Trois essais cliniques ARISTOTLE, RE-LY et ROCKET-AF, sont réalisés sur les quatre nouveaux anticoagulants oraux qui sont l’Apixaban, le Dabigatran 110mg, Dabigatran 150mg et le Rivaroxaban, afin d’améliorer la prise en charge de la fibrillation auriculaire (FA). Ils ne permettent pas de déterminer la meilleure option thérapeutique. L’objectif de cette thèse est de développer une approche d’aide multicritère à la décision pour la problématique du choix thérapeutique appliquée au cas de la FA afin d’évaluer ces quatre options thérapeutiques médicamenteuses. La méthodologie d’aide multicritère développée, PROMETHEE-GAIA appliquée à la FA permet de comparer ces quatre nouveaux anticoagulants (l’Apixaban, le Dabigatran 110mg, Dabigatran 150mg et le Rivaroxaban) en se basant sur les cinq critères essentiels élaborés selon un processus de concertation cadrée, qui sont l’efficacité, la sécurité, la fonction rénale, l’observance et le prix. Les résultats de l’évaluation de ces quatre nouveaux anticoagulants est un classement de ces options thérapeutiques par leur ordre de performance dans la prise en charge des patients de la FA selon ces cinq critères en considération.

Le patient de réanimation est dans la plus part des cas un patient vulnérable et dépendant. Les principes fondamentaux de l’éthique sont bousculés et le réanimateur est face à des de nombreuses interrogations éthiques qui jalonnent le parcours du patient de son admission à sa sortie. Malgré une réflexion éthique formalisée guidant les décisions d’admission et de non-admission en réanimation pour les malades à haut risque de mortalité, la part laissée à la subjectivité est importante. Il n’y a pas cependant de situation figée pour laquelle un patient ne doit pas bénéficier de la réanimation. Une décision de non-admission en réanimation s'apparente à une décision de limitation thérapeutique. Ce schéma éthique s’accorde avec les principes éthiques : autonomie, bienfaisance, non malfaisance et justice distributive mais l'urgence rend souvent difficile l'analyse complète du dossier du patient.Le manque de lits de réanimation disponibles est susceptible d’influer sur la stratégie de triage soulignant l’impact de critères subjectifs dans le processus décisionnel. Ceci peut conduire à une sur-mortalité. Les études princeps réalisées sur les décisions de limitations et d’arrêt thérapeutiques (LAT) ont été à l’origine du débat sur la non-obstination déraisonnable aboutissant à terme à la promulgation de la Loi Leonetti. Ces données ont permis de corriger des dysfonctionnements éthiques lors des décisions de LAT. A la suite des questionnements récents de notre société nous avons analysé la réflexion des réanimateurs sur l’euthanasie.La réalisation de prélèvements d’organe chez des patients décédés d’arrêt cardiaque impose l’admission en réanimation de patients pour les quels les traitements n’ont plus l’objectif de les sauver, mais de préserver leurs organes pour le bien d’autrui. Ces situations soulignent les interrogations sur : la définition de la mort, l’instrumentalisation du corps, le consentement au don, l’information des proches et plus largement du public. / The critically ill patient is a vulnerable and dependent patient. The fundamental principles of ethics are rushed and the physician is faced with many ethical issues along the route of the patient from the discussion of his admission to discharge.Despite a formal ethical reflection guiding decisions of admission and non ICU admission these decisions of patients at high risk of mortality, the part left to subjectivity is important. The evolution of medical knowledge and advances in supported patients that there are no fixed position for which a patient should not receive resuscitation. A determination of non-ICU admission is similar to a decision of withholding or withdrawing therapies. This ethical scheme fits well with the ethical principles autonomy, beneficence , non-maleficence and distributive justice. The urgency makes it difficult to complete analysis of patient records because the data are not always available. The lack of available beds is likely to affect the sorting strategy highlighting the impact of subjective criteria in decision-making. This could induce excess mortality. The initial studies dedicated to withholding and withdrawing therapies have been the source of debate on the non-unreasonable obstinacy leading eventually to the enactment of the Leonetti's Law. These data were used to correct malfunctions in real ethical decisions of withholding or withdrawing. Following the recent issues of our society on euthanasia, we completed our reflection and asked if intensivists would support a law of exception euthanasia.The realization of organ harvesting in patients who died of cardiac arrest requires taking in resuscitation of patients for which treatments have more goals to save for, but to preserve their bodies for the sake of other patients. These situations highlight the questions: the definition of death, the manipulation of the body, the implicit or explicit consent and the information aspects of family and wider public.

