La validité de la TCC a été démontrée à maintes reprises dans la littérature pour le traitement des troubles anxieux et dépressifs, mais peu de ces études se sont penchées sur son efficacité lorsque celle-ci est administrée par des étudiants en formation. L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’efficacité de la thérapie cognitive-comportementale (TCC) en milieu clinique lorsque celle-ci est administrée par des étudiants à une clientèle qui souffre de troubles anxieux et/ou de dépression et ce, dans une clinique universitaire. L’échantillon est composé de 293 participants qui se sont présentés volontairement à une clinique de psychologie universitaire pour traiter leurs symptômes anxieux et/ou dépressifs. Des questionnaires évaluant la sévérité des symptômes anxieux (BAI) et dépressifs (BDI-II) ainsi que le niveau de qualité de vie (WHOQOL-BREF) ont été complétés en début et fin de suivi thérapeutique. Les intervenants administrant la thérapie étaient des étudiants au doctorat qui effectuaient leur stage clinique : praticas 3-4 (2e année) ; praticas 5-6 (3e année) ; ou internat (4e ou 5e année). Les résultats indiquent que, à la suite de la thérapie, il y a une diminution significative des symptômes anxieux et dépressifs ainsi qu’une amélioration de la qualité de vie des participants avec de grandes tailles d’effet (BAI; d = 0,73 ; BDI-II; d = 1,01). De plus,il n’y a aucune différence significative entre les trois niveaux d’expérience des intervenants (praticas 3-4, praticas 5-6 et internat) sur l’efficacité de la TCC à réduire les symptômes anxieux et dépressifs. Les résultats de cette étude suggèrent que les thérapeutes en formation sont en mesure d’administrer la TCC de façon efficace et ce, même s’ils ont peu d’expérience.

Introduction : La psychopathie est un trouble de la personnalité affectant 1 à 2% de la population générale (Neuman & Hare, 2008) et 15 à 20 % de la population dans le milieu carcéral (Wynn et al., 2012). Les troubles observés dans cette pathologie se caractérisent par un déficit du traitement émotionnel. Deux hypothèses sur l’origine de ce déficit peuvent être considérées: - le déficit émotionnel serait induit par des anomalies structurelles et fonctionnelles ciblant des structures cérébrales précises - les anomalies observées serait principalement issues d’un déficit des processus attentionnels conduisant à une perturbation cognitive générale lors du traitement d’un stimulus émotionnel. Ce déficit du traitement émotionnel étant prégnant dans l’interaction sociale, l’utilisation de la technique d’électroencéphalographie (ÉEG) pour l’étude des visages émotionnels dans l’espace péripersonnel en perspective du trouble psychopathique, est une piste de recherche pouvant permettre d’apporter certains éléments de réponse. Objectif : L’objectif général de cette thèse visait donc par l’intermédiaire des mesures ÉEG, à étudier les processus émotionnels en direction de stimuli en mouvement dans l’espace péripersonnel, ainsi que leurs modulations suivant les dimensions psychopathiques de la personnalité. L’objectif de la première étude était d’évaluer par un modèle méta-analytique la pertinence de la mesure du potentiel évoqué LPP (pour composante tardive positive) comme marqueur des processus émotionnels déficitaires en psychopathie. Dans la seconde étude, l’objectif était d’étudier au travers d’une mesure ÉEG la modulation des processus émotionnels par une dimension du contexte de présentation. Cette dimension était liée au mouvement dans l’espace péripersonnel; le mouvement dans l’espace péripersonnel étant connu pour être une dimension d’attraction des processus attentionnels (Schmuckler et al., 2007; Franconeri & Simons, 2003). Nous avons donc présenté des stimuli de visages émotionnels dans différentes modalités de mouvement au sein de l’espace péripersonnel. Nous avons ensuite comparé la modulation des signaux ÉEG suivant les émotions et les différentes modalités de présentation. Enfin, nous avons inclus dans nos analyses une mesure des traits psychopathiques suivant l’inventaire de la personnalité psychopathique (PPI-R). Dans la troisième étude, l’objectif était de tester l’influence du mouvement au sein de l’espace péripersonnel, lors du traitement émotionnel à partir d’une mesure de puissance spectrale Alpha. La latéralisation de la puissance spectrale Alpha est connue pour présenter un reflet de l’activation du système motivationnel relatif à l’évaluation de l’émotion suivant sa valence. Méthodologie : La méthode des trois études consistait à utiliser l‘ ÉEG. Plus spécifiquement, la première étude a utilisé deux modèles méta-analytiques. Un premier modèle décrivait les modulations de la composante tardive positive (LPP) pour chaque valence émotionnelle chez les individus avec psychopathie comparativement aux individus contrôles. Le second modèle de régression avait pour but d’identifier la valence émotionnelle présentant la plus grande contribution dans les modulations de la LPP chez les individus avec psychopathie. Dans la seconde étude nous avons utilisé un système d’ÉEG et présenté des visages suivant les modalités de mouvement approche (looming), fuite (receding) et statique. Nos analyses ont principalement visé les ERP et ERO. Nous avons aussi demandé aux sujets de compléter la PPI-R ainsi qu’une échelle analogique visuelle des dimensions émotionnelles des stimuli. Dans la troisième étude nous avons effectué des analyses ÉEG de latéralisation de fréquence Alpha que nous avons ensuite comparé entre les modalités d’émotion et de mouvement. Résultats : La première étude rapporte une modulation de la composante LPP chez les individus avec psychopathie. En outre, il semblerait que cette modulation soit liée au traitement des stimuli à valence négative. Les résultats de la seconde étude rapportent une implication des dimensions de l’espace péripersonnel dans la modulation des composantes ERP et ERO liées aux stimuli émotionnels. Une modulation de la composante LPP en fonction de la modalité de présentation est également observée suivant le niveau des traits psychopathiques infra-cliniques. Enfin, dans la dernière étude, on observe une modulation de la puissance Alpha au niveau des régions frontales suivant les dimensions liées à l’espace péripersonnel et aux émotions des visages. Conclusion : Les résultats supportent la pertinence de l’utilisation de l’ÉEG dans l’étude du trouble des processus émotionnels en lien avec la psychopathie. En outre, au travers des paradigmes utilisés nous avons pu souligner l’importance de considérer des dimensions évaluatives comme le mouvement dans l’espace péripersonnel, pour une meilleure écologique de l’étude des processus émotionnel. / Introduction: Psychopathy is a frequent and disabling mental disorder. The prevalence of the disorder is 1 to 2% of the general population (Neuman et Hare, 2008). Within incarcerated population the prevalence can reach 15 to 20 % (Coid et al., 2009; Sullivan & Kosson, 2009). Psychopathy is characterized by a set of affective, relational, and behavioural symptoms (Hare et al., 1996). A key feature of psychopathy across all the international classifications (DSM, OCD-10) is disturbance in emotional processing. Two different hypothesis can be regarded as the potential origin for neurocognitive deficits in psychopathy. In the first hypothesis, functional and structural abnormalities shall be regarded as origin of emotional processing deficit. The second hypothesis proposes that neurocognitive abnormities are primarily attributable to deficit to attentional process. Emotional deficit being a particularly significant during social interaction. Thus, using technique of electroencephalography in individual with psychopathy during presentation of emotional faces in péripersonnel, is a promising path of research for the study of emotional deficit in psychopathy. Objective: In the current thesis, the main objective was to study with EEG recording the emotional process toward emotional faces with collision or withdrawal course in peripersonal space and the modulation of this process in relation with psychopathy traits. The objective of the first study was to evaluate in psychopathic and healthy population, the LPP (late positive component) results in existing studies. In order to test LPP across population we computed meta-analytic model on LPP amplitude generated by negative, positive and neutral stimuli. In the second study, we used ecological morphing emotional stimuli comprising additional dimension of movement. The objective was to test the modulation of emotional process by cognitive dimension like attentional process. Movement in péripersonnel space is natural attractor of attentional process (Schmuckler et al., 2007). We therefore created stimuli comprising morphing emotion (anger, happiness, sadness, neutral) and dimension relative to peripersonnal space (looming, receding and static). We recorded EEG signal at electrodes cluster know to have been measured signal related to emotional processing. Then, we compared the modulation of EEG signal across modalities of emotion and movement. Finally, we included in our analysis a measure of infra-clinical traits of psychopathy in order to explore the influence of psychopathy on EEG modulation. In the third study, the objective was to evaluate the effect of movement on Alpha power lateralization. Alpha lateralization has been known to be related to motivational system and emotional processing. Methodologies: In the first study, we explored LPP amplitude between individuals with psychopathy and controls subjects, across emotional valence with meta-analytic random effect model. The second model was based on meta-analytic regression method. The objective was to determinate the respective influence of each valence in the general modulation of LPP amplitude between individuals with psychopathy and control subjects. In the second study, we created emotional morphing stimuli from picture of facial affect. We then presented these stimuli according to movement in peripersonal space modalities. Our electrophysiological analyzes focused on ERP and ERO. The participants were also requested to complete visual analog scale for emotional dimension of stimuli and the psychopathic personality inventory (PPI-R) for psychopathic traits. In the third study, we computed measure