La radiothérapie par microfaisceaux (MRT) synchrotron est une méthode de radiothérapie alternative pour les tumeurs cérébrales, qui présente l'avantage unique de pouvoir déposer de très hautes doses d'irradiation (plusieurs 100aines de Gy) au niveau de la masse tumorale. En effet, le fractionnement spatial des rayons X en microfaisceaux parallèles de quelques dizaines de micromètres s'est montré efficace dans le traitement des tumeurs cérébrales du rongeur tout en préservant le tissu cérébral péritumoral. Pour autant, son mode d'action sur le plan biologique n'est qu'en partie connu. Si l'effet différentiel de cette irradiation sur les vaisseaux sains et tumoraux a pu être démontré ces dernières années, il ne peut expliquer à lui seul l'efficacité de la MRT. Dans ce travail, nous avons établi une description de la réponse transcriptomique précoce des tissus sains et tumoraux (gliosarcome 9L) à la MRT et les fonctions biologiques et voies de signalisation associées. Ces résultats constituent une base de données interrogeable à partir d'hypothèses précises. Cette base a ainsi permis d'identifier des transcrits impliqués dans la réponse de la tumeur à la MRT et dont l'inhibition n'interfèrerait pas avec la réparation des tissus sains : nous avons proposé 3 cibles potentielles qui permettraient d'augmenter l'index thérapeutique de la MRT. (i) L'inhibition radio-induite d'un groupe de 13 gènes (Plk1, Cdc20, Ccnb1, Pttg1, Bub1, Dlgap5, Cenpf, Kif20a, Traf4af1, Depdc1b, Mxd3, Cenpe et Cenpf), participerait au contrôle tumoral précoce après MRT par la perturbation de la division cellulaire et pourrait être amplifié pour prolonger l'inhibition de la croissance tumorale. (ii) La mise à profit de l'activation du promoteur de Clecsf6 au sein des tumeurs irradiées permettrait la surexpression locale, via les monocytes modifiés et infiltrés, de protéine d'intérêt thérapeutique. (iii) Areg (codant pour l'Amphiréguline) est surexprimé au sein du tissu tumoral après MRT et son implication connue dans la chimio/radiorésistance nous conduit à considérer que son inhibition pourrait être une stratégie de renforcement des effets de la MRT. Par ailleurs, nous avons montré que la MRT engendrait de meilleurs résultats sur le contrôle tumoral et la survie animale qu'une irradiation synchrotron en champ plein (avec une dose équivalente à la vallée MRT). Cependant, aucune différence transcriptomique ne pouvant soutenir cet effet n'a pu être mis en évidence. / Synchrotron Microbeam Radiation Therapy (MRT) is a novel form of radiosurgery of brain tumors which allows high dose deposition (few hundreds of Gy) in pathologic tissues. The spatial fractionation of the incident beam into arrays of near-parallel microbeams has shown efficiency on brain tumors implanted in rodents while sparing normal tissues. The preferential effects observed on tumor vessels could not entirely explain the efficiency of MRT and other biological mechanisms might be involved in tumor control. In this work, we described the early whole transcriptomic responses of normal and tumoral (9L gliosarcoma) tissues to MRT and the associated biofunctions and pathways. This provides a questionable data base which can be used by the whole MRT community. This base allows to identify transcripts involved in tumor response to MRT and which inhibition would have no consequence in healthy tissue repair. We identified 3 relevant targets which might increase the therapeutic index of MRT. (i) The radio-induced inhibition of a cluster of 13 genes (Plk1, Cdc20, Ccnb1, Pttg1, Bub1, Dlgap5, Cenpf, Kif20a, Traf4af1, Depdc1b, Mxd3, Cenpe and Cenpf) may be involved in tumor control after MRT through the deregulation of cell division and could be amplified to continue the tumor growth inhibition. (ii) We might benefit from the activation of the Clecsf6 promoter in irradiated tumors by delivering, via modified and injected monocytes, some therapeutic proteins. (iii) Finally, Areg (encoding for Amphiregulin) is overexpressed in tumors after MRT and its involvement described in chimio/radioresistance enable to consider that its inhibition might help in tumor control after irradiation. We also showed that MRT induces a greater tumor control and survival rates compared with similar broad beam irradiations but no differences in transcriptomic responses have been highlighted.