Etude longitudinale comparative de l’efficacité d’un programme cognitivo-comportemental de groupe pour l’autogestion de la fibromyalgie : 112 patients suivis en ambulatoire à l’hôpital, âgés entre 18 et 66 ans, répartis au hasard dans un bras traitement GTCC (8 séances, 2 heures par semaine) ou dans un bras témoin GTEM (1 séance, 2 heures d’information d’éducation thérapeutique) organisés en groupes de 5 à 9 patients. Tous ont répondu à des questionnaires avant l’intervention et ont été réévalués avec des tests cliniques 3, 6 et 12 mois après le traitement. Les résultats montrent : il n’y pas de différences significatives entre GTCC et GTEM. Pour GTCC nous constatons des changements significatifs : amélioration de la motivation au maintien des acquis, de la qualité de vie spécifique à la fibromyalgie, de l’état de santé général ; et diminution du coping dramatisation, de l’intensité de la douleur, de l’anxiété et de la dépressivité. La sévérité de la douleur, reste inchangée. La dépressivité et la douleur peuvent jouer un rôle prédictif du développement de facteurs cliniques. Un programme TCC pour l’autogestion de la fibromyalgie est efficace à court et long terme / A longitudinally comparative study assessed a group self-management CBT program efficacy for 112 fibromyalgia hospital outpatients, aged 18 to 66. They were andomized in treatment group GTCC (8 weekly 2 hours sessions) and reference group GTEM (one 2 hours therapeutic patient education session), both organized with 5 to 9 patients. All patients were submitted a socio-demographic data and clinical questionnaire before intervention and a clinical re-evaluation at 3, 6 and 12 months after treatment. No significant differences between GTCC and GTEM groups were found. GTCC results shows significant short and long-term improvement in motivation to maintain the new strategies, quality of life and health status; and in decreased catastrophizing coping strategies, pain intensity, anxiety and depression propensity. No change in pain severity was found. Depression and pain can predict the development of psychological and clinical factors. A fibromyalgia self-management CBT program is efficient at short and long term.

La mucoviscidose est une maladie génétique létale induite par des mutations du canal ionique CFTR, provoquant une perte de sa fonctionnalité au niveau des tissus épithéliaux de divers organes. Le poumon est particulièrement touché et devient sujet à des infections bactériennes chroniques. Dans le but de traiter la maladie, nous avons développé des « stabilisateurs » de la protéine CFTR : il s’agit de peptides inhibant l’interaction de la protéine CFTR avec le médiateur-clé de sa demi-vie à la membrane apicale des cellules épithéliales, la protéine CAL. En particulier, le peptide iCAL36 a démontré une hausse de fonctionnalité de la protéine CFTR mutée. Le but de cette thèse a été de renforcer cet effet biologique en améliorant ses caractéristiques pharmacologiques : pénétration cellulaire (vectorisation), stabilité métabolique et affinité pour la protéine CAL.Le premier axe d’optimisation a été l’internalisation du peptide iCAL36 par 7 différents peptides vecteurs (CPP). Les conjugués correspondants ont été évalués suivant leur cytotoxicité, leur efficacité d’internalisation et leur capacité à maintenir cette efficacité en présence de sérum. Le mécanisme d’entrée des deux meilleurs conjugués a ensuite été étudié. Divers biais couramment rencontrés lors de l’analyse de l’efficacité d’internalisation de peptides vecteurs par des méthodes de fluorescence ont également été identifiés et expliqués. La séquence du peptide iCAL36 a ensuite été modulée par inclusion d’acides aminés non-naturels. Le criblage des interactions peptide/protéine a été réalisé par une procédure optimisée dans le cadre de cette thèse (méthode PIPEPLUS) et a permis d’identifier 32 analogues prometteurs de la séquence d’iCAL36 incluant différentes substitutions. En particulier, une des séquences identifiées (iCAL-Q27) a démontré une affinité 70 fois supérieure à celle du peptide iCAL36 pour la protéine CAL, indiquant une inhibition plus complète de l’interaction CAL/CFTR.Ces résultats majeurs permettent dans leur ensemble de développer des « stabilisateurs » peptidiques de seconde génération pouvant avoir un effet biologique accru dans le contexte de la mucoviscidose. / Cystic fibrosis is a lethal disease induced by genetic mutations of the CFTR chloride channel, leading to a loss of its function in the epithelial tissues of various organs. The lung is