of Alpha power density lateralization after fast Fourier transformation applied to EEG signal. We then compare the power density at frontal cluster, between emotional and movement modalities. Results: The results of the first study confirmed that individuals with psychopathy showed general reduced amplitude of LPP component across all emotional valence. Moreover, this reduction LPP amplitude seems to be mainly due to stimuli with negative valence. The results of the second study reported modulation of emotional ERP and ERO by movement modalities. Furthermore, specific modulation of LPP relative to psychopathic traits was reported. At last, in the third study, measure of Alpha power density at frontal cluster related to motivational process, reported modulation by movement and emotion modalities. Conclusion: Results in the current thesis confirmed in the first place the utility of the EEG technic for study emotional processing in psychopathy. Through the use of EEG and emotional faces stimuli, we could also highlight the relevance of evaluative dimensions as movement in peripersonal space, for ecological study of emotional processing.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2017-2018 / L’épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (EBDR) est une maladie génétique rare causée par des mutations dans le gène COL7A1, codant pour le collagène de type VII, qui est sécrété par les kératinocytes et les fibroblastes cutanés. Le collagène de type VII forme les fibrilles d'ancrage responsables de l'adhésion à la jonction dermo-épidermique et son absence provoque des décollements de l'épiderme. Il n'y a aucun traitement curatif pour l'EBDR. L’objectif de ce projet est de développer un traitement pour l'EBDR par thérapie génique, en utilisant la peau reconstruite par génie tissulaire produite à partir de fibroblastes et de kératinocytes humains modifiés génétiquement pour exprimer le gène COL7A1. Une méthode de transduction de fibroblastes et de kératinocytes a été optimisée. L'efficacité des facilitateurs EF-C et polybrène à augmenter la transduction des vecteurs rétroviraux pseudotypés avec les enveloppes Ampho, BaeV, Galv ou RD114 a été comparée. Les conditions optimisées ont été utilisées pour délivrer le gène COL7A1 portant une étiquette hémaglutinine dans les cellules utilisées pour reconstruire la peau in vitro par la méthode d'auto-assemblage. Les résultats montrent que le peptide EF-C a augmenté la transduction des fibroblastes et des kératinocytes en comparaison au polybrène. De plus, l’évaluation de l’efficacité de formation des colonies a indiqué que les conditions de transduction optimisées ont permis de préserver des kératinocytes formant des clones typiquement associés aux cellules souches. Lorsque les cellules transduites par le vecteur ont été utilisées pour produire des peaux reconstruites, le collagène de type VII synthétisé à partir du gène inséré s'est localisé à la jonction dermo-épidermique comme le collagène natif. Ces résultats indiquent que le transfert de gènes pour produire la peau reconstruite est une technologie prometteuse pour le traitement de l'EBDR. La greffe de ces tissus autologues sur les patients pourrait offrir une méthode efficace et sécuritaire pour traiter cette maladie. / Recessive dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB) is a rare genetic disease caused by mutations in the COL7A1 gene, which encodes type VII collagen. Secreted by keratinocytes and fibroblasts, the type VII collagen forms the anchoring fibrils that ensure dermal-epidermal junction cohesion in the skin. Its absence leads to epidermal detachment. There is no cure for RDEB. The objective of this project is to develop a treatment for RDEB, integrating gene therapy and tissue-engineered skin substitutes produced with human fibroblasts and keratinocytes genetically modified to express the COL7A1 gene. A method to transduce fibroblasts and keratinocytes was optimized. The efficacy of the enhancers EF-C and polybrene to increase the transduction efficiency of pseudotyped retroviral vectors with the Ampho, Baev, Galv or RD114 envelopes was compared. The optimized conditions were used to deliver the COL7A1 gene tagged with hemagglutinin (HA) in the cells used to reconstruct in vitro tissue-engineered skin substitute by the self-assembly method. Results showed that the EF-C-peptide increased transduction of fibroblasts and keratinocytes in comparison to polybrene. In addition, the colony forming efficiency assay indicated that optimized conditions of transduction allowed to preserve keratinocyte clones typically formed by stem cells. When transduced cells were used to produce tissue-engineered skin substitute, type VII collagen synthesized from the newly inserted COL7A1 tagged HA gene was located at the dermal-epidermal junction like in native skin. These results indicate that the combination of gene therapy and tissue engineering is a promising technology for the treatment of RDEB. The transplantation of autologous tissue-engineered skin substitutes genetically corrected with normal COL7A1 gene in RDEB patients could offer a safe and effective method to treat this disease.

