfindlichkeit für spezielle Higgs-Boson-Produktionsmodi zu erhöhen. Im Rahmen dieser Analyse wurden keine Hinweise auf neue Higgs-Bosonen gefunden und daher Ausschlussgrenzen auf den Wirkungsquerschnitt x Verzweigungsverhältnis gesetzt. Ebenfalls wurden die Resultate in MSSM-Benchmark-Szenarien interpretiert.

In this study, a measurement of the production cross section of Standard Model Z bosons in proton-proton collisions in the decay channel Z to tau tau is performed with data of 1.34 fb-1 - 1.55fb-1 recorded by the ATLAS experiment at the LHC at a center-of-mass energy of 7 TeV. An event selection of the data is applied in order to obtain a sample enriched with Z to tau tau events. After background estimations using data and Monte Carlo (MC) simulations, the fiducial cross sections in the sub-channels Z to tau tau to e tau_h + 3nu and Z to tau tau to mu tau_h + 3nu are measured. Together with the geometrical and kinematical acceptance, A_Z, and the well known tau lepton branching fractions, these results are combined to a total inclusive Z to tau tau cross section. A_Z is obtained from MC studies only, and the combination of the channels is done including statistical and systematical uncertainties using the BLUE method. The result is a measured total inclusive cross section of 914.4 plus minus 14.6(stat) plus minus 95.1(syst) plus minus 33.8(lumi) pb. This is in agreement with theoretical predictions from NNLO calculations of 964 plus minus 48 pb and also with measurements previously performed by the ATLAS and CMS experiments. With the increased amount of data, the statistical uncertainty could be reduced significantly compared to previous measurements. Furthermore, a testbeam analysis is performed to study the operation of the electromagnetic and hadronic endcap calorimeters, EMEC and HEC, and of the forward calorimeter, FCal, in the high particle fluxes expected for the upgraded LHC. The high voltage return currents of the EMEC module are analysed in dependence of the beam intensity. The results are compared to model predictions and simulations to extract the point of critical operation. Overall, the results for the critical beam intensities and the critical high voltage currents are in agreement with the predictions, but the assigned uncertainties are rather large. The general behaviour of the high voltage current in dependence of the beam intensity above the critical intensity could be confirmed very well. The testbeam data show that the EMEC can be operated up to highest LHC luminosities, and that ATLAS conserves its excellent calorimeter performance in this detector area.:Contents List of Figures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 List of Tables. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 1 Introduction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 2 Theoretical Foundation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 2.1 The Standard Model of Particle Physics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 2.1.1 Phenomenological Overview . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 2.1.2 Quantum Electrodynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 2.1.3 Electroweak Interaction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 2.1.4 Particle Masses and the Higgs Mechanism . . . . . . . . . . . . . . . 24 2.1.5 Quantum Chromo Dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 2.2 Z Boson Production and Decay at the LHC . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 2.3 Event Generation and Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 2.3.1 The Partonic Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 2.3.2 Hadronization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 2.3.3 The Underlying Event . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 2.3.4 Detector Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 2.4 Cross Section Predictions for Z Boson Production at the LHC . . . . . . . . 34 3 The LHC and the ATLAS Experiment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 3.1 The Large Hadron Collider . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 3.2 The ATLAS Experiment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 3.2.1 The Inner Detector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 3.2.2 The Electromagnetic Calorimeter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 3.2.3 The Hadronic Calorimeter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 3.2.4 The Muon Spectrometer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 3.2.5 Luminosity Measurement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 3.2.6 The Trigger System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 3.2.7 Data Taking . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 4 Testbeam Study of Liquid-Argon Calorimeter Performance at High Rates . . . . 55 4.1 Upgrade Plans of the LHC and the ATLAS Calorimeters . . . . . . . . . . . 55 4.2 Testbeam Parameters and Setup . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 4.3 The Calorimeter Test Modules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 4.4 Test Module Readout and Signal Degradation . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 4.5 Measurement and Analysis of the HV Currents . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 4.5.1 Device for Precision HV Current Measurement . . . . . . . . . . . . . 62 4.5.2 Testbeam Data Taking . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 4.5.3 Analysis of the EMEC Currents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 4.5.4 Beam Intensity Measurement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 4.5.5 Comparison of EMEC Currents to Beam Intensity . . . . . . . . . . . 67 4.5.6 Discussion Considering the Predictions . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 4.6 Summary of Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 5 Z → τ τ Cross Section Measurement with 1.34-1.55 fb−1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 5.2 Data and Monte Carlo Samples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 5.2.1 Trigger Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 5.2.2 Monte Carlo Simulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 5.2.3 Pile-up Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 5.2.4 Tau Trigger Weighting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 5.3 Event Preselection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 5.3.1 Good Run List . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 5.3.2 Vertex Requirement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 5.3.3 Calorimeter Jet Cleaning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 5.3.4 Liquid-Argon Calorimeter Hole Cleaning . . . . . . . . . . . . . . . . 80 5.4 Reconstructed Physics Objects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 5.4.1 Muons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 5.4.2 Electrons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 5.4.3 Jets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 5.4.4 Taus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 5.4.5 Missing Transverse Energy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 5.4.6 Overlap Removal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 5.5 Event Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 5.5.1 Dilepton Veto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 5.5.2 Opposite Charge Between the Lepton and the Hadronic Tau Candidate 89 5.5.3 Reduction of W+jets Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 5.5.4 Final Requirements on the Tau Candidate . . . . . . . . . . . . . . . 90 5.5.5 Visible Mass Window . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 5.5.6 Summary of the Event Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 5.6 Tau Identification Variables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 5.7 Background Estimation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 5.7.1 W+jets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 5.7.2 Z+jets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 5.7.3 QCD Multijet Events . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 5.8 Cross Section Measurement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 5.9 Systematic Uncertainties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 5.9.1 Trigger Efficiencies and Scale Factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 5.9.2 Reconstruction, Identification and Isolation Efficiencies of the Muons and Electrons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 5.9.3 Identification Efficiency of the Hadronically Decaying Tau . . . . . . 108 5.9.4 Background Estimation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 5.9.5 Geometrical and Kinematical Acceptance AZ . . . . . . . . . . . . . 110 5.9.6 Energy Scale Uncertainty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 5.9.7 Further Systematic Uncertainties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 5.9.8 Summary of Systematic Uncertainties . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 5.10 Combination of the Channels and Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 5.11 The Z → τ τ Cross Section Measurement in the LHC Physics Context . . . . 115 6 Summary and Outlook . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 A Gauge Invariance in Quantum Electrodynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 A.1 Local gauge invariance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 A.2 Gauge invariance of the Maxwell-Equations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 B Testbeam Results. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 C Tau Trigger Weighting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 C.1 Event Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 C.2 Tau Trigger Efficiency Measurement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 C.3 Systematic Uncertainties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 Bibliography. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 / In dieser Studie wird eine Wirkungsquerschnittsmessung des Standardmodell-Z-Bosons im Zerfallskanal Z nach tau tau mit Kollisionsereignissen entsprechend 1.34 fb-1 bis 1.55 fb-1 aufgezeichneter Daten des ATLAS-Experiments am LHC bei einer Schwerpunktsenergie von 7 TeV durchgefuehrt. Hierbei kommt eine spezielle Ereignisselektion der Daten zum Einsatz, die zum Ziel hat, einen mit Z nach tau tau Ereignissen angereicherten Datensatz zu erhalten. Nach einer Untergrundabschaetzung mit Hilfe von experimentellen Daten und Monte-Carlo(MC)-Simulationen wird eine spezifische Wirkungsquerschnittsmessung in den Unterkanaelen Z nach tau tau nach e tau_h + 3nu und Z nach tau tau nach mu tau_h + 3nu erreicht, welche zunaechst nur Ereignisse in der geometrischen und kinematischen Akzeptanzregion umfasst. Zusammen mit der Selektionseffizienz dieser Akzeptanzregion, A_Z, und den bekannten Tau-Lepton-Verzweigungsverhaeltnissen koennen diese Ergebnisse zu einem totalen, inklusiven Z nach tau