particularly affected and becomes a target for chronical bacterial infections. To cure the disease, we developed so-called CFTR “stabilizers”, which are peptides inhibiting the interaction between the CFTR protein and the key mediator of its half-life at the apical membrane of epithelial cells, the CAL protein. In particular, the iCAL36 peptide showed an increase of the functionality of the mutated CFTR protein. The aim of this thesis was to increase this biological effect by improving its pharmacological parameters: cellular internalization (vectorization), metabolic stability and affinity for the CAL protein.The first axis of optimization was the internalization of the iCAL36 peptide by 7 different cell-penetrating peptides (CPP). The corresponding conjugates were evaluated upon their cytotoxicity, their uptake efficiency and their capacity to maintain this efficiency in the presence of proteases. The mechanism of entry of the two best candidates was then studied. Various bias frequently encountered during the analysis of CPP uptake efficiency by fluorescence methods were also identified and explained. Afterwards, the iCAL36 sequence was modulated by inclusion of non-natural amino acids. The screening of the peptide/protein interactions was performed by a method optimized during this thesis (PIPEPLUS process) and allowed the identification of 32 promising analogues of the iCAL36 sequence including several substitutions. In particular, one of these sequences (iCAL-Q27) showed an affinity 70 times stronger for the CAL protein compared to iCAL36, hinting a more complete inhibition of the CAL/CFTR interaction.Overall, these major results grant the access to second-generation “stabilizers” potentially showing an improved biological effect in the context of cystic fibrosis.

Depuis quelques années, le domaine de la santé numérique est en pleine expansion tant sur les volets de la prévention, des soins ou de l’éducation à la santé. L’asthme, première maladie chronique chez l’enfant, a des conséquences médicales graves (hospitalisations, décès). Actuellement, un des enjeux est de fournir de l’éducation thérapeutique personnalisée dans le but d’améliorer les compétences des enfants en terme d’autogestion de la maladie, et par effet rebond d’améliorer l’évolution de la maladie. Dans ce contexte, l’objectif général de la thèse était de développer et de valider un outil numérique d’éducation à la santé ciblant de jeunes enfants avec asthme chronique, et ce en collaboration étroite avec le pôle de recherche et développement de la société ItWell. De là, trois volets d’études expérimentales ont été menés. - Volet « Conception » : dans une première étude (étude 1), les méthodes centrées utilisateur de Conception Participative ont été formalisées pour l’élaboration de serious games ciblant l’éducation thérapeutique d’enfants atteints de maladies chroniques. De là, KidBreath a été conçu pour proposer un programme d’éducation thérapeutique ludique centré sur l’asthme avec pour public cible des jeunes enfants. Celui-ci a fait l’objet d’évaluations auprès d’une population « contrôle » étayant son efficacité pédagogique (connaissance sur l’asthme) et son efficience pédagogique (type de motivation suscitée, expérience utilisateur, parcours d’apprentissage dans les modules de KidBreath). - Volet « Validation » : dans une seconde étude (étude 2a), KidBreath a été déployé pendant deux mois auprès d’enfants asthmatiques en condition réelle d’usage et dans un environnement non contrôlé, et ce avec des évaluations à court (1 mois) et à moyen (2 mois) termes. Les principaux résultats ont confirmé l’efficacité et l’efficience pédagogique auprès du public cible, avec un maintien à 2 mois. Néanmoins, l’amélioration des connaissances liées à l’asthme par KidBreath n’a pas permis de modifier les perceptions des enfants sur l’autogestion de la maladie. - Volet « Optimisation » : dans une troisième étude (étude 2b), l’automatisation d’un parcours d’apprentissage personnalisé a été implémentée et évaluée dans les mêmes conditions que l’étude précédente. L’efficience pédagogique de KidBreath a été à nouveau confirmée mais l’amélioration des connaissances liées à l’asthme par KidBreath n’a pas atteint la significativité. De manière intéressante, le niveau atteint de connaissance avec ou sans l’algorithme de personnalisation était similaire alors que le nombre de contenu et le temps consacré dans la condition « avec algorithme de personnalisation » étaient bien inférieurs à ceux observés dans la condition « sans algorithme ». La