L'insomnie est un trouble du sommeil se manifestant par des difficultés d'endormissement ou de maintien du sommeil entrainant une détresse cliniquement significative chez ceux qui en souffrent. Il est démontré que les rêves des personnes souffrant d'insomnie tendent à être plus négatifs que ceux des bons dormeurs, ce qui amène à s'interroger sur la perception du rêve chez les individus atteints d'insomnie ainsi que leur besoin d'aborder ce sujet en thérapie. La présente étude qualitative s'est ainsi intéressée à l'expérience du rêve chez les personnes souffrant d'insomnie ayant effectué une thérapie cognitivo-comportementale. Cinq participants ont été recrutés dans une clinique du sommeil. Leur consentement a été obtenu pour consulter leurs réponses à l'Index de sévérité de l'insomnie pré et post-traitement, puis leurs agendas de sommeil deux semaines avant leur traitement et à la fin de celui-ci. Une entrevue individuelle a été réalisée et enregistrée de façon audio afin d'en analyser le contenu. Les résultats démontrent que les participants accordent peu d'importance à leurs rêves, même s'ils sont négatifs. Ils n'auraient pas considéré pertinent de discuter de leurs rêves en thérapie. Leur priorité était de traiter leurs difficultés de sommeil, mais ils seraient tout de même ouverts à discuter de leurs rêves si cela s'avérait pertinent à leur situation. Les motifs jugés acceptables pour parler des rêves sont : la présence de cauchemars, de détresse associée aux rêves, de rêves perturbant la qualité de sommeil et le fonctionnement diurne, puis l'analyse de rêves afin de comprendre la cause des difficultés sous-jacentes d'un individu. La compréhension présentée ici permet d'obtenir un aperçu préliminaire de la perception du rêve chez les personnes souffrant d'insomnie ainsi que de leurs besoins à cet égard. Les résultats démontrent que certaines personnes souffrant d'insomnie ne ressentiraient pas le besoin de discuter de leurs rêves en thérapie. / Insomnia is a sleep disorder manifested by difficulties in falling asleep or maintaining sleep resulting in clinically significant distress. Dreams of insomnia sufferers tend to be more negative than those of good sleepers. This raises questions about this population's perception of their own dreams and about the possible need to discuss them in therapy. The present study therefore investigated the experience of dreaming in insomnia sufferers who had completed cognitive-behavioral therapy for insomnia. A qualitative design was used. Five participants (three women and two men) were recruited in a sleep clinic. They consented to give access to the sleep diaries completed two weeks prior and at the end of their treatment and to the scores of the Insomnia Severity Index pre- and post-treatment. A semi-structured interview constructed by the research teams was administered to each participant and audio-taped for content analysis. The results show that despite the presence of negative dreams, participants did not consider their dreams important. They did not feel the need to discuss dreams with their therapist. The participants' treatment priority was to address their sleep difficulties. They would, however, be open to discuss dreams if it could be useful in their situation. Acceptable reasons for talking about dreams are the presence of nightmares, distress associated with dreams, dreams that interfere with sleep quality and daytime functioning, and the analysis of dreams to understand the cause of an individual's underlying difficulties. The understanding presented here provides a preliminary insight into the perception and experience of dreaming in this population. The results suggest that some individuals with insomnia do not need to discuss their dreams during CBT-I.

Titre de l'écran-titre (visionné le 25 juillet 2023) / Les troubles bipolaires sont des psychopathologies sévères et chroniques dont les troubles anxieux représentent la comorbidité la plus prévalente (75 %). Au niveau du traitement, la pharmacothérapie recommandée pour les troubles anxieux peut s'avérer néfaste pour les patients bipolaires. Le recours aux interventions psychologiques appuyées empiriquement semble être une avenue complémentaire et particulièrement adaptée. Ainsi, cette étude vise à identifier, synthétiser et évaluer les recherches sur l'efficacité des interventions psychologiques pour l'anxiété comorbide aux troubles bipolaires en effectuant une revue systématique suivie d'une méta-analyse. Une recherche des bases de données PsycInfo, Medline, WEB OF Science, Psychology and Behavioral Sciences Collection, Cumulative Index to Nursing & Allied Health Literature et Cochrane Library a été réalisée. Les titres, résumés et textes complets ont été sélectionnés par deux à trois réviseures. Les données ont été extraites à partir du modèle de Cochrane. L'évaluation du risque de biais a été conduite avec les grilles du Joanna Briggs Institute. Une méta-analyse utilisant un modèle mixte incluant un effet aléatoire de l'étude et un effet aléatoire de l'échelle de mesure a été réalisée. L'hétérogénéité a été calculée avec les statistiques Q et I². Un total de 15,473 résultats a été identifié et l'échantillon final comprend 47 études uniques. La méta-analyse sur 11 études contrôlées randomisées démontre que les interventions psychologiques entrainent une amélioration significative de l'anxiété comorbide aux troubles bipolaires (T (14) = 2,19, p = 0,046, d = 0,20 (IC à 95% = 0,01 à 0,41)). Les résultats peuvent toutefois être influencés par un biais de publication. La thérapie cognitive comportementale constitue l'avenue de traitement la mieux soutenue pour traiter l'anxiété dans les troubles bipolaires. En somme, il semblerait nécessaire d'offrir une intervention ciblant directement l'anxiété ou qui est adaptée pour en tenir compte afin d'observer des bénéfices importants pour les troubles anxieux comorbides.