En réponse à une stimulation sonore, la cellule ciliée interne libère du glutamate qui va activer des récepteurs distribués sur le bouton post-synaptique. Les courants post-synaptiques vont ensuite dépolariser la terminaison périphérique des neurones auditifs primaires, et initier le déclenchement d'un potentiel d'action. Tandis que la connaissance des mécanismes pré-synaptiques a considérablement progressé ces 10 dernières années, les mécanismes responsables de l'initiation des potentiels d'action sont encore méconnus. Dans cette étude, nous avons déterminé les conductances ioniques nécessaires au déclenchement des potentiels d'action.Les paramètres biophysiques des conductances (Na+ et K+) ont été identifiés (algorithme d'identification trace entière) à partir d'enregistrements de patch clamp acquis sur les corps cellulaires. Un modèle mathématique de nœud de Ranvier a ensuite été développé en faisant l'hypothèse que les canaux présents sur le corps cellulaire et sur un nœud de Ranvier étaient de même nature mais en densité différente. Les paramètres de ce modèle ont été identifiés pour reproduire les potentiels d'action extracellulaire au moyen d'un algorithme de descente du gradient.Nous avons identifié : i) un courant Na+ entrant rapide (GNa activation: V1/2=-33 mV, tau_act< 0.5 ms; inactivation: V1/2=-61 mV, tau_inact < 2 ms) et deux courants K+ sortants, un rectifiant retardé activé à haut seuil (GKH, activation: V1/2=-41 mV; tau_act < 2.5 ms) et un activé à bas seuil (GKL, activation: V1/2=-56 mV; tau_act < 5 ms). Le modèle de nœud de Ranvier génère des potentiels d'action extracellulaire similaires à ceux enregistrés in vivo. La différence de durée du potentiel d'action observée le long de l'axe tonotopique (i.e. 450 µs de durée pic à pic à 1 kHz contre 250 µs à 20 kHz) s'explique parfaitement par un gradient de densité en canaux ioniques le long de la cochlée (GNa ~78 nS, GKL ~9 nS, GKH ~3 nS à 1 kHz contre GNa ~90 nS, GKL ~12 nS, GKH ~6 nS à 20 kHz).Cette étude a permis d'identifier les conductances ioniques et les densités de canaux responsables de l'initiation des potentiels d'action dans les neurones auditifs primaires. Elle suggère que la coopération entre le courant Na+ et des 2 courants K+ est probablement à l'origine de la haute fréquence de décharge de ces neurones. Le modèle de nœud de Ranvier permet en outre de tester de nouvelles stratégies de stimulation électrique dans le contexte de l'implant cochléaire. / In response to sound stimulation, inner hair cell triggers glutamate release onto the dendrite-like processes of primary auditory neurons and drives action potentials, which are convey to the central nervous system. Whereas knowledge of the transfer function at the ribbon synapse has considerably progress, little is known about the voltage-gated ionic channels which shape the action potential. Here, we provide a comprehensive computational model bridging the gap between the voltage-dependent currents measured in vitro on fresh isolated primary auditory neurons and spikes (extracellular action potentials) recorded in vivo from guinea pig auditory nerve fibers.Voltage-dependent currents (Na+ and K+) of SGNs somata patch-clamp recordings were fitted by a Hodgkin-Huxley model with a full trace identification algorithm. Node of Ranvier model was designed from the hypothesis that channel expressed on soma were identical, but differ in density. Simulated spikes were adjusted in order to match in vivo single-unit recordings with gradient-descent algorithm. Computation of the data allows to the identification of: i) one fast inward Na current (GNa activation: V1/2=-33 mV, τact< 0.5 ms; inactivation: V1/2=-61 mV, τinact < 2 ms); and ii) two K conductances, a high voltage-activated delayed-rectifier component (GKH, activation: V1/2=-41 mV; τact < 2.5 ms) and a low voltage-activated component (GKL, activation: V1/2=-56 mV; τact < 5 ms). Node of Ranvier model generate spikes that fit with in vivo recordings. Interestingly, the different spike durations along the tonotopic axis measured in vivo (i.e. 450 µs peak-to-peak duration versus 250 µs for 1 to 20 kHz, respectively) was explain by a gradual change in Na and K channel densities along the cochlea (GNa ~78 nS, GKL ~9 nS, GKH ~3 nS at 1 kHz versus GNa ~90 nS, GKL ~12 nS, GKH ~6 nS at 20 kHz).This study identifies the ionic conductances and densities, which shape the action potential waveform of auditory nerve fibers and suggests that the interplay of fast inward Na+ current and the two K+ enables the auditory nerve fibers to sustain high firing rates. In addition, this node of Ranvier model provides a valuable tool to design new electrical stimulation strategies for cochlear implants.