tau Wirkungsquerschnitt kombiniert werden. Hierbei wird A_Z ausschliesslich aus MC-Studien bestimmt und die Kombination unter Beruecksichtigung der statistischen und systematischen Fehler der Einzelkanaele mit der BLUE-Methode durchgefuehrt. Das Ergebnis ist ein totaler, inklusiver Wirkungsquerschnitt von 914.4 plus minus 14.6(stat) plus minus 95.1(syst) plus minus 33.8(lumi) pb. Dies stimmt innerhalb der Messunsicherheiten sowohl mit theoretischen Vorhersagen aus NNLO Rechnungen von: 964 plus minus 48 pb als auch mit Messungen, die zuvor im Zuge der ATLAS- und CMS-Experimente durchgefuehrt wurden, ueberein. Im Vergleich zu den bisherigen Messungen koennen die statistischen Fehler mit dem groesseren Datensatz deutlich reduziert werden. Weiterhin wird eine Teststrahlstudie zur Pruefung der Funktionalitaet der elektromagnetischen und hadronischen Endkappenkalorimeter, EMEC und HEC, und des Vorwaertskalorimeters FCal in den zukuenftigen, hohen Teilchenflussdichten des verbesserten LHC praesentiert. Die Hochspannungsstroeme des EMEC-Moduls werden in Abhaengigkeit von der Strahlintensitaet analysiert. Weiterhin werden die Ergebnisse mit Modellvorhersagen und Simulationen verglichen, um die Punkte nichtlinearen (kritischen) Betriebes zu extrahieren. Die Ergebnisse fuer die kritische Strahlintensitaet und die kritischen Stroeme stimmen mit Modellrechnungen und Simulationen ueberein, die jedoch mit grossen Unsicherheiten behaftet sind. Das vorhergesagte Verhalten der Hochspannungsstroeme in Abhaengigkeit von der Strahlintensitaet oberhalb der kritischen Intensitaet konnte sehr genau bestaetigt werden. Die Teststrahldaten zeigen, dass das EMEC bis zu den hoechsten LHC-Luminositaeten arbeiten kann und ATLAS in dieser Detektorregion seine exzellenten Kalorimetereigenschaften beibehaelt.:Contents List of Figures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 List of Tables. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 1 Introduction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 2 Theoretical Foundation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 2.1 The Standard Model of Particle Physics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 2.1.1 Phenomenological Overview . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 2.1.2 Quantum Electrodynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 2.1.3 Electroweak Interaction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 2.1.4 Particle Masses and the Higgs Mechanism . . . . . . . . . . . . . . . 24 2.1.5 Quantum Chromo Dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 2.2 Z Boson Production and Decay at the LHC . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 2.3 Event Generation and Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 2.3.1 The Partonic Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 2.3.2 Hadronization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 2.3.3 The Underlying Event . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 2.3.4 Detector Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 2.4 Cross Section Predictions for Z Boson Production at the LHC . . . . . . . . 34 3 The LHC and the ATLAS Experiment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 3.1 The Large Hadron Collider . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 3.2 The ATLAS Experiment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 3.2.1 The Inner Detector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 3.2.2 The Electromagnetic Calorimeter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 3.2.3 The Hadronic Calorimeter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 3.2.4 The Muon Spectrometer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 3.2.5 Luminosity Measurement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 3.2.6 The Trigger System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 3.2.7 Data Taking . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 4 Testbeam Study of Liquid-Argon Calorimeter Performance at High Rates . . . . 55 4.1 Upgrade Plans of the LHC and the ATLAS Calorimeters . . . . . . . . . . . 55 4.2 Testbeam Parameters and Setup . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 4.3 The Calorimeter Test Modules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 4.4 Test Module Readout and Signal Degradation . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 4.5 Measurement and Analysis of the HV Currents . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 4.5.1 Device for Precision HV Current Measurement . . . . . . . . . . . . . 62 4.5.2 Testbeam Data Taking . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 4.5.3 Analysis of the EMEC Currents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 4.5.4 Beam Intensity Measurement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 4.5.5 Comparison of EMEC Currents to Beam Intensity . . . . . . . . . . . 67 4.5.6 Discussion Considering the Predictions . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 4.6 Summary of Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 5 Z → τ τ Cross Section Measurement with 1.34-1.55 fb−1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 5.2 Data and Monte Carlo Samples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 5.2.1 Trigger Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 5.2.2 Monte Carlo Simulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 5.2.3 Pile-up Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 5.2.4 Tau Trigger Weighting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 5.3 Event Preselection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 5.3.1 Good Run List . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 5.3.2 Vertex Requirement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 5.3.3 Calorimeter Jet Cleaning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 5.3.4 Liquid-Argon Calorimeter Hole Cleaning . . . . . . . . . . . . . . . . 80 5.4 Reconstructed Physics Objects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 5.4.1 Muons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 5.4.2 Electrons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 5.4.3 Jets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 5.4.4 Taus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 5.4.5 Missing Transverse Energy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 5.4.6 Overlap Removal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 5.5 Event Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 5.5.1 Dilepton Veto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 5.5.2 Opposite Charge Between the Lepton and the Hadronic Tau Candidate 89 5.5.3 Reduction of W+jets Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 5.5.4 Final Requirements on the Tau Candidate . . . . . . . . . . . . . . . 90 5.5.5 Visible Mass Window . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 5.5.6 Summary of the Event Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 5.6 Tau Identification Variables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 5.7 Background Estimation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 5.7.1 W+jets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 5.7.2 Z+jets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 5.7.3 QCD Multijet Events . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 5.8 Cross Section Measurement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 5.9 Systematic Uncertainties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 5.9.1 Trigger Efficiencies and Scale Factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 5.9.2 Reconstruction, Identification and Isolation Efficiencies of the Muons and Electrons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 5.9.3 Identification Efficiency of the Hadronically Decaying Tau . . . . . . 108 5.9.4 Background Estimation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 5.9.5 Geometrical and Kinematical Acceptance AZ . . . . . . . . . . . . . 110 5.9.6 Energy Scale Uncertainty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 5.9.7 Further Systematic Uncertainties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 5.9.8 Summary of Systematic Uncertainties . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 5.10 Combination of the Channels and Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 5.11 The Z → τ τ Cross Section Measurement in the LHC Physics Context . . . . 115 6 Summary and Outlook . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 A Gauge Invariance in Quantum Electrodynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 A.1 Local gauge invariance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 A.2 Gauge invariance of the Maxwell-Equations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 B Testbeam Results. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 C Tau Trigger Weighting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 C.1 Event Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 C.2 Tau Trigger Efficiency Measurement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 C.3 Systematic Uncertainties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 Bibliography. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

Neurodegenerative diseases have become one of the most common causes of death worldwide over the last couple of decades, with increasing tendency. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most common neurodegenerative disease affecting specifically spinal (lower) and cortical (upper) motor neurons in the spinal cord and brainstem, respectively. It is usually a late onset disorder (average age of onset in Germany is 61 years) and leads to death within 2-5 years after symptoms onset due to respiratory failure. To date, there is no cure for ALS and only two drugs have been approved for its treatment, which prolong the lifespan for up to six months or slow down disease progression in a subpopulation of patients. About 90 % of ALS cases are sporadic, while about 10 % are familial and hence caused by mutations in specific genes, among them fused in sarcoma (FUS), a DNA- and RNA-binding protein. Mutations in FUS account for roughly 5 % of familial cases and occur predominantly in its nuclear localization sequence (NLS), such as the FUS-P525L mutation. Neurons expressing this variant display a strong cytoplasmic mislocalization of FUS and hence a loss of its nuclear function. Among other pathological events, defects in axonal transport along microtubules have been observed early in disease progression in several models of FUS-ALS, indicating its role as a major hallmark of the disease. However, the mechanism of how transport is impaired within these neurons remains unknown to date. This study aimed at investigating two possible mechanisms how the FUS-P525L mutant variant affects microtubule-based axonal transport. First, it was analyzed whether FUS directly interacts with microtubules or motors and if the mislocalized, mutant variant alters this interaction. Secondly, cytoplasmic mislocalized FUS-P525L can no longer fulfil its regular role in the splicing of pre-mRNAs, among them the mRNA coding for the microtubule-associated protein tau. This reportedly leads to an increased ratio of translated tau isoforms containing four microtubule binding repeats (4R) to those containing three repeats (3R). 