méthodologie de l’impact des algorithmes a également été utilisée pour les mathématiques (projet Kidlearn), où les résultats ont montré son efficacité pour personnaliser et adapter les contenus pédagogiques selon la progression de l’élève. Ces travaux ont permis d’extraire un modèle général de conception centrée utilisateur dédié aux serious games à visée thérapeutique détaillant la conception des contenus et formats pédagogiques, et les critères de jugement pour l’évaluation. Les études empiriques (études 1, 2) révèlent l’importance des relations entre efficacité pédagogique (connaissance de la maladie) et efficience pédagogique (motivation intrinsèque générée, expérience utilisateur, respect des parcours individualisés d’apprentissage) sans pour autant impacter à court terme les perceptions de la maladie chez l'enfant. L’ensemble des résultats est discuté à la lumière des différents facteurs (durée d’intervention, âge des participants, sévérité de l’asthme, etc) pouvant influencer la transformation connaissance-métaconnaissance. A cela, des perspectives de recherche sont proposées en regard des opportunités offertes par les Systèmes Tutoriels Intelligents (STI) pour la personnalisation des apprentissages. / In recent years, digital health is an expanding domain in both prevention, care as well as health education. Asthma is the first chronic disease in children and has severe medical outcomes (hospitalization, death). One of the key issues is the personalization of therapeutic education to improve disease self-management skills and as far outcome to improve the disease evolution. In this context, the general purpose of the thesis aimed to develop and to assess a serious game for health education of children with asthma in collaboration with the ItWell Company. To this end, experimental studies have been divided into three parts. - “Conception” part: in a first study (study 1), the user-centered methods of Participatory Design have been formalized to develop a design framework for therapeutic education-related serious games targeting children with chronic disease. From this, KidBreath has been designed to propose an edutainment therapeutic educational program for children suffering from asthma. The device has been successfully assessed amongst control children (without asthma) in terms of its pedagogical efficacy (asthma knowledge) and pedagogical efficiency (type of motivation elicited, user experience, and learning path in different contents). - “Validation” part: in a second study (study 2a), KidBreath has been used by children with asthma over a two-month period in a real-life setting. The main results supported pedagogical efficacy and efficiency of KidBreath for target audience at short-term (1 month) and their maintaining at middle-term (2 month). However, the increase of asthma knowledge after using KidBreath failed to modify children perceptions about disease self-management. - “Optimization” part: in a third study (study 2b), the implementation of a system that automates the personalization of learning path was assessed in similar condition than the previous one. The KidBreath pedagogical efficiency was also demonstrated without a significant increase of asthma knowledge. Despite this, the learning level achieved with the personalization algorithm was similar than that obtained without the algorithm. Moreover, the number of contents and the time spent in the personalized condition were diminished compared to the non-personalized condition. The whole of works allowed to extract a general framework of user-centered design for therapeutic serious games which details both instructional content and media formats, as well as judgment criteria for the assessment. Empirical studies (study 1 & 2) revealed the strength of relationships between pedagogical efficacy (disease knowledge) and pedagogical efficiency (intrinsic motivation elicited, user experience, child’s learning path) without short-term impact on the children illness perception. Overall results were discussed in light of different factors, which can bias the transfer from disease knowledge to meta-knowledge (intervention period, age of children, asthma severity etc.). Finally, research perspectives are proposed according to opportunities provided by the Intelligent Tutorial System (ITS) for personalization of learning paths. In particular, a new project named Kidlearn is presented. It is methodologically inspired from the KidBreath project and aimed the algorithm assessment for learning mathematics at primary school level.

