Orientador : Dr. Paulo Roberto Dalsenter / Coorientadora : Drª Ana Cláudia Boareto / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 19/04/2016 / Inclui referências : f. 56-61;83-86;106-108;116-120 / Área de concentração / Resumo: A malária é uma doença infecciosa responsável por milhares de mortes, principalmente em países tropicais. Crianças menores de cinco anos e gestantes são consideradas como grupos de alto risco, devido a maior susceptibilidade às formas severas desta infecção que podem ser letais. A malária durante a gestação pode causar abortos, parto prematuro, restrição no crescimento intrauterino, baixo peso ao nascimento e morte fetal. Devido a estes riscos para a mãe e para o feto as gestantes diagnosticadas devem ser tratadas imediatamente. Entretanto, para a maioria dos antimaláricos disponíveis não há dados consistentes que comprovem a segurança do seu uso durante a gestação. Atualmente, os derivados da artemisinina são os fármacos mais eficazes no tratamento da malária, porém devido à embrioletalidade e teratogenicidade observadas em estudos pré-clínicos o uso destes agentes durante o primeiro trimestre gestacional é restrito a casos de malária severa. Porém, até o momento, estes efeitos embriotóxicos não foram comprovados em humanos. Um dos diferenciais entre estudos clínicos e pré-clínicos é a presença da infecção. O mecanismo de ação dos derivados da artemisinina envolve certa seletividade aos parasitas e/ou eritrócitos infectados, deste modo seus efeitos tóxicos poderiam ser alterados em animais infectados. Assim, neste trabalho foram avaliados os efeitos embriotóxicos do artesunato em modelo de malária na gestação. Para isso, foi estabelecido um modelo de malária durante a gestação em camundongos suíços, onde animais infectados e não infectados foram expostos a diferentes doses de artesunato no dia 10 de gestação (dentro do período crítico de toxicidade), e posteriormente, seus efeitos sobre o desenvolvimento embrionário foram avaliados. O modelo estabelecido mimetizou características da malária durante a gestação em humanos, como maior susceptibilidade das fêmeas prenhas à infecção, parto prematuro, embrioletalidade, redução do peso fetal, retardo no desenvolvimento ósseo, danos na placenta e em múltiplos órgãos maternos. O tratamento com o artesunato na maior dose utilizada (30 mg/kg) demonstrou alta embrioletalidade e causou danos aos tecidos embrionários, corroborando dados da literatura. Foi verificada a eficácia do tratamento na redução da parasitemia e na prevenção dos efeitos negativos da infecção sobre o ganho de peso materno, peso de órgãos maternos e mortalidade embrionária. Houve uma redução na embrioletalidade, causada tanto pela infecção quanto pelo tratamento isoladamente, quando o artesunato na maior dose foi administrado em animais infectados. No entanto, ainda foram observados efeitos embriotóxicos do artesunato nesta dose, como redução de eritroblastos e danos histopatológicos nos embriões vivos de progenitoras infectadas e tratadas. É possível que tenha ocorrido uma redução na concentração do artesunato que chegou aos embriões devido à presença dos parasitas, no entanto este mecanismo deve ser investigado. Estes resultados demonstram a importância de considerar as alterações causadas pela presença da infecção no organismo hospedeiro na avaliação da toxicidade de antimaláricos. Neste sentido, o modelo aqui estabelecido terá grande aplicabilidade em estudos futuros. Contudo, neste estudo pré-clínico os benefícios do tratamento com o artesunato foram superiores aos riscos da infecção sobre o desenvolvimento embrionário. Palavra-chave: modelo de malária experimental; malária placentária; derivado da artemisinina; artesunato; embriotoxicidade; embrioletalidade, teratogenicidade. / Abstract: Malaria is an infectious disease responsible for thousands of deaths, mainly in tropical countries. Children under five and pregnant women are considered as groups at high risk, due to their higher susceptibility to the severe forms of this infection which can be lethal. Malaria during pregnancy can cause miscarriage, preterm delivery, intrauterine growth restriction, low birth weight and fetal death. Due to these risks for both the mother and the fetus, diagnosed pregnant women must be promptly treated. However, for the majority of antimalarial drugs available there are no consistent data to prove the safety of their use during pregnancy. Currently, artemisinin derivatives are the most effective drugs for malaria treatment, but due to embryolethality and teratogenicity observed in non-clinical studies the use of these agents during the first trimester of pregnancy is restricted to cases of severe malaria. Nevertheless, until now these embryo toxic effects have not been proved in humans. One of the differences between clinical and non-clinical studies is the presence of the infection. The mechanism of action of artemisinin derivatives involves a certain selectivity to parasites and/or infected erythrocytes, so their toxic effects might be altered in infected animals. Thus, in this work, the embryo toxic effects of artesunate were assessed in a malaria model during pregnancy. For this, a malaria model during pregnancy was set in Swiss mice, in which uninfected and infected animals were exposed to different doses of artesunate in gestational day 10 (within the critical toxicity period), and thereafter, its effects on embryo development were assessed. The model set mimic features of malaria during pregnancy in humans, such as higher susceptibility of pregnant females to infection, preterm delivery, embryolethality, reduction on fetal weight, delay in bone development, placental damage and alterations in multiple maternal organs. The treatment with artesunate in the highest dose used (30 mg/kg) showed high embryolethality and caused damage to embryonic tissues corroborating literature data. It was verified the efficacy of the treatment in the reduction of parasitemia and preventing the negative effects of the infection on maternal weight gain, maternal organs weight, and embryonic mortality. There was a reduction on embryolethality, caused by either the infection or the treatment isolated, when the artesunate in the highest dose was administered to infected females. However, the embryo toxic effects of artesunate were still seen on this dose, as like a reduction of erythroblasts and histopathological damage in live embryos from females infected and treated. It is possible to have occurred a reduction in the artesunate concentration which reaches the embryos due to the presence of parasites, but this mechanism needs to be investigated. These findings show the importance to consider the alterations caused by the presence of the infection in the host organism in evaluating the toxicity of antimalarial drugs. Therefore, the model set here has great applicability in future studies. Withal, in this non-clinical study, the benefits of treatment with artesunate were higher than the risks of the infection on embryo development. Keywords: experimental malaria model; placental malaria; artemisinin derivative; artesunate; embryotoxicity; embryolethality, teratogenicity.

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Orientador : Nancy Airoldi Teixeira / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-01T21:47:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Varriano_AnaAugusta_M.pdf: 14887267 bytes, checksum: 41f3f8b0e4d2d1b63068e5abe1966e30 (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: Sais de lítio (Lt) são freqüentemente usados na psiquiatria no tratamento da mania e na prevenção das crises recorrentes do transtorno bipolar. Recentes dados indicam que a descontinuidade do tratamento com Lt resulta em alta taxa de relapso do transtorno bipolar durante a gravidez e período puerperal, portanto algumas pacientes são orientadas a não abandonar o tratamento. Neste trabalho investigamos o impacto da exposição perinatal ao cloreto de lítio (LiCI), em doses equivalentes às profiláticas utilizadas na clínica, sobre a susceptibilidade à depressão comportamental e ansiedade nos descendentes de ratos em idade adulta. Ratas Wistar foram tratadas com solução de LiCL 10 mM ou NaCI, na mesma concentração, como única fonte de água de bebida durante toda a gravidez. Após o nascimento foi aplicada a adoção cruzada da metade das ninhadas, formando-se os seguintes grupos experimentais (N= 10 ninhadas/grupo): a) Sal- NaCI durante a gravidez e lactação; b) LiPós - Li+ somente durante a lactação; c) LiPré - Li+ somente durante a gravidez; d) Li - Lt durante a gravidez e lactação. Somente as fêmeas em idade adulta, sendo sempre um animal de cada ninhada por grupo, foram submetidas aos testes do campo aberto, labirinto em cruz elevado e desamparo aprendido. Os testes do campo aberto e labirinto em cruz elevado não encontraram diferenças significativas na atividade exploratória e comportamento emocional entre os grupos. O tratamento perinatal com Li+ também não alterou a latência de escape nos ammais desamparados. Os resultados encontrados sugerem que o tratamento perinatal com Li+ não alterou a intensidade de depressão comportamental ou ansiedade, induzida na idade adulta / Abstract: Lithium salts (Lt) are frequently used in psychiatry for treatment and prophylaxis of bipolar disorders. Because discontinuation of Lt may pose an unacceptable risk of recurrence of bipolar illness during pregnancy or puerperium, some patients are oriented to continue their Lt therapy. In this work we investigated the impact of perinatallithium (Lt) treatment within the prophylactic range used clinically. Rats' off spring susceptibility to behavioral depression and anxiety was verified at adult age. Female Wistar rats drank either LiCI 10 mM ad libitum or NaCI 10 mM as the only source of liquid during the prenataI period. Following birth, pups were cross-fostered to form four experimental groups (N = 10 litters each): a) Sal - saline during prenatal and lactating periods; b) LiPós -Li+during the lactating period only;c) LiPré - Lt during the prenatal period only; d) Li - Li+ during the prenatal and lactating periods. At 77-85 days old, only one female rat per litter/group, was submitted to either the open field, plus-maze or learned helplessness models. Open-field and plus-maze tests didn't show differences on locomotor activity and anxiety-related behavior among the groups. Li+treatments also didn't produced significant differences in the escape latency in leamed helpless rats. The data suggest that perinatallithium treatment didn't alter the intensity of behavioral depression or anxiety, induced at adult age / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador : Nancy Airoldi Teixeira / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T11:00:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Guilherme_MarciaCristinaGuimaraes_M.pdf: 18477083 bytes, checksum: 672dd9860329d557bc62d719463c779b (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: o lítio (Lj+)é comumente utilizado como agente estabilizador do humor no tratamento e profilaxia de pacientes com transtorno afetivo bipolar. Estudos recentes indicam que pacientes bipolares grávidas não devem ser orientadas a interromper o tratamento, pois a descontinuidade da administração do Li+ pode levar à recorrência da doença e, conseqüentemente, ao aumento da taxa de suicídio. No entanto, o tratamento com Li+ pode alterar o desenvolvimento comportamental das gerações descendentes na idade adulta, quando administrado durante o período puerperal. Investigamos o impacto da exposição perinatal ao cloreto de lítio sobre a exploração/emocionalidade, aprendizagem e memória nos descendentes de ratas em idade adulta. Ratas Wistar foram tratadas com solução de cloreto de lítio 10 mM ou cloreto de sódio, na mesma concentração, como única fonte de água durante todo o período perinatal. Após o nascimento, foi aplicada a adoção cruzada da metade das ninhadas, formando os seguintes grupos experimentais (N = 10 ninhadas/grupo): 1) Sal - Na+ durante a gravidez e lactação; 2) LiPós - Na+durante a gravidez e Li+durante a lactação; 3) LiPré - Li+durante a gravidez e Na+ durante a lactação; 4) Li - Li+ durante a gravidez e lactação. Os resultados encontrados sugerem que o tratamento pré e pós-natal com Li+ ocasiona um prejuízo da atenção/aquisição da aprendizagem em descendentes fêmeas na idade adulta / Abstract: Bipolar disorder, a distinct, lifelong mental illness that affects million people in the world, is associated with a high incidence of comorbidity, and ends with completed suicide in 10% to 15% of diagnosed individuais. Lithium salt (Lj+) is a mood-stabilizing drug that is frequently used for treatment and prophylaxis of this iIIness. Because several controlled studies have shown that lithium discontinuation was associated with recurrence during pregnancy or puerperium, some pacients are oriented to continue lithium therapy. The purpose of our study is to investigate the impact of lithium chloride neonatal exhibition in emotionality/exploratory and memory/learning behavior at adult age. Female Wistar rats were treated with either LiCI 10 mM or NaCI 10 mM ad libitum as the only source of fluid during the prenatal and lactating periods. Following birth, pups were cross-fostered to form four experimental groups (N = 10 litters each): a) 5al- saline during prenatal and lactating periods; b) LiPós - LiCI during lactating period only; c) LiPré - LiCI during prenatal period only; d) Li - LiCI during prenatal and lactating periods. The results found learning percentage difference (Li = 24,4% x Sal = 70,1%; ANOVA e Student-Newman-Keuls, **p=0,0075). These data suggests that prenatal and postnatallithium treatment damages attention/acquisition performances, induced in rats at adult age / Mestrado / Mestre em Farmacologia