4R tau isoforms are known to have a stronger binding affinity towards microtubules and may hence impair transport more severely by acting as a roadblock for motor proteins. Towards this end, this study investigated whether an increase in 4R:3R tau isoform ratio is sufficient to impair microtubule based transport. Axonal transport was reconstituted in vitro using a kinesin-1-dependent microtubule gliding assays, in which microtubules are propelled by surface-immobilized kinesin-1 motors. The assay was modified and optimized to operate sensitively and robust in the presence of complex solutions such as whole cell lysates and the microtubule gliding velocity analyzed as a measure for motility of the underlying motors. To determine the direct interaction of FUS variants with kinesin-1 or microtubules, recombinant human wildtype FUS-GFP and FUS-P525L-GFP was added to the assay. In addition, ALS patient-specific induced pluripotent stem cells (iPSCs) expressing the same FUS variants were differentiated towards spinal motor neurons and their cell lysates applied to this assay in order to determine whether FUS variants need endogenous adaptors or interaction partners to interfere with kinesin-1 motility on microtubules. Further, to investigate the interference of tau isoforms with kinesin-1 motility, recombinant human 2N3R tau-GFP and 2N4R tau-mScarlet was purified from insect cells and added to the modified kinesin-1-dependent microtubule gliding assay, either individually or combined at different ratios. In addition, the binding of these tau variants to microtubules was assessed. The kinesin-1-dependent microtubule gliding assays was modified to operate sensitively and robustly in the presence of β-glycerophosphate (to inhibit endogenous phosphatases in whole cell lysates), and methylcellulose (to prevent microtubule detachment from kinesin-1 motors due to presence of β-glycerophosphate). Under these conditions, neither recombinant human FUS-GFP nor endogenous FUS-GFP variants in lysates of spinal motor neurons bound to microtubules or interfered with kinesin-1 motility. In contrast, both tau isoforms used in the present study bound to microtubules and impaired kinesin-1 motility, while 2N4R tau-mScarlet was a much more potent inhibitor of microtubule gliding and displayed a 20-fold stronger binding affinity to microtubules compared to 2N3R tau-GFP. Interestingly, increasing ratios of 4R:3R tau isoforms impaired kinesin-1-dependent microtubule gliding. In addition, the presence of 2N4R tau-mScarlet strongly prevented 2N3R tau-GFP from binding to microtubules. This study provides evidence that neither wildtype FUS nor the FUS-P525L variant directly interfere with axonal transport by interacting with kinesin-1 motors or microtubules. Further, the present data suggests that neither FUS variant impedes kinesin-1 motility on microtubules by interacting with endogenous adaptor proteins present in cell lysates of iPSC-derived spinal motor neurons. Therefore, it is proposed that axonal transport defects are not directly caused by interaction of cytoplasmic mislocalized FUS with the motors or microtubules, but rather arise as a consequence of other pathological events triggered by mutant FUS variants. In particular, this study demonstrates that an increased ratio of 4R:3R tau isoforms is sufficient to impair kinesin-1 motility on microtubules due to increased decoration of microtubules with 4R tau isoforms, preventing 3R tau isoforms from binding to microtubules. This strongly suggests that an increased ratio of 4R:3R tau isoforms, since FUS no longer regulates splicing of tau pre-mRNA upon its cytoplasmic mislocalization, may be sufficient to cause or contribute to the axonal transport defects observed early in FUS-ALS pathology. / Neurodegenerative Erkrankungen sind in den letzten Jahrzehnten mit zunehmender Tendenz zu einer der häufigsten Todesursachen weltweit geworden. Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung, die spezifisch spinale (untere) und kortikale (obere) Motoneuronen im Rückenmark bzw. im Hirnstamm betrifft. Es handelt sich in der Regel um eine spät einsetzende Krankheit (das mittlere Erkrankungsalter in Deutschland beträgt 61 Jahre) und führt innerhalb von 2-5 Jahren nach Auftreten der Symptome zum Tod aufgrund von Atemversagen. Bisher gibt es keine Heilung für ALS und es wurden nur zwei Medikamente für die Behandlung zugelassen, die die Lebensdauer um bis zu sechs Monate verlängern oder das Fortschreiten der Krankheit bei einer Subpopulation von Patienten verlangsamen. Ungefähr 90% der ALS-Fälle sind sporadisch, während ungefähr 10% familiär sind und daher durch Mutationen in bestimmten Genen verursacht werden, darunter fused in sarcoma (FUS), einem DNA- und RNA-bindenden Protein. Mutationen in FUS machen etwa 5% der familiären Fälle aus und treten überwiegend in der Kernlokalisierungssequenz (NLS) auf, wie beispielsweise die FUS-P525L Mutation. Neuronen, die diese Mutante exprimieren, zeigen eine starke zytoplasmatische Fehllokalisierung von FUS und damit einen Verlust seiner Funktionen im Zellkern. Neben anderen pathologischen Ereignissen wurden in mehreren FUS-ALS Modellsystemen Defekte im Mikrotubuli-basierenden