Les mitochondries sont impliquées dans de nombreuses voies métaboliques, et des mutations au sein de leur génome (ADNmt) conduisent à l’apparition de nombreuses pathologies. A l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement contre ces affections mais différentes pistes thérapeutiques sont envisagées. L’objectif de ce travail a consisté en la mise au point d’une telle stratégie, dite anti-réplicative via l’exploitation de la voie d’import naturelle des ARN dans les mitochondries. De petits ARN artificiels importables dans les mitochondries humaines ont ainsi été utilisés comme vecteurs pour y importer une séquence capable de s’hybrider spécifiquement à l’ADNmt mutant et d’en stopper sa réplication. Les résultats obtenus ont permis de prouver la validité de cette stratégie vis-à-vis d’une large délétion et de mutations ponctuelles liées à divers cas pathologiques et de caractériser l’effet de modifications chimiques sur la stabilité, l’import et l’efficacité de ces ARN recombinants. / Mitochondria are involved in many metabolic pathways, and mutations in their genome (mtDNA) can cause a wide range of human disorders. No efficient treatment against these pathologies is currently available. The objective of this work consisted in the development of a therapeutic approach, called anti-replicative, based on the use of the natural pathway of RNA import into mitochondria. Small artificial RNA molecules able to be imported into human mitochondria have been used as vectors to address oligoribonucleotides capable to hybridize specifically to mutant mtDNA and to stop its replication. The effect of various chemical modifications on the stability, import and efficiency of these recombinant RNA has been characterized. All the data obtained prove the validity of the anti-replicative strategy for mtDNA containing a large deletion or pathogenic point mutations and can be considered as an important step to further develop an efficient therapy of mitochondrial diseases.

Les kinases cycline-dépendantes (CDK) sont des protéines régulatrices essentielles du cycle cellulaire. Elles contrôlent la prolifération cellulaire et sont souvent déréglées dans les cancers. De nombreux inhibiteurs de CDKs ont été élaborés et sont actuellement le sujet d'essais cliniques. Bien que Cdk1 soit un régulateur essentiel de cycle cellulaire, Cdk2 n’est pas nécessaire pour la progression du cycle cellulaire, mais favorise la tumorigenèse. Par conséquent, Cdk2 est une cible thérapeutique prometteuse. L’utilisation des inhibiteurs de kinases pour modifier la prolifération cellulaire s’apparente à appliquer une sélection Darwinienne. Cette sélection peut être modélisée mathématiquement. Cette approche a montré que des avantages sélectifs, mêmes marginaux, peuvent être d'une importance majeure dans la compétition inter-cellulaire et la progression du cancer. Selon ce principe, nous avons fait l’hypothèse que le fait que la Cdk2 ait un rôle mineur dans la progression du cycle cellulaire lui confèrerait le statut de cible pertinente pour une thérapie du cancer. Selon cette hypothèse, son inhibition serait bien tolérée, permettant de réduire le niveau d’activité CDK et ainsi agir contre la prolifération déréglée des cellules. Nous avons supposé qu’au lieu d’éliminer entièrement les cellules les plus prolifératives, qui seraient les plus sensibles au traitement, il serait potentiellement intéressant de les exploiter pour concurrencer l’émergence des cellules résistantes, moins prolifératives. L'utilisation d'un traitement continu à faible dose avec les inhibiteurs Cdk2 pourrait permettre de maintenir cet équilibre. L'objectif de la thèse était d'étudier si Cdk2 confère un avantage prolifératif aux cellules cancéreuses, si les cellules peuvent développer une résistance aux inhibiteurs de CDKs, et si oui, déterminer quels étaient les mécanismes de résistance qui permettent de réduire le « fitness » des cellules prolifératives. Pour répondre à ces questions, nous avons généré des lignées cellulaires ayant des degrés variés de résistance à un inhibiteur spécifique de Cdk2 (inhibant également Cdk1 à des concentrations élevées). Nous avons caractérisé leur capacité à proliférer en comparaison avec des cellules parentales et des cellules isogéniques n’exprimant plus Cdk2 en raison d’un « knock-out » du gène. Bien que dans ces premières cellules le gène Cdk2 est retrouvé non muté et que l'expression de la protéine Cdk2 reste inaltérée, l'activité