Le microenvironnement des cellules tumorales présente plusieurs particularités comme l'hypoxie, l'acidification du milieu extracellulaire et l'hypersécrétion d'enzymes hydrolytiques. Ces hydrolases, comme la cathepsine D et l'héparanase, interviennent dans les étapes de la progression tumorale et notamment l'angiogenèse. Cette thèse s'intègre dans un projet dont la finalité est de concevoir un nano-objet moléculaire enzymo-sensible qui réagirait d'une manière spécifique aux enzymes hypersécrétées dans le microenvironnement tumoral pour assurer de façon simultanée, une fonction de détection et de ciblage des tumeurs. La première partie de nos travaux a été consacrée à la conception et à la validation d'un lien peptidique intégrable dans l'objet moléculaire, sensible aux formes de la cathepsine D actives du microenvironnement tumoral de cancers mammaires. Cet objectif a été réalisé suite à l'étude cinétique de l'hydrolyse de 5 peptides par la cathepsine D mature et la pro-cathepsine D dans les conditions de pH du microenvironnement tumoral. Nous avons également étudié l'effet de l'hypoxie et de l'acidification du milieu extracellulaire sur la sécrétion des formes actives de la cathepsine D par la lignée tumorale de cancer mammaire MCF-7. Dans une deuxième partie, nous avons travaillé sur l'élaboration d'héparines de bas poids moléculaire pouvant assurer la fonction thérapeutique de l'objet moléculaire grâce à leur activité anti-angiogénique. Nous avons mis au point une méthode innovante pour la dépolymérisation de l'héparine qui consiste en une hydrolyse radicalaire par le péroxyde d'hydrogène assistée par les ultrasons. Cette technique permet la production d'oligosaccharides d'héparines caractérisées par des poids moléculaires et des degrés de sulfatation contrôlés. En fonction des conditions de dépolymérisation par cette technique, les héparines de bas poids moléculaires produites peuvent être utilisées comme anticoagulant ou anti-angiogénique. / Tumor microenvironment is characterized by several particularities such as hypoxia, extracellular media acidification and the hyper-secretion of hydrolytic enzymes. These hydrolases, such as cathepsin D and heparanase, are involved in many steps of tumor progression like angiogenesis. This thesis is a part of a project that aims to develop a "smart" molecular nano-object that specifically reacts to hyper-secreted enzymes in the tumor microenvironment for the simultaneous detection and targeting of tumor. The first part of our work concerned the design and the validation of a peptide that is sensitive to active forms of cathepsin D which is a protease, unregulated in many tumors microenvironment such as breast cancers. This objective has been achieved following the kinetic study of the hydrolysis of 5 peptides by mature cathepsin D and procathepsin D in the pH conditions of the tumor microenvironment. On the other hand, we studied the effect of hypoxia and the acidification of the extracellular medium on the secretion of active forms of cathepsin D by the breast cancer cell line MCF-7. In a second part, we worked on the development of low molecular weight heparins that may provide therapeutic function of the molecular object through their anti-angiogenic activity. We have developed an innovative method for the depolymerization of heparin that consists on a radical hydrogen peroxide hydrolysis assisted by ultrasound. This technique allows the production of heparins oligosaccharides characterized by controlled molecular weight and degree of sulfatation. Depending on the depolymerization conditions by this technique, the produced low molecular weight heparins can be used as an anticoagulant or anti-angiogenic.

Ce travail décrit de nouveaux composés thérapeutiques anticancéreux traçables par imagerie optique appelés théranostiques optiques.Après un premier chapitre bibliographique décrivant le contexte de l’imagerie et la thérapie des cancers, un deuxième chapitre présente une première série de théranostiques BODIPY-phosphine-or dont la synthèse a été optimisée (diminution du nombre d’étapes, baisse du temps de réaction, compatibilité avec une augmentation d’échelle). Leur conjugaison à des biomolécules (glucose, peptide) a été réalisée par une méthode simple et efficace par couplage entre l’atome d’or de la sonde et la fonction thiol de la biomolécule (modifiée ou non), conduisant à une liaison or-soufre. Elle permet une biovectorisation pour rendre les composés plus sélectifs des cellules tumorales vis à vis des cellules saines. Les études photophysiques et biologiques réalisées ont démontré tout le potentiel de ces théranostiques dans le cadre d’un suivi de composé in vitro et l’impact que pouvait avoir le vecteur choisi.Le troisième chapitre présente deux autres séries de théranostiques et précurseurs visant deux objectifs distincts pour rendre la sonde plus compatible avec une imagerie optique in vivo. La modification structurale de la plateforme BODIPY par introduction de groupements augmentant la conjugaison permet d’obtenir des BODIPYs absorbant et émettant dans la « fenêtre thérapeutique » (650 900 nm, proche infrarouge). Des études préliminaires in vivo ainsi que des tests en imagerie photoacoustique ont donné des résultats prometteurs. Une deuxième modification structurale par introduction de groupements encombrants sur chaque face du BODIPY vise à empêcher l’agrégation des BODIPYs en milieu biologique (phénomène connu pour affecter leurs propriétés optiques). Cette approche « Picket-Fence » des porphyrines transposée en série BODIPY a permis d’appliquer pour la première fois en série BODIPY le