Introduction : Le traitement de la dialyse entraîne de nombreux bouleversements dans la vie du patient et nécessite d’adhérer à nombreuses recommandations. L’éducation thérapeutique, prise en charge en plein essor dans la maladie chronique, consiste à accompagner les patients dans leur parcours de soin et à les aider à acquérir des connaissances et des compétences pour vivre au mieux leur vie avec leur maladie. Ainsi, l’objectif de cette étude était d’évaluer l’impact d’un programme d’éducation thérapeutique mis en place auprès de patients en auto-dialyse. Méthode : Le programme était composé de cinq interventions collectives (représentations et vécu de la dialyse, alimentation, protection de l’abord vasculaire, prise des médicaments et satisfaction). 125 patients ont participé à l’étude (64 dans le groupe expérimental et 61 dans le groupe contrôle). Plusieurs issues (adhésion thérapeutique, qualité de vie, état anxio-dépressif) et variables médiatrices ont été mesurées (connaissances, sentiment d’auto-efficacité, stratégies de coping, etc.) avant le programme, à la fin du programme éducatif et trois mois après. Résultats : Les résultats n’ont pas montré d’effet direct du programme sur l’adhésion thérapeutique, la qualité de vie et l’anxiété. Par contre, une augmentation des symptômes dépressifs a été observée dans le groupe expérimental, sans induire d’état dépressif. Des analyses de médiations ont précisé que l’augmentation des connaissances sur l’abord vasculaire expliquait l’effet de l’éducation thérapeutique sur les symptômes dépressifs. Les résultats ont également montré que le sentiment d’auto-efficacité vis-à-vis du suivi des recommandations alimentaires diminuait chez les patients du groupe expérimental à la fin du programme. Des analyses supplémentaires ont indiqué que ce changement prédisait d’autres évolutions comme la diminution de l’adhésion thérapeutique et une augmentation de l’anxiété. Conclusion : Ces principaux résultats montrent la nécessité d’améliorer les interventions d’éducation thérapeutique auprès des patients en dialyse en adaptant la transmission des connaissances au quotidien et en travaillant davantage sur l’amélioration du sentiment d’efficacité personnelle et aussi les stratégies de coping, c’est-à-dire d’avoir une action plus ciblée sur les variables médiatrices. / Introduction: Dialysis entails numerous alterations in the life of the patient and requires adhering to many recommendations. Therapeutic Patient Education helps patients acquire knowledge and skills to manage their life with a chronic disease in the best possible way. The objective of this study was to evaluate the impact of a therapeutic educational program for dialysis patients in an out-center. Methods: The program consisted of five group sessions concerning the representations and personal experience of the dialysis, dietary regimen, protection of vascular access, taking of medicines and satisfaction about the program. The study included 125 subjects (64 in the experimental group and 61 in the control group). Several criteria (adherence, quality of life, anxiety, depression) and mediating variables were measured (knowledge, self-efficacy, social support, coping strategies, etc.) before the program, at the end and three months after the end of the program. Results: The program had no effect on adherence, quality of life and anxiety. On the other hand, an increase in depressive symptoms was observed in the experimental group, without inferring a depressive state. Analyses of mediations showed that the increase in knowledge regarding vascular access explained the effect of therapeutic education on depressive symptoms. The results also showed that self-efficacy decreased in the experimental group after the five sessions. Additional analyses indicated that this change predicted other changes such as a decrease in dietary adherence and increased anxiety.Conclusion: These main results show the need for improving educational interventions with patients in dialysis by adapting the transmission of knowledge about everyday life, and especially by working more on improving the feeling of self-efficacy and the use of coping strategies.