kinase de Cdk2 est diminuée. Les cellules résistantes à l’inhibiteur prolifèrent efficacement in vitro. Cependant, lors des expériences de compétition avec les cellules parentales, sensibles aux inhibiteurs, elles sont perdantes. Ceci montre que le développement d’une résistance à un inhibiteur de kinase entraîne un désavantage sélectif. Malgré une prolifération normale en l’absence de compétiteurs, ce désavantage est mis en évidence dans une population mixte, validant ainsi l’hypothèse de départ. Nous avons constaté que les Cdk2 KO et les cellules résistantes à l’inhibiteur (R50) ont un métabolisme altéré. Ces cellules sont sensibles à l'épuisement des nutriments et du glucose ainsi qu’à l'hypoxie, malgré un taux de consommation d'oxygène normal, ce qui indique une augmentation de la glycolyse aérobique. Les cellules R50 surexpriment la protéine Cdk6, ce qui peut contribuer à la résistance à l'inhibition Cdk2. De plus elles sont sensibles à l’inhibition des Cdk4/6, cibles référencées dans le traitement de certaines classes de cancer du sein. Enfin, les cellules Cdk2 KO présentent un point de contrôle de la phase S perturbé. Ces résultats suggèrent que des inhibiteurs pharmacologiques ciblant Cdk2 pourraient être synergique avec d’autres traitements, par exemple l’inhibition concomitante de la réplication de l'ADN, de la glycolyse, ou de Cdk6. Cela pourrait ainsi diminuer la prolifération des cellules cancéreuses et empêcher l’émergence d'une résistance thérapeutique. / Cyclin-dependent kinases (Cdk) are essential regulators of the cell cycle that support cell proliferation and are often deregulated in cancer. While Cdk1 is an essential regulator of the cell cycle, Cdk2 is not required for cell cycle progression but promotes tumorigenesis. Therefore, Cdk2 is a promising drug target. Many Cdk inhibitors have been developed and are currently undergoing clinical trials. Darwinian selection can be modelled mathematically, and such studies have shown that even marginal selective advantages can be of great importance in outcomes of cell-cell competition and cancer progression. We hypothesised that the non-essential role of Cdk2 for cell cycle progression may mean that it is a good target for cancer therapy as continual inhibition should be tolerated and should counteract deregulated cell proliferation in cancer. However, as with all chemotherapeutic agents, the development of clinical resistance is likely. We further hypothesized that applying a low-dose treatment with Cdk2 inhibitors should minimize chances of developing resistance, by maintaining competition between robustly proliferating cells that are sensitive to treatment, and resistant cells.The aim of the thesis was to investigate whether Cdk2 confers a proliferative advantage to cancer cells, whether cells can develop resistance to Cdk inhibitors, and if so, whether the mechanisms allowing resistance reduce cellular proliferative fitness.To answer these questions, we have created cell lines with varying degrees of resistance to a selective Cdk2 inhibitor (that at high doses, also inhibits Cdk1) and have characterised their proliferation capacity in comparison with parental cells and isogenic Cdk2 knockout cells. Although in these cells the Cdk2 gene is not mutated and the expression of Cdk2 protein remained unaltered, the kinase activity of Cdk2 is decreased. Similarly, Cdk2 gene knockout (Cdk2 KO) cells have reduced sensitivity to Cdk2 inhibition. Inhibitor-resistant cells proliferate efficiently but are outcompeted by parental, inhibitor-sensitive cells in competition experiments, confirming that inhibitor resistance entails a selective disadvantage. We found that the proliferation of both Cdk2 knockout and inhibitor-resistant (R50) cells is sensitive to nutrient and glucose depletion as well as hypoxia, despite a normal oxygen consumption rate, indicating increased aerobic glycolysis. R50 cells have highly upregulated Cdk6, which may contribute to resistance to Cdk2 inhibition. Moreover, they are sensitised to Cdk4/6 inhibition, which is currently authorised as a treatment for some classes of breast cancer. Finally, Cdk2 knockout cells have an impaired S-phase checkpoint. These results suggest that pharmacological inhibitors targeting Cdk2 might be synthetically lethal with other treatments, eg inhibition of DNA replication, of glycolysis, or of Cdk6. This might diminish cancer cell proliferation and prevent emergence of therapeutic resistance.