Les technologies CRISPR-Cas9 révolutionnent la façon dont on interroge les systèmes biologiques et offrent un immense potentiel thérapeutique pour diverses maladies génétiques. Malgré les progrès fulgurants des dernières années, l'ingénierie ciblée du génome des cellules humaines demeure un défi de taille dans certains types cellulaires. La cosélection sans marqueur est une méthode qui consiste à introduire une mutation précise dans un gène endogène pour conférer de la résistance à une molécule toxique pour les cellules non modifiées, permettant l'enrichissement des cellules modifiées par CRISPR-Cas9. Comme deux différents évènements de modifications génétiques ne sont pas statistiquement indépendants au sein d'une même cellule, la sélection des cellules ayant la première modification permet l'enrichissement d'une deuxième modification d'intérêt à un locus distant par cosélection. Dans le cadre du premier chapitre de cette thèse, nous avons développé une méthode de cosélection pour permettre l'enrichissement des cellules modifiées par éditeur de type PE, de l'anglais pour « prime editing ». Nous avons identifié des mutations dominantes avec gain de fonction du gène ATP1A1 qui confèrent différents niveaux de résistance à l'ouabaïne, un inhibiteur de la pompe à sodium/potassium (ATPase Na⁺/K⁺). Ces nouvelles mutations permettent d'effectuer jusqu'à trois étapes successives de cosélection en augmentant la dose d'ouabaïne à chape étape. La cosélection facilite grandement l'enrichissement de populations de cellules hautement modifiées et l'isolement de clones dérivés d'une seule cellule homozygote pour une modification désirée. La caractérisation des clones a révélé que l'utilisation de l'éditeur PE3 génère fréquemment des modifications non voulues et plus difficiles à détecter étant donné leurs plus grandes tailles. En somme, nos méthodes devraient faciliter l'ingénierie ciblée du génome des cellules humaines pour créer des modèles cellulaires pour la recherche biomédicale. Dans le cadre du deuxième chapitre de cette thèse, nous avons développé une méthode de sélection sans marqueur pour l'ingénierie ciblée du génome des lymphocytes T pour diverses applications en thérapie cellulaire. Cette méthode permet de simultanément intégrer un transgène codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR) et une mutation gain de fonction dans le locus MTOR. Cette mutation permet la sélection sans marqueur avec la rapamycine, un inhibiteur de mTOR couramment utilisé en clinique comme immunosuppresseur. Notre approche permet donc d'enrichir les cellules modifiées par CRISPR-Cas9 qui expriment un transgène thérapeutique d'intérêt. À partir d'un rapporteur fluorescent de signalisation mTORC1, nous avons démontré que mTOR demeure fonctionnelle en présence de rapamycine après l'intégration du transgène d'intérêt et de la mutation dominante. Cette méthode permet l'enrichissement efficace de lymphocytes T primaires exprimant un récepteur CD19-CAR. À partir d'essais de cytotoxicité in vitro et d'un modèle murin de leucémie lymphoblastique aiguë, nous avons observé un effet combiné des lymphocytes CAR-T et de la rapamycine en ciblant des lymphocytes B cancéreux (CD19⁺). En somme, notre stratégie devrait faciliter l'ingénierie ciblée du génome des lymphocytes T pour diverses applications en thérapie cellulaire. / CRISPR-based technologies are revolutionizing the way we interrogate biological systems, and offer a diverse array of therapeutic opportunities to treat genetic diseases. Despite significant improvements, genome editing in human cells remains challenging in a variety of cell types. Marker-free co-selection is based on the installation of a specific mutation at an endogenous locus to confer cellular resistance to a molecule that is otherwise toxic for unmodified cells, allowing the enrichment of CRISPR-engineered cells. Considering that two genome editing events at distant loci are not statistically independent within the same cell, selection for the first modification allows the enrichment of a second modification of interest via co-selection. As part of the first chapter of this thesis, we developed a marker-free co-selection method to perform successive rounds of prime editing in human cells. We first identified new ATP1A1 gain-of-function mutations to confer different levels of resistance to ouabain, a plant-derived inhibitor of the essential and ubiquitous sodium-potassium pump (Na⁺/K⁺ ATPase). Introducing these mutations sequentially allowed up to three successive rounds of selection to be performed by increasing the dose of ouabain at each step. Co-selection greatly facilitates the isolation of highly-modified populations of cells and homozygous single cell-derived clones. Characterization of single cell-derived clones revealed that the use of a complementary nick sgRNA (PE3) frequently generates tandem duplications and large deletions at the target site. Overall, our co-selection toolkit should facilitate prime editing in human cells to create