axonalen Transport früh im Krankheitsverlauf beobachtet, was auf seine Rolle als eines der Hauptmerkmale dieser Krankheit hindeutet. Der Mechanismus, wie der Transport innerhalb dieser Neuronen beeinträchtigt wird, ist jedoch bis heute unbekannt. Ziel dieser Studie ist es, zwei mögliche Mechanismen zu untersuchen, wie das mutierte FUS-P525L Protein den axonalen Transport entlang von Mikrotubuli beeinflusst. Zunächst wurde analysiert, ob FUS direkt mit Mikrotubuli oder Motorproteinen interagiert und ob zytoplasmatische fehllokalisierte FUS-P525L Protein diese Interaktion verändert. Ferner kann zytoplasmatische fehllokalisiertes FUS-P525L seine reguläre Rolle beim Spleißen von Prä-mRNAs nicht mehr erfüllen, darunter die mRNA, die für das mit Mikrotubuli-assoziierte Protein Tau kodiert. Dies führt zu einem erhöhten Verhältnis von translatierten Tau-Isoformen, die vier Mikrotubuli-Bindestellen (4R) enthalten, zu solchen mit drei Bindestellen (3R). Es ist bekannt, dass 4R-Tau-Isoformen eine stärkere Bindungsaffinität zu Mikrotubuli im Vergleich zu 3R-Tau-Isoformen aufweisen und daher den Transport stärker beeinträchtigen können, indem sie als Hindernis für Motorproteine agieren. In dieser Studie wurde daher untersucht, ob eine Erhöhung des Verhältnisses von 4R:3R-Tau-Isoform ausreicht, um den Mikrotubuli-basierenden Transport zu beeinträchtigen. Der axonale Transport wurde in vitro unter Verwendung eines Kinesin-1-gestuerten Mikrotubuli Motilitätsassay rekonstruiert, bei welchem Mikrotubuli von darunterliegenden oberflächenimmobilisierte Kinesin-1 Motorproteinen transportiert werden, also über die Oberfläche gleiten. Der Assay wurde modifiziert und optimiert, um in Gegenwart komplexer Lösungen wie Ganzzelllysaten sensitiv und robust zu funktionieren, und die Gleitgeschwindigkeit der Mikrotubuli wurde als Maß für die Motilität der darunterliegenden Motoren analysiert. Um die direkte Wechselwirkung von FUS-Varianten mit Kinesin-1 Motorproteinen oder Mikrotubuli zu bestimmen, wurde dem Assay rekombinantes menschliches Wildtyp-FUS-GFP und FUS-P525L-GFP hinzugegeben. Zusätzlich wurden ALS-patientenspezifische, induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), welche dieselben FUS-Varianten exprimieren, zu spinalen Motoneuronen differenziert und ihre Zelllysate in diesem Assay angewendet, um zu bestimmen, ob FUS-Varianten endogene Adapter oder Interaktionspartner für die Interaction mit Kinesin-1 oder Mikrotubuli benötigen. Um den Einfluss von Tau-Isoformen auf die Kinesin-1 Motilität zu untersuchen, wurde rekombinantes menschliches 2N3R Tau-GFP und 2N4R Tau-mScarlet aus Insektenzellen aufgereinigt und dem modifizierten Kinesin-1-gesteuerten Mikrotubuli Motilitätsassay entweder einzeln oder in unterschiedlichen Verhältnissen kombiniert hinzugegeben. Zusätzlich wurde die Bindung dieser Tau-Varianten an Mikrotubuli analysiert. Der Kinesin-1-gesteuerte Mikrotubuli Motilitätsassay wurden so modifiziert, dass er in Gegenwart von β-Glycerophosphat (zur Hemmung endogener Phosphatasen in Ganzzelllysaten) und Methylcellulose (zur Verhinderung der Ablösung von Mikrotubuli von Kinesin-1 Motoren aufgrund von β-Glycerophosphat) empfindlich und robust funktioniert. Unter diesen Bedingungen zeigten weder rekombinantes menschliches FUS-GFP noch endogene FUS-GFP-Varianten in Lysaten von spinalen Motoneuronen eine Wechselwirkung mit Mikrotubuli und beeinträchtigten auch nicht die Kinesin-1 Motilität. Im Gegensatz dazu banden beide in der vorliegenden Studie verwendeten Tau-Isoformen an Mikrotubuli und beeinträchtigten die Kinesin-1-Motilität, wobei 2N4R Tau-mScarlet das Gleiten von Mikrotubuli viel stärkerer beeinträchtigte und eine 20-fach stärkere Bindungsaffinität zu Mikrotubuli im Vergleich zu 2N3R Tau-GFP zeigte. Ferner beeinträchtigten steigende Verhältnisse von 4R:3R Tau-Isoformen über Kinesin-1 gleitende Mikrotubuli, während die Präsenz von 2N4R Tau-mScarlet die Bindung von 2N3R Tau-GFP an Mikrotubuli stark verminderte. Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass weder Wildtyp-FUS noch die FUS P525L-Variante den axonalen Transport direkt beeinflussen, da sie nicht mit Kinesin-1 Motorproteinen oder Mikrotubuli interagieren. Ferner legen die vorliegenden Daten nahe, dass keine der FUS-Varianten die Kinesin-1 Motilität auf Mikrotubuli durch Wechselwirkung mit endogenen Adapterproteinen behindert, die in Zelllysaten von iPSC-differenzierte spinalen Motoneuronen vorhanden sind. Dies legt nahe, dass axonale Transportdefekte nicht durch direkte Wechselwirkung von zytoplasmatisch fehllokalisiertem FUS Protein mit Motorproteinen oder Mikrotubuli verursacht werden, sondern als Folge anderer pathologischer Ereignisse auftreten, die durch mutierte FUS-Varianten entstehen. Insbesondere zeigt diese Studie, dass ein erhöhtes Verhältnis von 4R:3R Tau-Isoformen ausreicht, um die Kinesin-1 Motilität auf Mikrotubuli zu behindern. Dies geschieht vermutlich aufgrund der erhöhten Bindung von 4R Tau-Isoformen an Mikrotubuli, weil dadurch die Bindung von 3R Tau-Isoformen an Mikrotubuli verhindert wird. Dies deutet stark darauf hin, dass ein erhöhtes Verhältnis von 4R:3R Tau-Isoformen, verursacht durch die fehlende regulatorische Beteiligung von FUS am Spleißen von Tau-Prä-mRNA aufgrund der zytoplasmatischen Fehllokalisation von FUS, wahrscheinlich zu den axonalen Transportdefekten beiträgt, die früh in der FUS-ALS-Pathologie beobachtet wurden.