Objectifs et hypothèses :Cette thèse a pour objectif d'explorer les causes de la non observance en contraception orale qui se traduit par un nombre important d'IVG chez des femmes pourtant sous contraception. Nous avons formulé 3 hypothèses : il existe des différences significatives entre les femmes présentant des difficultés d'adhésion thérapeutique et celles qui n'en présentent pas. La 2ème hypothèse a trait à l'existence de relations significatives entre les causes de non observance et la motivation générale. La 3ème hypothèse énonce l'existence de différences significatives entre les moyennes des deux groupes concernant les causes de non observance, la motivation générale et ses différentes dimensions. Population : Elle est composée de 50 femmes âgées de 20 à 55 ans utilisatrices de la contraception orale, (soit deux groupes : 25 femmes présentant des difficultés d'observance et 25 femmes ne présentant pas des difficultés d'observance). Instruments : Deux questionnaires ont été mis au point et utilisés : 1) Un questionnaire sur l'observance en contraception orale et une échelle d'évaluation des causes de non observance en contraception orale. 2) Une échelle de Motivation Globale EMG-28 destinée à l’évaluation du degré de motivation à l'observance de la contraception orale en examinant les degrés d'auto-détermination de la motivation dans la vie en général. Résultats : Les résultats indiquent l'existence de causes de non observance liées à l'utilisatrice (oublis, fausses croyances, peur des effets indésirables, manque d'information), à la contraception orale (routine, lassitude, contrainte de la prise journalière) et à la relation entre le prescripteur et l'utilisatrice (qualité de l'information donnée, relation thérapeutique, écoute, logique de prescription). Conclusion : Le processus d'utilisation de la contraception orale se révèle très complexe. Une prise en charge motivationnelle s'avère nécessaire chez les femmes en situation d'échec de contraception, comme nous le montrons avec les deux cas cliniques présentés. / Objectives and assumptions : This thesis aims explore the causes of non adherence in oral contraception which lead to TOP among women however under contraception. We formulated 3 assumptions: there are significant differences between the women presenting adherence problems and those without problems. The 2nd assumption supposes the existence of significant relations between the causes of non adherence and the general motivation. The 3rd assumption states the existence of significant differences between the averages of the two groups concerning the causes in non adherence, the general motivation and its various components. Population : A survey was carried out based on a sample of 50 women users of oral contraception in Amiens, including a group of 25 women which exhibit adherence problems. Tools : Two questionnaires were developed within the framework of this thesis, 1) A questionnaire on adherence in oral contraception and a scale for the evaluation of the causes of non adherence in oral contraception. 2) A Scale of Global Motivation EMG28 intended to evaluate the degree of motivation for adherence to oral contraception by examining the self-determination degree of motivation in life in general. Results : Collected data confirm the assumptions posed. It reveals existence of causes of non observance related on the user (missing pills, beliefs, fear of undesirable effects, information lack, on the oral contraception (routine, lassitude, constraints …) and the relation between the prescriber and the user (therapeutic relation, quality of information given, model of prescription). Conclusion : The process of use of oral contraception appears very complex. A motivational therapy is necessary among women in situation of failure of contraception, as we show it with clinical cases presented.

Le cetuximab est une thérapie ciblée dirigée contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) utilisée dans le cancer colorectal (CCR) en combinaison avec des chimiothérapies (5-FU, irinotécan et oxaliplatine). Sa fixation inhibe les voies de signalisation en aval du récepteur conduisant à une diminution de la prolifération et de la survie des cellules ciblées. Cependant, chez les patients atteint de CCR présentant une protéine KRAS mutée, le cetuximab est inefficace, de plus, la moitié des patients présentant une protéine KRAS wild-type ne répond pas non plus au cetuximab. Afin de découvrir des nouveaux biomarqueurs de sélection des patients qui pourraient bénéficier de ce traitement ou d'améliorer la réponse des patients, une meilleure connaissance des mécanismes d'action du cetuximab est nécessaire. Par exemple récemment, des études ont montré que la protéine p53 participait à la réponse au cetuximab. Il serait intéressant de savoir si le statut de cette protéine peut constituer un bon marqueur de réponse. Précédemment, nous avons montré que l'activation de la « mitogen activated protein kinase » p38 (MAPK p38) induit une résistance à l'irinotécan in vitro et in vivo et est un marqueur de non réponse