cellular models for biomedical research. As part of the second chapter of this thesis, we have developed a marker-free selection method to enrich CRISPR-engineered T cells for cell therapy applications. We devised a strategy to simultaneously introduce a rapamycin resistance mutation and a CAR gene cassette to the MTOR locus via intron nesting to generate rapamycin-resistant CD19-CAR-T cells. Our strategy allows the enrichment of CRISPR-engineered T cells expressing a therapeutic transgene of interest with rapamycin, a widely used immunosuppressant. Using a fluorescent mTORC1 signaling reporter, we confirmed that mTORC1 signaling remained functional in the presence of rapamycin after the installation of the dominant gain-of-function mutation and a therapeutic transgene of interest. Using luciferase-based and FACS-based in vitro cytotoxicity assays, and a mouse model of acute lymphoblastic leukemia, we confirmed that our CAR-T cells could efficiently target CD19⁺ leukemia cells in combination with rapamycin. We foresee that our strategy could both facilitate the enrichment of CRISPR-engineered CAR-T cells and improve tumor eradication.

La dystrophie musculaire est une maladie génétique monogénique récessive liée au chromosome X. Elle atteint 1 garçon sur 3500 naissances mâles. Le garçon atteint de la maladie présente des troubles de la locomotion à l’âge de 3-4 ans et la perd vers l’âge de 11 ans. La mort survient entre 18-30 ans suite à des complications cardio-pulmonaires. Il n’existe pas à ce jour un traitement curatif efficace contre cette grave maladie. Nous avons développé une approche de thérapie génique appelée CRISPR-induced deletion (CinDel) pour corriger le gène DMD muté. Elle utilise deux ARNg qui ciblent les exons précédant et suivant la délétion responsable du décalage du cadre de lecture. La reconnaissance des sites ciblés par les deux ARNg permet le recrutement de la nucléase Cas9 qui génère des coupures double-brin. Les séquences exoniques et introniques situées entre les deux coupures sont ensuite délétées. Les restes des exons sont joints par la recombinaison non homologue (NHEJ) pour produire un exon hybride, rétablir le cadre de lecture et permettre la synthèse d’un edystrophine tronquée ayant une structure correcte des répétitions de type spectrine (Spectrin-Like Repeat: SLR) et des heptades. Cette approche CinDel a été utilisée dans le cadre de ce projet d’abord pour corriger le gène DMD muté dans les myoblastes d’un patient avec une délétion des exons 51-53. Les exons 50 et 54 ont été ciblés avec deux ARNg et la Spcas9 pour produire des coupures double-brin et déléter les séquences situées entre ces deux sites et produire par NHEJ un exon hybride 50-54. L’approche a également permis de corriger in vivo le gène DMD muté dans le modèle animal, la souris transgénique avec un gène DMD humain ayant une délétion de l’exon 52 (del52hDMD) en utilisant un vecteur viralAAV9 contenant le gène SpCas9 et deux ARNgs. Pour vérifier la localisation par rapport au sarcolemme de la dystrophine tronquée avec ou sans une structure correcte des SLR et des heptades, nous avons électroporé les muscles Tibialis anteriorde souris mdx/mdx avec des plasmides codant pour les gènes normal et tronqué de la dystrophine fusionnée avec le gène de l’EGFP. Les résultats de cette expérience montrent que les dystrophines tronquées et normale se localisent correctement sous le sarcolemme. En vue de réprimer efficacement le gène de la SpCas9 et éviter son expression prolongée qui peut être à la base de coupures aléatoires et inattendues (off-target effects) dans le génome, nous avons mis au point une méthode de répression appelée Hara-Kiri moléculaire. Elle utilise la méthode CinDel et consiste à cibler deux régions du gène de SpCas9 avec deux ARNg. Le recrutement de la nucléase permet à celle-ci de couper son propre gène (Hara-Kiri). La séquence située entre les deux sites de coupures est délétée. Par NHEJ, les restes du gène de SpCas9 sont joints en générant un codon stop TAA au point de jonction. Cette approche a permis de réprimer efficacement le gène de SpCas9 in vitro et in vivo / Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is an X-linked genetically recessive genetic disorder. It affects 1 boy out of 3500 male births. The boy with the disorder presents walking disorders at the age of 3-4 years and loses it around the age of 11. Death occurs around 18-30 years of age from cardiopulmonary complications. To date, there is no effective cure for this serious disease. We have developed a gene therapy approach called CRISPR-induced deletion (CinDel) to correct the mutated DMD gene. It uses two gRNAs that target the exons preceding and following the deletion responsible for the frame shift. The recognition of the target sites by the two gRNAs allows the recruitment of the Cas9 nuclease, which generates double-strand breaks. The exonic and intronic sequences located between the two cuts are then deleted and the remains of the exons are fused by Non-Homologous End Joining (NHEJ) to produce a hybrid exon and restore the reading frame and to allow the synthesis of the truncated dystrophin with correct SLR structure and heptads. The CinDel approach was used in this project to correct the mutated DMD gene in the myoblasts of a patient with a 51-53 deletion. Exons 50 and 54 were targeted by SpCas9 and two gRNAs and to produce double strand breaks, delete the sequences between the two cleavage sites and produce a hybrid exon 50-54 by NHEJ. This restored the normal reading frame and allowed the expression of truncated dystrophin in the patient's myotubes. The approach also made it possible to correct in vivo the mutated DMD gene in the animal model, the transgenic mouse with a human DMD gene having a deletion of exon 52 (del52hDMD) using an AAV9 viral vector containing the SpCas9 gene and two ARNgs. To verify the location with respect to the sarcolemma of truncated dystrophin with or without a correct SLR structure and heptads, we electroporated the Tibialis anterior muscles of mdx/mdx mice with the plasmids encoding the normal or the truncated dystrophin gene fused with the eGFP gene. The results of this experiment show that truncated and normal dystrophins were well localized under sarcolemma. In order to effectively repress the SpCas9 gene and avoid its prolonged expression that may be the basis of random and unexpected (off-target effects) cuts in the genome, we have developed a method of repression called molecular Hara-Kiri. It uses the CinDel method and consists of targeting two regions of the SpCas9 gene with two gRNAs. Recruiting nuclease allows it to cut its own gene (Hara-Kiri). The sequence between the two cleavage sites is deleted. The residues of the SpCas9 gene are then joined by NHEJ generating a TAA stop codon at the junction point. This approach effectively repressed the SpCas9 gene in vitro and in vivo.

L’art-thérapie est une approche thérapeutique fondée sur les principes de la psychologie et de l’expression artistique, plus spécifiquement les arts visuels. Cette approche propose un processus d’expression, de transformation et d’actualisation de soi en utilisant une communication tant par l’image que par les mots (AATQ, 2012). Cette association (images/mots) augmente la probabilité de dépister des problèmes et de susciter des solutions qui ne pourraient être uniquement évoqués en thérapie verbale. Pour sa part, la psychologie positive s’est développée dans le but d’encourager le développement des forces personnelles et d’accroître la satisfaction de vie. Inspirés de ce courant, Seligman, Rashid et Parks (2006) proposent la psychothérapie positive afin de prévenir et traiter divers problèmes cliniques en favorisant l’expérience humaine positive. L’expérience humaine positive se définit selon trois composantes : la vie plaisante, la vie engagée et la vie significative. La vie plaisante se rapporte aux émotions positives vécues dans le quotidien. La vie engagée correspond aux forces de caractère ainsi qu’à la capacité de s’investir dans des expériences optimales "flow". La vie significative s’applique au sentiment d’appartenance au bien commun et à son implication dans celui-ci. Le but de la présente recherche est d’énoncer les stratégies positives mises de l’avant par le courant de la psychologie positive, et ce, dans une démarche en art-thérapie. Cette recherche cible deux objectifs : décrire les stratégies art-thérapeutiques qui suscitent une expérience humaine positive et exposer comment, en tant qu’art-thérapeute, nous appliquons ces mêmes stratégies. La recherche s’inscrit dans un paradigme qualitatif et est de nature descriptive et exploratoire. Elle consiste en une recherche-action de type praxéologique qui s’appuie sur l’observation de notre propre pratique professionnelle. Huit clients ont été rencontrés au cours de séances enregistrées sur bande sonore en art-thérapie menées par la chercheure-acteure. Une grille d’auto-observation a permis à la chercheure-acteure de collecter les données à partir de ces enregistrements et de les colliger dans un journal de pratique. Une analyse qualitative de théorisation ancrée a été réalisée à partir de la collecte des données. Puis, des entretiens d’explicitation ont été mis en place pour compléter la collecte et l’analyse des données. Cette recherche permet de dégager seize stratégies positives en art-thérapie regroupées autour des trois composantes de l’expérience humaine positive. Six stratégies positives enrichissent la "vie plaisante", cinq soutiennent la "vie engagée" et cinq autres consolident la "vie significative". Cette recherche permet également de mettre en lumière un modèle personnel d’intervention positive en art-thérapie "A.R.T." où les stratégies positives se développent sur un continuum d’actions de création (Agir), de réflexions et de verbalisations (Réfléchir) et de transferts des expériences et des connaissances acquises au cours d’une démarche art-thérapeutique dans le quotidien de la personne (Transférer).

Le début de la fréquentation scolaire constitue, pour une partie des enfants, la première transition majeure du milieu familial vers un milieu public et pourrait représenter un défi pour le système d’attachement, surtout chez les enfants qui présentent un attachement insécurisant (El-Sheikh, Buckhalt, Cummings, & Keller, 2007). Les interventions comportementales qui sont le plus souvent utilisées pour remédier aux problèmes de sommeil sont difficiles à appliquer pour certains parents, qui présentent ou dont les enfants présentent une anxiété de séparation au moment du coucher. La présente étude consiste en l’ajout d’un volet cognitif (Erath & Tu, 2011) à la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) chez trois enfants d’âge scolaire qui présentent un trouble réactionnel de l’attachement et souffrent d’insomnie pédiatrique. Elle recourt à un protocole individuel impliquant des mesures quantitatives répétées, des données actigraphiques et des rapports subjectifs des parents consignés dans un agenda du sommeil. Les résultats recueillis suggèrent que les progrès dépendent de la constance des pratiques parentales, de la stabilité du milieu familial ou de l’état psychologique de la mère. Une intervention cognitive et comportementale de plus longue durée accompagnée d’une thérapie familiale serait des voies à explorer pour maintenir les comportements qui favorisent un bon sommeil.

La restructuration cognitive (RC) et de la défusion cognitive (DC) sont considérées comme des stratégies cognitives ayant des perspectives différentes et souvent perçues comme incompatibles. Cette étude examine la faisabilité et l’efficacité d’un traitement composé de la RC et de la DC chez une population souffrant de troubles anxieux de type phobie sociale, trouble d’anxiété généralisée ou trouble de panique. Un protocole expérimental à niveaux de bases multiples en fonction des participants et avec séquences de traitements alternés a été effectué. Six participants ont pris part à la recherche et ont reçu, aléatoirement, soit un traitement débutant par six séances de RC suivies de six séances de DC, ou un traitement débutant par six séances de DC suivies de six séances de RC. Les résultats démontrent que cinq participants ont obtenu une diminution significative de leur niveau quotidien d’évitement suite au traitement et un seul participant a vu son niveau quotidien d’anxiété générale diminué significativement. Le traitement a permis à la moitié des participants de passer d’un diagnostic de sévérité clinique à un en rémission partielle en plus de présenter des changements significatifs sur la majorité des questionnaires auto-administrés et d’atteindre un indice de fonctionnement global élevé. Ces résultats se sont généralement maintenus au suivi de trois mois. Cette étude compare aussi l’efficacité de chacune des séquences de traitement. La séquence DC-RC est apparue plus efficace que celle RC-DC, affichant des changements significatifs de l’évitement et de l’anxiété générale au quotidien tout au long du traitement qui se sont maintenus à long terme. La séquence RC-DC, quant à elle, n’a pas maintenu au suivi les seuls changements significatifs obtenus après le traitement sur le niveau d’évitement quotidien. De plus, à titre exploratoire, cette étude compare l’effet de chacune des stratégies cognitives entre elles. La DC apparaît à court terme plus efficace que la RC. En résumé, la combinaison de la RC et la DC se présente comme étant cliniquement faisable, semble générer des effets cliniques significatifs durables et est perçue comme un traitement crédible et satisfaisant auprès d’une population de troubles anxieux. De plus, il semblerait plus profitable de débuter par l’entraînement à la DC avant celui à la RC.