Le cancer de la prostate (CaP) représente la deuxième cause de mortalité par cancer. La suppression d’androgène est la thérapie de référence, du fait de l’androgéno-dépendance de ce cancer. Toutefois, la maladie progresse quand même vers un stade androgéno-indépendant 2 à 3 ans après le début du traitement. Pour améliorer les thérapies du CaP, notre stratégie consiste à cibler les gènes activés par la privation d’androgènes. Récemment, nous avons identifié TCTP (Translationally controlled tumor protein) comme étant hautement surexprimé après privation d’androgènes. Nous avons développé et breveté un oligonucléotide antisense (ASO) ciblant TCTP. Durant ma thèse j’ai développé un ASO de 3ème génération par ajout d’une séquence lipidique TCTP-LASO pour améliorer la stabilité, la biodisponibilité et la délivrance de l’ASO TCTP. Ce LASO est capable de s’autonanovectoriser et permet une internalisation de l’ASO sans agent transfectant. J’ai montré dans les modèles animaux que cela conduit à une meilleure efficacité thérapeutique sans engendrer de toxicité. De plus cette séquence peut servir de nanovecteur pour encapsuler la chimiothérapie. / Prostate cancer (PC) represents one of the most common cancers in industrialized countries. Androgen ablation is used as first-line therapy in patients with advanced disease. While most patients initially respond to this hormonal therapy, they eventually become unresponsive and recur within 2 years as castration-resistant prostate cancer (CRPC). Our strategy to improve therapies involves targeting genes that are activated by androgen withdrawal, to prevent the emergence of CRCP. We have identified the Translationnaly controlled Tumor protein (TCTP) as highly over-expressed in CRPC. We developed and patented an oligonucleotide antisense (ASO) targeting TCTP. During my PhD I developed a 3rd generation ASO (TCTP-LASO) by using a lipid-conjugated oligonucleotides modification in order to improve stability, biodisponibility and delivery of the ASO. This LASO can autonanovectorize, which permits cellular uptake without transfecting agents. This autonanovectorization leads to enhanced tumor regression in vivo without toxicity in animal models. Finally, LASO can be used as a nanovector, in which chemotherapy can be encapsulated to promote its delivery.

Over the last few decades, radiotherapy using high-energy proton beams over the range from 50 MeV to 250 MeV has been increasingly used and developed. Indeed, it offers the possibility to focus the dose in a very narrow area around the tumor cells. The tumor control is improved compared to radiotherapy using photon beams and the healthy cells around the tumor are not irradiated since the range of charged particles is limited. However, due to nuclear reactions of the incident charged particles in the tissue, secondary high-energy radiations, essentially photons and neutrons, are produced and irradiate the treatment room.<p>As a consequence, thick concrete shielding walls are placed around the treatment room to ensure that other people and workers received a dose as small as possible. The dose measurement is performed with specific dosemeters such as the WENDI-II, which gives a conservative estimation of the ambient dose equivalent up to 5 GeV. The dose in working areas may also be estimated by means of numerical calculations by using simulation codes of particle transport such as the GEANT4, MCNPX, FLUKA and PHITS Monte Carlo codes.<p>Secondary particle yields calculated with Monte Carlo codes show discrepancies when different physical models are used but are globally in good agreement with experimental data from the literature. Neutron and photon doses decrease exponentially through concrete shielding wall but the neutron dose is definitely the main component behind a wall with sufficient thickness. Shielding parameters, e.g. attenuation coefficients, vary as functions of emission angle (regarding the incident beam direction), incident proton energy, and target material and composition.<p>The WENDI-II response functions computed by using different hadronic models show also some discrepancies. Thermal treatment of hydrogen in the polyethylene composing the detector is also of great importance to calculate the correct response function and the detector sensitivity.<p>Secondary particle sources in a proton therapy facility are essentially due to losses in cyclotron and beam interactions inside the energy selection system, with the treatment nozzle components and the target - patient or phantom. Numerical and experimental results of the dose in mazes show a good agreement for the most of detection points while they show large discrepancies in control rooms. Indeed, statistical consistency is reached with difficulty for both experimental and calculated results in control rooms since concrete walls are very thick in this case.