concept d’atropoisomérie et d’atropoisomères interconvertibles. / This work describes new anticancer agents that could be detected by optical imaging, namely optical theranostics.After a first chapter describing the context of cancer imaging and therapy, a second chapter describes a first series of BODIPY-phosphine-gold theranostics, the synthesis of which has been optimized (less steps, shortening the reaction time, scale up). Their conjugation with biomolecules (glucose, peptide) has been achieved by developing a simple and efficient method that leads to the coupling between the gold atom of the probe and the thiol of the biomolecule (modified or not), leading to a gold sulfur bound. Hence, it makes the biovectorization of the probes possible in order to get selectivity against tumor cells compared with healthy cells. Subsequent photophysical and biological studies demonstrated the potential of such theranostics, such as in vitro monitoring, and the impact of a chosen biomolecule (vector).A third chapter presents two additional series of theranostics and precursors with two distinct objectives aimed at making the probe more suitable for in vivo optical imaging. A first structural modification of the BODIPY platform was achieved upon introducing chemical groups allowing an extention of the π conjugation. It leads to BODIPYs that absorb and emit in the « therapeutic window » (650 900 nm, NIR). Preliminary in vivo studies and preliminary photoacoustic imaging studies with such compounds led to promising results. A second structural modification upon introducing bulky groups on each face of the probe was aimed at preventing stacking of BODIPYs platforms in biological media (a phenomenon known to affect their optical properties). Hence, a porphyrin « Picket Fence » approach was successfully transposed to BODIPY together with the concept of atropisomery and atropisomer interconversion.

Le travail présenté dans ce mémoire avait pour but de synthétiser de nouvelles molécules dontl’architecture donne accès à des complexes organométalliques fluorescents aux propriétésintéressantes pour le photovoltaïque et la théranostique. Ce projet a donc abordé plusieurs pointsprincipaux.La première partie a été consacrée à la synthèse de nouveaux complexes organométalliquesphotoniques à base de titanocènes et de métalloporphyrines visant à la conception de cellulessolaires. Après une brève introduction, nous avons présenté la synthèse des complexes de titane etde métalloporphyrines dans le premier chapitre. En particulier, nous avons décrit la synthèse descomposés modèles et les difficultés rencontrées lors du passage aux dérivés porphyriniques.Cependant, au grès des résultats et des opportunités, le projet a été peu à peu tourné versl’application de ce type d’objet « complexe organométallique – fluorophore » au domaine médicalet plus particulièrement de la théranostique.La deuxième partie de ce manuscrit traite de l’application de ce type de composés à la théranostiqueet plus précisément aux théranostiques optiques. Elle commence par une introduction détaillée quidéfinit les enjeux de cette thématique émergente autant du point de vue de l’imagerie que de lathérapie. Dans le deuxième chapitre, nous avons présenté la synthèse d’agents théranostiquesprésentant un fragment métallique à activité thérapeutique lié à un BODIPY, sonde fluorescenteconnue pour ses propriétés optiques intéressantes. Leur caractérisation et l’étude de leurs propriétésbiologiques sont également décrites. Le troisième chapitre porte sur la synthèse de complexeshétérobimétalliques incorporant des métaux d’intérêt pour l’oncologie. Ces complexes sontégalement développés pour la recherche d’agents théranostiques. Le ligand utilisé pour l’imageriemédicale est la porphyrine. Ce chapitre inclut aussi les études photophysiques de nos complexes. / The goal of my PhD thesis was to synthesize new molecules, which give access to fluorescentorganometallic complexes with interesting properties for photovoltaic and theranostic. In thisproject, several main points have been studied.The first part of this manuscript concerns the synthesis of new metallocene and metalloporphyrinsbasedorganometallic complexes to the design of solar cells. After a short introduction, wepresented the synthesis of titanium complexes and metalloporphyrins in the first chapter. Inparticular, we described the synthesis of model compounds and the difficulties encountered duringthe transition to porphyrin derivatives. However, in view of results obtained and opportunities, theproject has gradually turned towards the application of this type of object « organometallic complex- fluorophore » to the medical field and more particularly the theranostic.The second part of this manuscript describes the application of this type of compounds to thetheranostic field and more specifically the optical theranostic. It begins with a detailed introductionthat defines the challenges of this emerging topic both from the point of view of the imaging astherapy. In the second chapter, we presented the synthesis of theranostic agents including a metalfragment with therapeutic activity linked to a BODIPY, a fluorescent probe known for itsinteresting optical properties. Their characterization and study of their biological properties are alsodescribed. The third chapter focuses on the synthesis of heterobimetallic complexes incorporatingmetals of interest in oncology. These complexes are also being developed for research theranosticagents. The ligand used for medical imaging is the porphyrin. This part also includes thephotophysical studies of our complexes.