à cette drogue. De plus, d'autres équipes ont montré que la MAPK p38 bloque également la réponse au 5-FU et participe à la cytotoxicité de l'oxaliplatine. Il semble alors que la MAPK p38 soit impliquée dans les mécanismes d'action des anti-tumoraux. Il est donc intéressant de savoir si la MAPK p38 participe également à la cytotoxicité des thérapies ciblées comme le cetuximab. Pour répondre à ces questions nous avons choisi de comparer deux lignées cellulaires de CCR KRAS wild-type mais au statut TP53 différent et qui répondent différemment au cetuximab: la lignée Caco2 (30% d'inhibition de la survie, TP53 muté) et la lignée DiFi (80% d'inhibition de la survie, TP53 sauvage). Nous avons effectué des tests de cytotoxicité combinant le cetuximab et l'inhibition transcriptionnelle ou pharmacologique de p38 ou l'inhibition transcriptionnelle de p53. Nous avons également testé l'apoptose et la prolifération induite par le cetuximab en l'absence de la MAPK p38 ou de p53. Enfin nous avons testé l'expression des gènes BIM, p27 et PUMA impliqués dans l'apoptose et la prolifération. Dans cette étude, nous avons démontré que la MAPK p38 et p53 participent à l'effet cytotoxique du cetuximab dans les cellules DiFi. En revanche, dans les cellules Caco2, la MAPK p38 bloque partiellement l'effet du cetuximab. Nous avons également montré l'implication de p38 et p53 dans l'apoptose induite par le cetuximab et l'implication de p38 dans l'inhibition de la prolifération. La protéine p38 est impliquée dans la régulation de ERK et dans la localisation nucléaire de FOXO3a responsable de l'expression des gènes BIM et p27. Enfin, nous avons montré que p38 a également un rôle dans le mécanisme d'action d'inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l'EGFR (lapatinib et erlotinib). Pour conclure, nous avons déterminé que p38 et p53 sont impliquées dans le mécanisme d'action du cetuximab. Nous avons décris l'implication de la voie p38-FOXO3a dans le mécanisme d'action du cetuximab. Enfin, p38 et p53 semblent être de bons biomarqueurs de réponse au cetuximab. / Cetuximab is used in colorectal cancer (CRC), as targeted therapy against the Epithelial Growth Factor receptor (EGFR), in association with chemotherapy (5-FU, oxaliplatin and irinotecan). Its binding inhibits signaling pathways downstream to the receptor leading to a decrease in proliferation and surviving. In KRAS mutated CRC patients, Cetuximab is ineffective, and half of KRAS Wild Type (WT) patients does not respond to Cetuximab either. Thus, a better knowledge of Cetuximab mechanism of action will help to improve response rate and to find new biomarkers of response. Recently, studies have shown that p53 protein is involved in the response to cetuximab. It would be interesting to know if the status of this protein could be a biomarker of response. Previously, we have shown that activation of the mitogen activated protein kinase p38 (p38MAPK) induces irinotecan resistance in vitro and in vivo and is a predictive factor of response to irinotecan. Moreover, others teams found that p38 MAPK also partially block 5-FU response and participate to oxaliplatin cytotoxicity. It seems that p38 is involved in mechanism of action of anti-tumor agent. The aim of our project is to determine, in KRAS WT colorectal cells, if p38 MAPK is involved as well in the cetuximab effect. In this aim, experiments were done on two KRAS WT CRC cell lines but with different p53 status which respond differently to Cetuximab: Caco2 cells (30% of survival inhibition, TP53 mutated) and DiFi cells (80% of survival inhibition, TP53 wild-type). Cytotoxic experiments combining cetuximab treatment and inhibition of p38MAPK or p53 by transcriptional inhibition or using a pharmacological inhibitor of p38 (SB202190) were performed. We assessed apoptosis and inhibition of proliferation by FACS analysis of cell cycle and DNA synthesis. In addition, BIM, PUMA and p27 expression were analyzed by QPCR and Western Blot. Our results showed that inhibition of p38MAPK enhances Cetuximab cytotoxic effect in Caco2 cells but impairs it in DiFi cells as inhibition of p53. We also observed that inhibition of p38 MAPK and p53 decreases cetuximab induced apoptosis and inhibition of p38 decrease anti-proliferative effect in DiFi cells. The prevention of cell death by SB202190 in cetuximab treated DiFi cells could be explained by ERK pathway activation and the decrease of FOXO3a nuclear localization leading to p27 and BIM expression decrease, respectively involved in cellular proliferation and mitochondrial apoptosis. Our results have shown the same inhibiting effect of SB202190 on the cytotoxic effect of two tyrosine-kinase inhibitors targeting EGFR (lapatinib and erlotinib) in DiFi cells indicating that p38MAPK implication is linked to inhibition of EGFR kinase activity not to Cetuximab only. We have shown that p38MAPK is involved in response to the inhibition of EGFR activity via nuclear localization of FOXO3a. p53 protein has also a role in cetuximab response. Both seem to be predictive factors of response to cetuximab therapy.

L’objectif de cette thèse est de saisir les modalités et les logiques d’agencements des pratiques religieuses de guérison en région betsileo, dans les Hautes Terres centrales de Madagascar. Dans ce contexte, les rituels de soin sont le fait des devins-guérisseurs et des possédés par des esprits d’ancêtres familiaux, royaux et/ou aux esprits de la nature, mais également des exorcistes laïcs du mouvement de Réveil protestant luthérien (fifohazana), apparu dans le village betsileo de Soatanàna en 1894. Cette recherche a principalement été menée dans la capitale régionale, Fianarantsoa, et ses environs. Il est alors question, par le biais des acteurs du champ religio-thérapeutique (les guérisseurs et leurs malades), de comprendre comment les soins se juxtaposent malgré la tenue de discours imperméables les uns aux les autres. Les itinéraires thérapeutiques mènent les malades dans les salles de soin du domicile des devins-guérisseurs, les salles d’accueil du mouvement de Réveil, les lieux de culte publics (dans la ville de Fianarantsoa et dans les forêts environnantes), les étals des herboristes des marchés urbains, ou encore les hôpitaux et dispensaires. Ainsi, la dimension centrale du territoire religieux apparaîtra comme centrale dans ces logiques de cumulations, en région betsileo, à Madagascar, mais aussi dans les Églises protestantes malgaches de l’étranger (FPMA). En ce sens, le rapport au religio-thérapeutique se construit dans un espace mondialisé et négocie avec les codes de la biomédecine. / The aim of this thesis is to understand the modalities and the logics of arrangements in religious healing practices in Betsileo region, in the central highlands of Madagascar. In this context, the ritual treatments are offered by soothsayers-healers and possessed by family ancestors, royal ancestors and/or spirits of the nature, but also the exorcists of the lutheran protestant movement of Revival (fifohazana), who appeared in the Betsileo village of Soatanàna, in 1894. This research was principally conducted in the regional capital, Fianarantsoa, and its surroundings. This study aims, by examining religio-therapeutic process, to investigate the juxtaposition of healing methods in spite of impervious discourses. Therapeutic itineraries lead patients to treatment rooms in soothsayers-healers’ homes, to reception rooms of the Revival movement, to public places of worship (in the city of Fianarantsoa and surrounding forest areas), to herbalist market stalls in urban areas, or tohospitals and dispensaries. Thus, the central dimension of religious territoriality appears as central to these cumulative logics in the Betsileo region, in Madagascar, but also in Malagasy Protestant Church abroad (FPMA). In this sense, the relation to religious-therapeutic is constructed in a globalized world and is negociated with the codes of biomedicine.

Sur près de 70 millions de personnes vivant avec l’épilepsie (PVE) dans le monde, 150 000 vivent au Pérou et 52 000 au Laos, avec un déficit de traitement (proportion de PVE qui ne reçoit pas de médicaments antiépileptiques adaptés), respectivement de 75% et 97%. Notre objectif principal était de caractériser l’utilisation des plantes médicinales dans la prise en charge de l’épilepsie. Les objectifs spécifiques visaient à : (i) faire l’état des lieux des connaissances sur les plantes médicinales utilisées comme antiépileptiques dans les pays d’Asie, d’Amérique Latine et d’Afrique, (ii) déterminer la place de la phytothérapie dans l’itinéraire thérapeutique des PVE (iii) évaluer l’efficacité pharmacologique d’extraits de plantes utilisées pour soigner l’épilepsie dans deux communautés rurales du nord du Pérou. D’abord, nous avons utilisé une approche bibliographique exhaustive de la littérature spécialisée. L’approche de terrain au Pérou et au Laos a combiné des outils épidémiologiques et ethnopharmacologiques. La troisième partie de ce travail était une étude pilote ayant pour objectif d’évaluer la faisabilité et la pertinence de réaliser des tests pharmacologiques de l’efficacité de plantes sur différents modèles d’épilepsie. Nous avons identifié 106 publications portant sur l’utilisation de plantes dans l’épilepsie(études réalisées entre 1982 et 2017). Sur le terrain, le pourcentage de recours aux remèdes à base de plantes était de 66,7% au Pérou et de 71,1% au Laos. Au total, 66 espèces végétales ont été citées par les patients et tradipraticiens au Pérou et 87 au Laos. Un effet antiépileptique potentiel avec les extraits de Valeriana officinalis et Melissa officinalis a été observé. La place de la médecine traditionnelle est telle dans l’itinéraire thérapeutique d’un patient épileptique qu’il serait intéressant qu’elle soit partie intégrante du système de soins. / Of the 70 million people living with epilepsy (PWE) worldwide, 150,000 live in Peru and 52,000in Laos, where the epilepsy treatment gap are respectively 75% and 97%.Our main objective was to characterize the use of medicinal plants in the management ofepilepsy. The specific objectives were: (i) to review the current state of knowledge onmedicinal plants used as antiepileptics in Asian, Latin American and African countries, (ii) to determine the place of phytotherapy in the therapeutic itinerary of PWE, (iii) to evaluate the pharmacological efficacy of plant extracts used to treat epilepsy in two rural communities in northern Peru.We first used a comprehensive bibliographic approach of the specialized literature. The field approach in Peru and Laos combined epidemiological and ethnopharmacological tools. The third part of this work was a pilot study to assess the feasibility and relevance of conducting pharmacological tests of plant efficacy in epilepsy models.We identified 106 publications on the use of plants in epilepsy between 1982 and 2017. Thepercentage of herbal remedies used was 66.7% in Peru and 71.1% in Laos. A total of 66 plant species were mentioned by patients and traditional healers in Peru and 87 in Laos. A potential antiepileptic effect with extracts of Valeriana officinalis and Melissa officinalis has been observed. The place of traditional medicine is such that it would be interesting if it were an integral part of the health care system.

Orientador: Abilio da Costa Rosa / Banca: Andréa Maris Campos Guerra / Banca: Heloisa Maria Heradão Rogone / Resumo: O presente trabalho pretende discutir formas de atenção ao autismo e à psicose infantil a partir da análise das políticas públicas de um município de médio porte do oeste paulista. O referencial teórico-prático será a psicanálise do campo de Freud e Lacan, delineados nos trabalhos da psicanalista Maud Mannoni na École Experiméntale de Bonneuil-sur-MarneFrança, e nos pressupostos clínicos do Acompanhamento Terapêutico. Como metodologia de trabalho será utilizado o Método Intercessor, um dispositivo específico de produção de conhecimento no campo da práxis e no meio universitário. Distingue-se dos modelos tradicionais de pesquisa tendo como característica mais importante a proposta de trabalhar a partir da superação da divisão social do trabalho entre fazer e pensar; na práxis será entre o trabalhador e o pesquisador e na Universidade entre o técnico e o produtor de conhecimento. O objetivo do Dispositivo Intercessor é propor a inserção do intercessor no campo da rede pública de saúde do município e sua posterior reflexão sobre como é esse processo, a partir da análise dos "dados" registrados no Diário de Campo. O intuito é que os dados levantados e o conhecimento produzido na intercessão possam instrumentalizar outros intercessores, bem como servir de parâmetro para municípios de menor ou do mesmo porte populacional. / Resumé: Cet article vise à discuter des moyens de l'attention à l'autisme et la psychose infantile de l'analyse des politiques publiques dans une municipalité de taille moyenne dans l'ouest de Sao Paulo. Les théorique et pratique est le domaine de la psychanalyse de Freud et de Lacan, a présenté les travaux du psychanalyste Maud Mannoni École expérimentale de Bonneuil-sur-Marne, en France, et le suivi thérapeutique des hypothèses cliniques. En tant que méthodologie de travail sera utilisé Intercesseur méthode, un dispositif spécifique pour la production de connaissances dans le domaine de la pratique et dans les milieux universitaires. Il se distingue des modèles traditionnels de la recherche comme ayant la caractéristique la plus importante du travail proposé par le dépassement de la division sociale du travail entre faire et de penser, dans la pratique, il sera entre le travailleur et chercheur à l'université et entre l'entraîneur et producteur de la connaissance. Le but du dispositif est de proposer l'intercesseur intercesseur l'inclusion dans le domaine de la santé publique dans la municipalité et sa réflexion ultérieure sur la façon dont ce processus de l'analyse des «données» enregistrées dans le domaine quotidien. L'intention est que les données recueillies et les connaissances produites à l'intersection pouvez équiper d'autres intercesseurs, ainsi que servir de paramètre pour les municipalités de moins de la taille ou la même population. / Mestre

La paralysie obstétricale du plexus brachial (POPB) est une parésie d’un ou des membres supérieurs causée le plus souvent par un étirement excessif des racines nerveuses à la naissance. Les enfants sans récupération complète garderont des séquelles à vie, comprenant une diminution de force et des mouvements, des déformations osseuses, impactant leurs activités quotidiennes. L'atteinte de l’épaule est la principale cause de morbidité. Les muscles gléno-huméraux sont au coeur de la pathologie de l’épaule. L’IRM permet l’évaluation de l’atteinte des muscles de l’épaule. Les volumes musculaires, intéressants du fait de leur corrélation avec la force, peuvent être obtenus par différentes techniques de segmentation dont les propriétés métrologiques sont inégales. Chez l’enfant avec POPB, l’utilisation d’une technique de segmentation sur un grand nombre de coupes a montré une atrophie variable des muscles glénohuméraux menant à des déséquilibres musculaires dans les trois plans de l’espace. Des corrélations entre les volumes musculaires et la force, significatives mais plus faibles que chez les enfants à développement typique étaient retrouvées. Du fait de l’atteinte osseuse et musculaire, la mobilité de l’articulation gléno-humérale est limitée. Dans une étude utilisant l’analyse quantifiée du mouvement, cette limitation, majeure en rotation externe d’épaule ainsi que des compensations au niveau de l’ensemble du membre supérieur ont été objectivées. La performance du mouvement était bonne. A partir des résultats obtenus différents objectifs et cibles thérapeutiques sont discutés. La lutte contre le déséquilibre musculaire rotateurs internes-externes apparaît comme une priorité. / Obstetric Brachial Plexus Palsy (OBPP) is the paralysis of one or both upper limbs. It is most often caused by excessive traction on cervical nerve roots during a difficult birth. The children without incomplete recovery will have long-term impairment, including loss of active and passive mobility, loss of strength, bony deformities, activity limitation and participation restriction. The loss of shoulder function is the main cause of morbidity in this population.Glenohumeral muscles involvement is a key element of the pathology of the shoulder. MRI allows evaluation of the shoulder muscle involvement. Muscle volumes in particular, well correlated with muscle strength, can be modified by different segmentation techniques whose metrological properties are unequal.In children with OBPP, the use of a segmentation technique on a large number of slices has shown a variable atrophy of the gleno-humeral muscles leading to three-dimensional muscular imbalances.Correlations between muscle volumes and strength were significant but lower than in children with typical development.Because of the bone deformity and muscle involvement, the mobility of the glenohumeral joint is limited. In a study using 3D motion analysis of the movement, this limitation, which is large in external shoulder rotation, as well as compensations on the whole upper limb, were shown. The performance of the movement was good.From these results, different objectives and therapeutic targets are discussed. Internal-external rotator muscular imbalance correction appears as a priority.

Le traitement par BRAF-inhibiteur (BRAFi) et MEK-inhibiteur (MEKi) en association a permis d’améliorer significativement la survie des patients atteints de mélanome métastatique muté BRAFV600. Cette mutation est présente chez 50 % des patients. Les BRAFi et MEKi sont des inhibiteurs de protéines kinase, dont le métabolisme fait intervenir le CYP 3A4, à l’origine de grandes variabilités des concentrations plasmatiques inter-patients pour une même dose administrée. La moitié des patients répondent au traitement, et 90% des patients présentent des effets indésirables, nécessitant une diminution de la posologie dans 33% des cas. Dans ce contexte, nous avons décrit les effets indésirables de chacun des BRAFi et MEKi et, pour ceux qui sont dose-dépendants, nous avons cherché à établir un lien entre concentration plasmatique et survenue d’effet indésirable. Grace à la mise au point d’une méthode analytique en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, nous avons mesuré prospectivement les concentrations plasmatiques des BRAFi et MEKi chez les patients bordelais. Ces données permis de définir un seuil de toxicité de 48 ng/ml pour le dabrafenib. La définition de ce seuil constitue une étape essentielle à la conduite d’une étude randomisée visant à évaluer l’intérêt du suivi thérapeutique pharmacologique. / The combination of BRAF-inhibitors (BRAFi) and MEK-inhibitors (MEKi) has significantly improved the survival of patients with metastatic melanoma with BRAFV600 mutation. About 50% of patients harbour BRAFV600 mutation. BRAFi and MEKi are kinase inhibitors, metabolized by CYP 3A4, responsible for large between-patients variability in plasma concentrations for the same administered dose. About half of patients respond to treatment, and 90% of patients present adverse drug reactions (ADR), requiring dose reduction in 33% of cases. In this context, we described ADR profiles of each of the BRAFi and MEKi in the global pharmacovigilance database, and for ADR that are dose-dependent; we looked for the link between plasma exposure to the drug and the occurrence of ADR. Using the assay method developed, we prospectively measured the plasma concentrations of BRAFi and MEKi in Bordeaux patients, which allowed us to define a toxicity threshold of 48 ng / ml for dabrafenib. This work allowed to deepen the knowledge on the profiles and the occurrence of the ADR for each BRAFi and MEKi. The definition of a toxicity threshold for dabrafenib is a prerequisite for a randomized study to evaluate the value of therapeutic drug monitoring.