<p>/<p>La radiothérapie utilisant des faisceaux de protons d’énergie entre 50 MeV et 250 MeV s’est largement développée ces dernières années. Elle a l’immense avantage de pouvoir concentrer la dose due au faisceau incident de manière très efficace et très précise sur la tumeur, en épargnant les éventuels organes sains et sensibles aux radiations situés aux alentours. Cependant, des rayonnements « secondaires » très énergétiques sont créés par les réactions nucléaires subies par les protons lors de leur parcours dans les tissus, et peuvent sortir du patient. Des blindages entourant la salle de traitement et suffisamment épais doivent être présents afin que la dose reçue par les personnes se trouvant aux alentours soit la plus faible possible. La mesure de la dose se fait avec des dosimètres spécifiques et sensibles aux rayonnements de haute énergie, tels que le WENDI-II pour les neutrons. L’estimation de cette dose, et donc la modélisation des blindages, se fait également avec des codes de simulation numérique de transport de particules par les méthodes de Monte Carlo, tels que GEANT4, MCNPX, FLUKA et PHITS.<p>La production de rayonnements secondaires calculée à l’aide de codes Monte Carlo montre des écarts significatifs lorsque différents modèles d’interactions physiques sont utilisés, mais est en bon accord avec des données expérimentales de référence. L’atténuation de la dose due aux neutrons et aux photons secondaires à travers un blindage composé de béton est exponentielle. De plus, la dose due aux neutrons est clairement la composante dominante au-delà d’une certaine épaisseur. Les paramètres d’atténuation, comme par exemple le coefficient d’atténuation, dépendent de l’angle d’émission (par rapport à la direction du faisceau incident), de l’énergie des protons incidents et de la nature et la composition de la cible.<p>La fonction de réponse du dosimètre WENDI-II montre également des variations lorsque différents modèles physiques sont considérés dans les codes Monte Carlo. La prise en compte d’effets fins comme les états de vibration et de rotation des atomes d’hydrogène au sein du polyéthylène composant le détecteur se révèle essentielle afin de caractériser correctement la réponse du détecteur ainsi que sa sensibilité.<p>L’émission secondaire dans un centre de protonthérapie est essentiellement due aux pertes dans le cyclotron et aux interactions du faisceau avec les systèmes de sélection de l’énergie, les composants de la tête de tir et le patient (ou le fantôme). L’évaluation numérique de la dose dans les labyrinthes des différentes salles du centre montre un bon accord avec les données expérimentales. Tandis que pour les points de mesure dans leur salle de contrôle respective, de larges différences peuvent apparaitre. Ceci est en partie dû à la difficulté d’obtenir des résultats statistiquement recevables du point de vue expérimental, mais aussi numérique, au vu de l’épaisseur des blindages entourant les salles de contrôle. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ce travail de thèse porte sur des études de la cinématique 3D de la colonne cervicale in vivo chez des sujets asymptomatiques (N=30); il se divise en quatre parties. La colonne cervicale de tous les sujets est reconstruite en 3D à partir des images de tomodensitométrie dans différentes positions :position neutre, rotation axiale gauche et droite et lors du positionnement pré-manipulatif de la tête.<p>La première partie de ce travail a comme objectif fondamental de déterminer la cinématique 3D inter-segmentaire de la colonne cervicale, lors de la rotation axiale maximale de la tête. Les valeurs déterminées pour tous les paramètres cinématiques 3D vont nous servir comme base de données de référence.<p>Dans la deuxième partie, nous souhaitons contribuer à une meilleure compréhension du rôle des ligaments alaires lors de la rotation axiale. Pour cela, nous avons déterminé la cinématique 3D de l’os occipital par rapport à l’axis. Même s’il est inhabituel d’ignorer l’atlas, il nous a semblé plus juste de considérer les segments osseux qui livrent les principales insertions des ligaments alaires. La biomécanique de ces ligaments dépend des mouvements de l’os occipital par rapport à l’axis.<p>La troisième partie est orientée vers l’objectif principal de la thèse qui vise à déterminer les amplitudes articulaires inter-segmentaires lors de la position pré-manipulative de la colonne cervicale. Cette étude va nous permettre de comparer les amplitudes atteintes lors de la mise en position pré-manipulative avec celles des mouvements physiologiques.<p>La dernière partie a pour objectif principal de déterminer la longueur du trajet de l’artère vertébrale en position neutre, et ensuite de comparer la variation de longueur du trajet de l’artère vertébrale entre la position en rotation axiale maximale de la tête d’une part, et la position pré-manipulative d’autre part, donc lors de l’application d’une technique manipulative à composantes multiples telle qu’utilisée régulièrement en ostéopathie.<p>En comparant la position pré-manipulative à la rotation physiologique, les résultats les plus importants de ce travail sont :(1) les amplitudes segmentaires sont inférieures pour la position pré-manipulative et (2) l’artère vertébrale est moins allongée lors de cette mise en position que lors de la rotation physiologique. Ces deux faits, jusque-là inédits, sont importants en clinique ostéopathique courante et montrent l’importance d’un choix judicieux de la technique manipulative et de son exécution.<p> / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished