Une brève stimulation du Noyau Sous-thalamique (STN) dans la tranche des ganglions de la base induit une réponse polysynaptique de longue durée dans ses cibles : Substantia Nigra Pars reticulata (SNr), GP (Globus Pallidus). Cette réponse consiste en un courant NMDA suivi d'un barrage de courant excitateurs de type AMPA qui génère des bouffées de potentiels d'action. La même stimulation dans des branches provenant de souris déplétée en dopamine génère aussi des réponses complexes de plus longue durée. Leur seuil de déclenchement étant 2 à 3 fois plus faibles et ne peuvent dans certains cas se réverbérer. Afin de comprendre les mécanismes sous-sous-jacents dans le STN, nous avons étudié la réponse de ces neurones. en contrôle de courtes réponses sont enregistrées tandis qu'en conditions "parkinsoniennes" cette réponse est considérablement augmentée. Nous proposons qu'un réseau glutamatergique est présent dans le STN et est sous le contrôle négatif des récepteurs dopaminergiques / Single pulse stimulation of the Subthalamic Nucleus (STN) induces a polysynaptic response in the Basal Ganglia Slice in its targets : Substantia Nigra Pars Reticulata (SNr), Globus Pallidus (GP). This response consists of a slow NMDA current with superimposed AMPA transients which generate burst of action potential. The same stimulation in slices depleted in dopamine generates complex response of longer duration. The threshold is also lowered (2-3 times) and in some cases this response reverberates. Theses bursts of synaptic activities could be generated spontaneously. In order to understand the mechanisms, we recorded the evoked response in the STN. In control, only short responses are recorded whereas in "Parkinsonian" conditions, the polysynaptic response is increased. We propose that a polysynaptic network of dopaminegic receptors

Dans ce travail, on s'est intéressé à une équation d' ondes amorties intervenant dans un modèle de l'activité cérébrale . Nous nous sommes attachés à 1. justifier l'origine physiologique de cette équation et affiner le modèle pour des cas plus réalistes. 2. démontrer l'existence et l'unicité d'une solution et discuter le cas ou l'énergie de la solution décroît exponentiellement vers zéro à l'infini. 3. construire un schéma numérique stable, et le valider avec des simulations numériques. 4. étudier un problème d'identification de l'impulsion thalamique

En dépit de 4 décennies d'utilisation et de bons résultats cliniques pour le traitement de douleurs neuropathiques réfractaires, l'implantation de neurostimulateurs pour la stimulation des cordons postérieurs (SCP) demeure marginale en raison de son caractère thérapeutique invasif et d'une compréhension partielle du mécanisme d'action analgésique. L'inclusion de sujets, ayant des critères bien définis de douleurs neuropathiques, et l'enregistrement comparatif de données neurophysiologiques (EVA, le réflexe RIII et les potentiels évoqués somesthésiques (PES)), avec le neurostimulateur hors fonction (SCP "off") puis en fonction (SCP "on"), nous permettra d'étudier et de différencier les mécanismes spinaux et supraspinaux. L'utilisation de la douleur expérimentale, produite par la stimulation du nerf sural du membre inférieur affecté, s'avère un excellent model expérimental pour démontrer les phénomènes neurophysiologiques induites par la SCP : l'efficacité sur la douleur expérimentale, la sommation temporelle, l'intensité du réflexe RIII et les variations de l'enregistrement des différentes ondes des PES. Les résultats obtenus sur 8 patients, opérés par l'auteur et présentant un soulagement clinique significatif, ne démontrent aucune différence significative sur les résultats obtenus en mode SCP "on" versus SCP "off" mais démontrent par l'interprétation de corrélations non-paramétriques sur l'efficacité clinique, que la SCP a un rôle spinal et supraspinal. L'effet spinal de la SCP est démontré par une diminution de la sommation temporelle de la douleur expérimentale, évaluée subjectivement par l'EVA et par une corrélation de l'amplitude du réflexe RIII avec l'efficacité clinique. Également, on suspecte que la SCP a un rôle supraspinal indépendant du rôle spinal, par la corrélation entre l'efficacité clinique et l'abaissement de N34 (P45) au niveau des PES. Cette onde à courte latence est le reflet d'une activation (para) thalamique, nous suggérant un rôle analgésique de la SCP que l'on pourrait définir comme un portillon thalamique ("thalamic gate control").