Tau ist ein Mikrotubuli-assoziiertes Protein, das die Polymerisation von Tubulin fördert und die Mikrotubuli stabilisiert. Folglich wird angenommen, dass Tau essentiell für die neuronale Morphogenese ist, vor allem für die Axonenausbildung und -aufrechterhaltung. Mittels tangentieller Nissl-gefärbter Schnitte von Mäusegehirnen konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass Tau-knockout Mäuse die regelhafte thalamokortikale Barthaar-projektion („Barrel“ Konfiguration) entwickeln. Der Einfluss von Tau auf die Entstehung von Dendriten wurde anhand von Golgi-gefärbten Präparaten untersucht. Die Sholl-Analyse der gefärbten CA1-Pyramidenzellen zeigte, dass die Komplexität apikaler Dendriten durch das Fehlen von Tau reduziert wurde, während die Basaldendriten unbeeinflusst blieben. Das Tau-Protein scheint demzufolge unwesentlich für die Entstehung von axonalen Verbindungen im embryonalen Gehirn zu sein, ist aber beteiligt an der Steuerung des dendritischen Verzweigungsmusters. Ferner wurde beobachtet, dass sowohl die adulte Neurogenese, als auch die Mikrotubuli-Stabilität in den Apikal- und Basaldendriten und die Synapsen von dem Fehlen des Tau-Proteins unbeeinflusst blieben. In primären Zellkulturen aus dem Kleinhirn von Tau-knockout und Tau-wildtyp Mäusen konnten zwischen den zwei Genotypen keine signifikanten Unterschiede in der Länge oder im Verzweigungsmuster der Dendriten und der Axone von Körnerzellen beobachtet werden. Die Untersuchung der Effekte einzelner Tau-Isoformen auf die Morphologie von N2A-Zellen zeigte, dass es Unterschiede sowohl zwischen Tau-defizienten und Tau-positiven Zellen, als auch zwischen Zellen mit den verschiedenen Tau-Isoformen gibt. Das Tau-Protein übt demnach in vivo einen wichtigen Einfluss auf die Morphologie der Nervenzellen und besonders der Dendriten aus, welcher in vitro weiter analysiert wurde.:Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1 1.1 Das Mikrotubuli-assoziierte Protein Tau 1 1.2 Bedeutung des Tau-Proteins beim Menschen: Tauopathien 3 1.3 Bedeutung des Tau-Proteins beim Menschen: Mikrodeletion des MAPT-Lokus 4 1.4 Ergebnisse aus bisherigen Studien mit Tau-knockout Tieren 6 1.5 Aufgabenstellung 7 2 Material und Methoden 9 2.1 Material 9 2.1.1 Versuchstiere 9 2.1.2 Chemikalien 9 2.1.3 Häufig verwendete Lösungen 10 2.1.4 Geräte 10 2.2 Histologie 11 2.2.1 Fixierung 11 2.2.2 Golgi-Einzelschnittimprägnierung 11 2.2.3 Gefrierschnitte 11 2.2.4 Nissl-Färbung 12 2.2.5 Immunhistochemische Markierungen 13 2.3 Morphometrie 15 2.3.1 Sholl-Analyse 15 2.3.2 Volumenbestimmung 16 2.3.3 Zellzahl (Neurogenese) 17 2.3.4 Synapsenzahl 17 2.4 Proteinbiochemie 19 2.4.1 Proben 19 2.4.2 SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese 19 2.4.3 Western Blot 20 2.4.4 Immundetektion am Western Blot 21 2.5 Transfektion von Nervenzellen in primärer Zellkultur 25 2.5.1 Primäre Zellkultur 25 2.5.2 Transfektion von primären Zellkulturen 25 2.5.3 Morphometrische Analyse von Körnerzellen des Kleinhirns 26 2.6 Klonierung von Tau-Protein-Isoformen 27 2.6.1 Klonierungsstrategie zur Herstellung eines pIRES-DsRed-Tau Vektors 27 2.6.2 Agarose-Gelelektrophorese 30 2.6.3 Gelextraktion der verschiedenen Tau-Isoform-Sequenzen 30 2.6.4 Herstellung chemisch kompetenter E.coli Zellen 31 2.6.5 Chemische Transformation kompetenter E. coli Zellen 32 2.6.6 Animpfen 32 2.6.7 Plasmid-DNA Purifikation aus 15ml Medium („Miniprep”) 32 2.6.8 Schneiden mit Restriktionsendonukleasen 33 2.6.9 Plasmidpräparation aus 100 ml Medium („Midiprep“) 33 2.6.10 Transfektion von N2A-Zellen mit pIRESRed-Tau 34 2.6.11 Rekonstruktion der transfizierten N2A-Zellen 35 2.7 Statistische Auswertung 36 3 Ergebnisse 37 3.1 Thalamokorticale Projektionen 37 3.2 Komplexität der Dendriten von CA1-Pyramidenzellen 37 3.3 Adulte Neurogenese im Hippocampus 41 3.4 Volumen des Hippocampus 43 3.5 Glia 45 3.6 Synapsen 46 3.7 Stabilität der Mikrotubuli 48 3.8 Mikrotubuli-assoziierte Proteine 50 3.9 Entwicklung in vitro 52 3.9.1 Primärkulturen 52 3.9.2 N2A-Zellkultur 54 4 Diskussion 58 4.1 Diskussion der Methoden 58 4.1.1 Herstellung von Tau-knockout Mäusen 58 4.1.2 Golgi-Einzelschnittimprägnierung und die dreidimensionale Zellrekonstruktion 59 4.1.3 Neurogenese 60 4.1.4 Volumenbestimmung von Hippocampus und Gyrus dentatus 61 4.1.5 Synaptische Marker 61 4.1.6 Western Blot 62 4.1.7 Transfektion von primären Zellkulturen 62 4.1.8 Transfektion von N2A-Zellen mit humanen Tau-Isoformen 63 4.2 Vergleich mit bekannten Daten aus der Forschungsliteratur 64 4.2.1 Axonogenese 64 4.2.2 Dendritogenese 64 4.2.3 Mikrotubuli-assoziierte Proteine und Mikrotubuli-Stabilität 67 4.2.4 Neurogenese 67 4.2.5 Synaptogenese 68 4.2.6 Rolle der einzelnen Isoformen 68 4.3 Bedeutung für die Medizin 71 4.4 Fazit 72 5 Zusammenfassung 73 6 Literaturverzeichnis 76 Posterpräsentationen 88 Danksagung 89 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 90 Lebenslauf 91

Hook-Proteine spielen eine wichtige Rolle im intrazellulären Transport. Sie binden n-terminal Mikrotubuli, haben eine coiled-coil-Domäne und binden c-terminal Organellen. Da aus humanen Hirnschnitten eine Kolokalisation mit den bei Alzheimerscher Erkrankung auftretenden neurofibrillären Tangles bekannt war, erscheint eine weitere Untersuchung der Expression und Lokalisation von Hook-Proteinen im zentralen Nervensystem interessant. Hierzu wurde die Expression der humanen Hook-Proteine mittels real-time RT-PCR quantifiziert und die Lokalisation der Hook-Proteine in verschiedenen transgenen Mausmodellen der Tauopathie mittels Immunhistochemie dargestellt. Außerdem wurde die cDNA der Hook-Proteine mittels PCR auf alternatives Spleißen untersucht.

Perineuronale Netze (PN) sind eine spezialisierte Form der neuronalen extrazellulären Matrix. Es wird vermutet, dass sie neuroprotektive Eigenschaften besitzen und die von ihnen umschlossenen Neurone gegenüber Degeneration schützen. Mehrere Studien untersuchten bereits die PN in Zusammenhang mit der Pathologie der Alzheimer-Erkrankung. Für die Frontotemporalen Demenzen, die nach der Alzheimer-Erkrankung und der vaskulären Demenz zu den häufigsten dementiellen Erkrankungen gehören, ist die Beziehung von PN und Tau-Protein (TP)-Pathologie noch nicht untersucht worden. Die Dissertation beschäftigt sich mit der Korrelation von netztragenden Neuronen mit TP-Pathologie in einem Mausmodel der Frontotemporalen Demenz mit Parkinsonismus des Chromosoms 17 (FTDP-17). Sie geht der Frage nach, ob netztragende Neuronen vor Degeneration und intrazellulären Ablagerungen von verändertem TP, in Form von Hyperphosphorylierungen (HP) und Neurofibrillären Tangles (NFT), geschützt sind. Mit Hilfe immunhistochemischer Fluoreszenzmarkierung und Western Blot wurden die Gehirne transgener Mäuse mit der P301L-Mutation des TP im Alter von drei und achteinhalb Monaten untersucht. Dabei wurden sechs Hirnregionen ausgewählt: Primärer Somatosensorischer Kortex (PSC), Entorhinaler Kortex (EC), Hippokampus (Hipp), Pars magnocellularis des Nucleus ruber (NR-m), Pars reticulata der Substantia nigra (SN-r) und Motorischer Trigeminuskern (Mo5). Die Untersuchungen zeigen, dass die PN bei der FTDP-17 die Neurone nicht explizit vor TP-Pathologie schützen. Jedoch kommt es zu keiner signifikanten Reduktion der netztragenden Zellen im Altersgang, sodass eine neuroprotektive Funktion der PN weiterhin vermutet werden kann.

Das IceCube Neutrino Observatorium am Südpol hat die Existenz eines diffusen astrophysikalischen Neutrinoflusses nachgewiesen. Die Flavor-Zusammensetzung astrophysikalischer Neutrinos trägt Informationen über Orte kosmischer Teilchenbeschleunigung und Auswirkungen potenzieller neuer Physik auf die Neutrinoausbreitung. Zur seiner Bestimmung ist die Beobachtung von Tau-Neutrinos nötig. Ab einer Energie von ~O(100 TeV) kann deren Wechselwirkung über geladene Ströme eine Doppelkaskaden-Topologie ergeben, bei der die zwei Energiedepositionen am Tau-Entstehungs- und Tau-Zerfallsvertex aufgelöst werden können. Diese wird zusammen mit den bereits bekannten Topologien Einzel-Kaskade und Spur zur Messung der Flavor-Zusammensetzung auf der Erde benutzt. In dieser Arbeit werden im Detektorvolumen von IceCube anfangende Ereignisse mit hohen Energien algorithmisch in drei Topologien klassifiziert. Im Datensatz mit einer Lebensdauer von 7.5 Jahren werden zum ersten Mal zwei Doppelkaskaden identifiziert; diese sind Kandidaten für Tau-Neutrinos. Die Eigenschaften der zwei Tau-Neutrino-Kandidaten werden in einer a-posteriori Analyse im Detail studiert. Die statistische Methode wird durch einen Log-Likelihood-Quotienten-Test mit multi-dimensionalen Wahrscheinlichkeitsdichten verbessert. Eine der Doppelkaskaden ist konsistent mit dem Szenario einer misklassifizierten Einzelkaskade, während für die zweite Doppelkaskade die Wahrscheinlichkeit eines nicht-Tau-Neutrino Szenarios auf nur 3% bestimmt wird. Die gemessene Flavor-Zusammensetzung ist konsistent mit der Annahme von astrophysikalischen Neutrinos sowie mit bisher veröffentlichen Resultaten. Die Messung ergibt einen astrophysikalischen Tau-Neutrino Fluss von dPhi / dE=3.0 (-1.8,+2.2) (E / 100TeV)^(-2.87) 10^(-18) GeV^(-1) cm^(-2) s^(-1) sr^(-1), was dem ersten positiven Ergebnis für die Tau-Normalisierung entspricht. Die Nichtexistenz eines astrophysikalischen Tau-Neutrino Flusses wird mit einer Signifikanz von 2.8 sigma abgelehnt. / The IceCube neutrino observatory at the South Pole has confirmed the existence of a diffuse astrophysical neutrino flux. The flavor composition of astrophysical neutrinos carries information on the environments at the sites of cosmic particle acceleration as well as potential imprints of new physics acting during neutrino propagation. To measure the flavor composition the observation of the long-elusive tau neutrinos is required. Starting at an energy of ~O(100 TeV) a tau neutrino charged current interaction can produce a double cascade topology, where the two energy depositions from the tau creation and the tau decay vertices are resolvable. This topology together with the well-established track and single cascade topology is used to measure the flavor composition on Earth. In this work, high-energy events starting in IceCube's detector volume are classified algorithmically into the three topologies. In the dataset with a livetime of 7.5 years, two events are classified as double cascades for the first time, yielding multi-TeV tau-neutrino candidates. The properties of the two tau-neutrino candidates are investigated in an a-posteriori analysis. The statistical method is improved by performing a log-likelihood-ratio test using multi-dimensional probability densities. One of the double cascades is consistent with being a misclassified single cascade, while the second double cascade is found to have a misclassification probability of only 3%. The measured flavor composition nu_e:nu_mu:nu_tau = 0.20:0.39:0.42 is consistent with astrophysical neutrinos and with previously published results. The astrophysical tau-neutrino flux is measured to dPhi / dE=3.0 (-1.8,+2.2) (E / 100TeV)^(-2.87) 10^(-18) GeV^(-1) cm^(-2) s^(-1) sr^(-1) with spectral index gamma=2.87 (-0.20,+0.21), yielding the first non-zero results for the tau normalization. The absence of an astrophysical tau-neutrino flux is disfavored at 2.8 sigma.