Les neurones du cortex visuel primaire (V1) peuvent emprunter deux voies de communications afin d’atteindre les aires extrastriées : une voie cortico-corticale, et une voie cortico-thalamo-corticale à travers des noyaux thalamiques de haut niveau (HO) comme le pulvinar. Les fonctions respectives de ces deux voies restent toujours méconnues. Un pas vers une meilleure compréhension de celles-ci seraient d’investiguer la nature des signaux qu’elles transmettent. Dans ce contexte, deux grands types de projections cortico-thalamiques (CT) ont été identifiés dans le système visuel : les neurones de type I (modulator) et type II (driver) caractérisés respectivement par des axones minces dotés de petits boutons terminaux et par des axones plus épais et de plus grands boutons respectivement. Une proposition récente a aussi émis l'hypothèse que ces deux types pourraient également être distingués par leur expression de transporteur de glutamate vésiculaire. Cette hypothèse suggère que les projections de type II et de type I peuvent exprimer sélectivement VGLUT2 et VGLUT1, respectivement (Balaram, 2013; Rovo et al, 2012). Chez le chat, les projections de V1 vers le pulvinar se composent principalement de terminaux de type II, tandis que celles de l’aire PMLS présentent une combinaison de terminaux de type I et II suggérant ainsi que, la proportion de terminaux de type I augmente avec le niveau hiérarchique cortical des zones visuelles. Afin de tester cette hypothèse, nous avons cartographié la distribution des terminaux CT du cortex AEV (article 1) ainsi que de l’aire 21a (article 2). Nous avons aussi étudié l’expression de VGLUT 1 et 2 dans le système visuel du chat afin de tester si leurs expressions corrèlent avec les sites de projections de neurones de type I et II (article 3). Nos résultats indiquent que la grande majorité des terminaux marqués dans le pulvinar provenant de l’AEV et de l’aire 21a sont de type I (Article 1 et 2) alors que ceux de V1 sont majoritairement de type II. Une comparaison de la proportion des projections de type I à travers les aires V1, PMLS, 21a et AEV révèlent une corrélation positive de sorte que celle-ci augmente avec le degré hiérarchique des aires visuelles. Nos résultats indiquent que VGLUT 1 et 2 présentent une distribution complémentaire et que leur localisation dans des sites connus pour recevoir une projection de type ‘modulateur’ et ‘déclencheur’ proéminente suggère que leurs expressions peuvent montrer un biais pour celles-ci dans la voie géniculo-strié. Les résultats de cette thèse ont permis de mieux connaitre la nature des projections CT des aires visuelles extrastriées. Ces résultats sont d’autant plus importants qu’ils établissent un lien entre la nature de ces projections et le degré hiérarchique des aires visuelles, suggérant ainsi l’existence une organisation anatomofonctionnelle des voies CT passant par le pulvinar. Enfin, les résultats de cette thèse ont aussi permis une meilleure compréhension des vésicules VGLUT 1 et 2 dans le système visuel du chat et leurs affinités respectives pour les sites de projections de neurones de type I et II. / Visual signals from the primary visual cortex (V1), can take two main communication routes in order to reach higher visual areas: a corticocortical pathway and a cortico-thalamo-cortical (or transthalamic) pathway through high-order thalamic nuclei such as the pulvinar. While these pathways are receiving an increasing interest from the scientific community, their respective functions still remain largely unknown. An important step towards a better understanding of these pathways would be to investigate the nature of the signals they transmit. In this context, two main types of corticothalamic (CT) projections have been identified in the visual system: type I projections (modulators) and type II (drivers) characterized respectively by thin axons with small terminal and by thicker axons and larger terminals. A recent proposal has also hypothesized that these two types can also be distinguished by their expression of vesicular glutamate transporter (VGLUT) in their respective synaptic terminals such that type II (driver) and type I (modulator) projections can selectively express VGLUT 2 and VGLUT 1, respectively (Balaram, 2013; Rovo et al, 2012). In cats, projections from V1 to the LP-pulvinar are mainly composed of type II terminals, while those from the Posteromedial lateral suprasylvian (PMLS) cortex present a combination of type I and II terminals. This observation suggests that, in higher-order (HO) thalamic nuclei, the proportion of type I terminals increases with the hierarchical level of the visual areas. To test this hypothesis, we charted the distribution of CT terminals originating from the Anterior EctoSylvian visual cortex (AEV) (article 1) and from area 21a (article 2). We also studied the expression of VGLUT 1 and 2 in the cat's visual system in order to test whether their expressions correlate with the projection sites of type I and II axon terminals (article 3). Our results from article 1 and 2 indicate that the vast majority of terminals sampled in the pulvinar from the AEV and area 21a are of type I while projections from V1 projections to the pulvinar were mostly composed of type II terminals. A comparison of the proportion of type I projections across areas V1, PMLS, 21a and the AEV revealed a positive correlation such that its proportion increased with the hierarchical rank of visual areas. Our results also indicate that VGLUT 1 and 2 have a complementary distribution pattern which matches prominent projection of type I and II respectively in ascending visual projections but does not in extra-geniculate pathways involving the pulvinar (Article 3). Taken together, results from this thesis have allowed a better understanding of the nature of cortico-thalamic projections originating from extra-striate visual areas (21a and AEV). These results are all the more important in that they establish a link between the nature of these projections and the hierarchical degree of their cortical area of origin, thus suggesting that there is a functional organization of CT pathways passing through the pulvinar. Finally, results of this thesis also enabled a better understanding of the expression of VGLUT 1 and 2 in the visual system and their possible respective biases for type I and type II projections.

L’une des caractéristiques électrophysiologiques majeure de la maladie de Parkinson est l’émergence de bouffées de potentiels d’action au niveau du noyau sous-thalamique (NST). Des travaux récents menés in vitro ont soulevé l’hypothèse de l’implication des récepteurs dopaminergiques D5 (RD5) dans la genèse de cette activité pathologique. Nous avons mis en évidence que les RD5, seuls récepteurs D1-like exprimés au niveau du NST, présentent une activité constitutive in vivo, et que celle-ci est bloquée par l’injection locale d’a-flupentixol. Le blocage de cette activité intrinsèque d’une part, améliore le comportement locomoteur d’animaux rendu hémiparkinsonien, et d’autre part réduit la tendance des neurones du NST à décharger en bouffées in vivo et in vitro, signature physiopathologique de la maladie de Parkinson. L’ensemble de ces données souligne le rôle clé des RD5 dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson, ce qui ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques… Outre cette propriété d’agoniste inverse des RD5, l’a-flupentixol est connu pour ses propriétés antipsychotiques en tant qu’antagoniste des RD2. C’est pourquoi lorsqu’il est injecté de façon systémique il induit des troubles moteurs et une catalepsie caractérisés de syndrome extrapyramidaux, même chez les animaux contrôles. Les mécanismes électrophysiologiques qui sous-tendent cet état cataleptique n’ayant jamais été étudié auparavant, nous avons mis en évidence que l’administration, par voie intra-péritonéale, d’a- flupentixol induit des changements drastiques de l’activité électrique au sein du réseau des ganglions de la base. En effet, nous avons observé une augmentation de la fréquence de décharge des neurones du globus pallidus et une diminution de celle-ci au niveau du NST et de la substance noire pars reticulata, accompagnée d’une désorganisation de l’activité électrique au niveau de ces deux noyaux. Cette étude offre une vue d’ensemble sur les mécanismes électrophysiologiques à l’origine des effets secondaires extrapyramidaux induits par les antipsychotiques, et souligne le caractère fondamental de la désorganisation de l’activité électrique des ganglions de la base dans les troubles moteurs. / Burst-firing in the subthalamic nucleus (STN) is a hallmark of Parkinson’s disease. Previous in vitro studies have raised the hypothesis of the involvement of dopamine D5 receptor (D5R) in the genesis of this pathological activity. Here we have shown that D5R exert a constitutive activity in vivo, which can be blocked by local application of a-flupentixol. Blockade of this intrinsic activity improved locomotor behaviour in an animal model of Parkinson’s disease and alleviate burst-firing of STN neurons both in vitro and in vivo. Taken together, these results highlight the key role play by local D5R in the pathophysiology of Parkinson’s disease and open the way to new pharmacological treatment of the disease… In addition to this property D5R inverse agonist, a-flupentixol is known for its antipsychotic properties as a D2R antagonist. Therefore, when injected systemically, it induced motor disturbances and catalepsy characterized as extrapyramidal motor side-effects. The electrophysiological mechanisms underlying this cataleptic state had never been studied before. Here we have demonstrated that the intra-peritoneal administration of a-flupentixol induced dramatic changes in the electrical activity of the basal ganglia network. Indeed, we observed an increase in firing rate of globus pallidus neurons and a decrease in both STN and substantia nigra pars reticulata, accompanied by a disorganisation of the electrical activity of these two nuclei. This study provides an overview of the electrophysiological mechanisms underlying extrapyramidal motor side-effects induced by antipsychotics, and stresses the fundamental nature of the disorganisation of the electrical activity in the basal ganglia network as a source of movement disorders.

Le rôle respectif des ganglions de la base (GB) et de la région locomotrice dans le contrôle locomoteur et postural n'est pas établi chez l'homme. Au sein de ces circuits, le noyau sous-thalamique (NST) et le noyau pédunculopontin (NPP) semblent impliqués dans le pattern locomoteur et le maintien de l'équilibre. En effet, chez les patients avec maladie de Parkinson (MP), caractérisée par une perte des neurones dopaminergiques et représentant un modèle de dysfonctionnement des GB, des dysfonctionnements de l'activité du NST seraient à l'origine d'un freinage du mouvement, jusqu'au blocage moteur (freezing de la marche-FOG). Dans le NPP, des lésions cholinergiques sont retrouvées chez les patients MP avec des chutes. Dans ce travail de recherche nous avons étudié le rôle du NST et les effets de la modulation de l'activité du NPP sur les étapes de l'initiation de la marche (GI) chez les patients avec MP. Nous avons retrouvé une synchronisation dans la bande de fréquence alpha précédant l'exécution du pas, en cohérence avec le NPP. La stimulation à basse fréquence du NPP améliore le contrôle postural. Ces données suggèrent que le NST est impliqué dans la préparation de la GI, et que le NPP a un rôle dans le contrôle postural chez l'homme. Dans une seconde partie, nous avons examiné le rôle des lésions du circuit cortex-GB-NPP dans la survenue du FOG et des chutes chez des sujets âgés non-parkinsoniens et démontré une lésion sélective de ce circuit chez ces sujets. Finalement, l'ensemble de ces données confortent les hypothèses physiopathologiques à l'origine des troubles de la marche et de l'équilibre chez les patients MP avec lésion/dysfonction du circuit cortex-GB-NPP. / The respective roles of basal ganglia (BG) and the mesencephalic locomotor region (MLR) in the postural control and locomotion are not clearly established in humans. In these circuits, the subthalamic nucleus (STN) and the pedunculopuntine nucleus (PPN), two interconnected structures, appear to be involved in the locomotor pattern control and postural maintenance. Indeed, in patients with Parkinson’s disease (PD), characterized by a progressive loss of dopaminergic neurons and representing a model of dysfunction of the BG, there are dysfunctions of STN activity that could cause braking of movement underlying motor block (freezing of gait-FOG). In the PPN, greater loss of cholinergic neurons is observed in PD patients with falls. In this research, we studied STN activity and the effects of modulating the PPN activity during the stages of gait initiation (GI) in patients with PD. We found a modulation of activity of the STN with synchronization in the alpha frequency band before the postural adjustments and the execution of step, with PPN coherence. Low frequency stimulation of the PPN improved postural control with no significant effect on the locomotion. These data suggest that the STN is involved in the preparation of GI and the PPN has a leading role in postural control in humans. In a second part, we examined the role of the cortex-basal ganglia-PPN circuit in FOG and falls in a non-parkinsonian elderly population and demonstrated a selective lesion of this circuit in these subjects. Taken together, these data support the pathophysiological hypothesis for the origin of abnormal gait and balance in patients with PD, with lesion and/or dysfunction of the cortex-BG-PPN.

La stimulation haute fréquence (SHF) du noyau sous-thalamique (NST) est un traitement efficace dans l'abolition des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent ces effets sont encore loin d'être élucidés. Le laboratoire avait précédemment montré que la SHF du NST entraîne une augmentation des taux extra cellulaires de glutamate et de GABA chez les animaux éveillés ou anesthésiés dans une des principales structures cibles du NST, la substance noire réticulée (SNr). Au niveau de la SNr, les données suggèrent que la régulation de l'activité des neurones nigraux est due à la mise en œuvre conjointe d'une excitation des neurones glutamatergiques du NST et une implication des fibres de passages GABAergiques provenant du GPe et passant au voisinage de la zone sous-thalamique stimulée. L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier l'implication des cellules gliales dans les réponses cellulaires de la SNr, sous stimulation du NST, et repose sur la mise en place d'une technique d'imagerie sur tranches de cerveau de rat adultes. Les tranches horizontales de cerveau contiennent à la fois le NST et la SNr, avec un maintien des connexions glutamatergiques subthalamonigrales.<br />Dans un premier temps, nous avons montré par immunohistochimie que la SNr contient 32% de neurones pour 68% de cellules gliales. Par la suite, nous avons montré que la SHF du NST induit une réponse calcique dans environ 12% des cellules gliales de la SNr. Ces réponses calciques enregistrées dans les cellules gliales impliquent à la fois du glutamate, du GABA et de l'ATP libérés dans la SNr lors de la SHF du NST. Cette étude a donc permis de montrer que les transmetteurs libérés dans la SNr sous l'effet de la SHF du NST, comme le glutamate et le GABA, peuvent activer les cellules gliales de cette structure. Elle a également permis de mettre en évidence la libération au sein de la SNr, d'un des principaux gliotransmetteurs, l'ATP. Ainsi, les cellules gliales de la SNr répondent à la SHF du NST, et il est probable qu'elles soient impliquées dans la modulation de l'activité neuronale de cette structure.

Par sa connectivité directe avec le cortex, le noyau subthalamique (NST) représente une des structures d'entrée du système des ganglions de la base, et se trouve impliqué dans différents aspects du comportement (contrôle moteur, cognitif et limbique). Néanmoins, les corrélats électrophysiologiques de ces processus restent débattus. Les études effectuées dans le cadre de cette thèse visent à éclaircir le rôle possible du NST dans trois fonctions exécutives, à savoir l'inhibition réactive (suppression d'un mouvement programmé), l'inhibition proactive (préparation à inhiber son mouvement) et l'attention soutenue. Pour ce faire, les activités extracellulaires et/ou en potentiels de champs locaux du NST ont été enregistrées chez 28 patients parkinsoniens pendant qu'ils effectuaient des taches cognitives, visant à dissocier les corrélats de ces différentes fonctions exécutives. Dans une première étude, les activités en potentiel de champs locaux du NST lors de l'inhibition réactive et proactive ont été étudiées à l'aide d'un paradigme modifié du « stop signal ». L'inhibition réactive se caractérise par une augmentation rapide de synchronisation relative de l'activité du NST dans la bande de fréquence β (13-35 Hz), tandis que l'inhibition proactive se caractérise par la maintenance tonique d'un niveau élevé d'activité β qui prédit les performances des patients lors de l'inhibition réactive. Dans la seconde étude, nous avons montré qu'une population neuronale (n=7 neurones) augmente rapidement sa fréquence de décharge lors de l'inhibition réactive. Enfin, dans la troisième étude, nous avons utilisé un paradigme permettant de moduler le niveau attentionnel requis pour réaliser un comportement simple. Nos résultats indiquent qu'une baisse d'activité β est observée uniquement lorsque le sujet maintient une attention soutenue pour encoder, retrouver en mémoire une information afin de produire une réponse. L'ensemble de ces résultats nous ont permis d'apporter des preuves électrophysiologiques de l'implication du NST dans ces différentes fonctions et de clarifier la dynamique temporelle des activités neuronales supportant ces processus. Ils suggèrent ainsi l'hypothèse d'une implémentation de différents aspects du contrôle exécutif dans le NST via des mécanismes communs et interactifs dont la dynamique temporelle permettrait la modulation fine du comportement. / The subthalamic nucleus (STN) is an input structure of the basal ganglia implicated in many behavioral processes (motor, cognitive and limbic control). However the electrophysiological correlates of these processes remain unclear. This thesis aims to clarify the role of the STN during 3 executive functions: reactive inhibition (suppression of a prepotent move), proactive inhibition (preparation to inhibit a move) and sustained attention. To this end, extracellular and local field potential activities were recorded in 28 patients with Parkinson's disease while they performed cognitive tasks, aiming to dissociate the neural correlates of these executive functions In a first study, local field potentials β (13-35 Hz) activity was recorded in the STN during reactive and proactive inhibition. Reactive Inhibition was related to a relative increase of β activity, while proactive inhibition was related to maintenance of a tonic level of β activity predictive of reactive inhibitory performances. In a second study, we showed that reactive inhibition is related to a phasic increase of firing rate in a neuronal subpopulation (n=7 neurons). In a third study, we recorded Local field potentials in the STN while patients performed a sustained attention-demanding task (combining a visual search and a delayed match-to-sample paradigm) and found a systematic suppression of 15-35 Hz activity during each repetition of the task directly related to the amount of attention allocated by the participants. Altogether, these results present electrophysiological evidences of the implication of the STN in these functions and clarify the temporal dynamics of neuronal activities supporting these processes. These results may suggest an implementation of various executive functions in the STN via common and interactive mechanisms which temporal dynamics would mediate behavioral control.

Les ganglions de la base (GB) forment un réseau de structures sous-corticales impliquées dans la motricité volontaire, mais aussi dans des aspects plus cognitifs et motivationnels du comportement moteur. La dopamine est un neuromodulateur essentiel au bon fonctionnement de ce réseau. La synapse cortico-sous-thalamique (cortico-NST) est une synapse glutamatergique (excitatrice) transmettant les informations corticales au noyau sous-thalamique (NST), ce qui forme la première partie d’une des trois voies des GB : la voie hyperdirecte. La voie cortico-NST est impliquée dans des tâches de type « go-no-go » (arrêt d’un acte moteur débuté) et dans les effets bénéfiques de la stimulation cérébrale profonde du NST sur les symptômes de la maladie de Parkinson. Cependant, les propriétés des synapses cortico-NST ne sont pas connues. Ce manque d’informations provient, en partie, de l’anatomie particulière de cette voie, qui rend l’étude in vitro de la synapse cortico-NST difficile. L’utilisation de l’optogénétique nous a permis de contourner ce problème. En associant cette technique à l’électrophysiologie sur tranches de cerveaux de rongeur, nous avons mis en évidence un effet inhibiteur des récepteurs dopaminergiques D5 sur la transmission cortico-NST. Nous montrons également que les propriétés de plasticité à court terme de cette synapse lui permettent de réduire l’influence des messages corticaux à haute fréquence sur le NST. Les résultats obtenus au cours de cette thèse montrent que l’optogénétique est un bon moyen d’étudier la synapse cortico-NST in vitro et contribuent à améliorer la compréhension des propriétés de la cette synapse. / Basal ganglia (BG) are a group of subcortical nuclei involved in action selection and in cognitive and motivational aspects of motor behavior. Dopamine is essential for proper functioning of BG. The cortico-subthalamic (cortico-STN) synapse is a glutamatergic (excitatory) synapse involved in signal transmission from cortex to subthalamic nucleus (STN). The cortico-STN synapse is the first synapse in the hyperdirect pathway, one of the three pathways of BG. Even if the cortico-STN pathway is involved in “go-no-go” tasks (stopping of an already started motor act) and in the beneficial effects of the high frequency stimulation of the STN on Parkinsonian symptoms, properties of the cortico-STN synapse are not well described. The lack of data is due, at least in part, to the specific anatomy of the cortico-STN pathway which does not allow the use of standard methods in vitro. The use of optogenetics allowed us to circumvent this issue. By coupling this approach with electrophysiology on brain slices in rodents, we show that dopaminergic D5 receptors stimulation reduces glutamatergic transmission at cortico-STN synapses. We also show that short-term plasticity properties of this synapse reduce the influence of high frequency cortical inputs on the STN. Our findings indicate that optogenetics enables studying the cortico-STN synapse in vitro and contributes to improving our knowledge of the properties of the synapse.

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