L’objectif de cette thèse est de mettre au point des formes adéquates d’hydrogels thermosensibles destinées à une application textile transdermique de libération contrôlée de médicament. Les travaux concernent les hydrogels thermosensibles à base de poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm). Ce polymère a été combiné sous une forme linéaire et/ou réticulée avec l’alginate, pour former des hydrogels ayant une structure de réseaux de polymères interpénétrés. On améliore ainsi les propriétés du PNIPAAm pur. Des hydrogels de PNIPAAm et d’alginate de calcium (CA) ont d’abord été synthétisés sous forme de films. La présence de CA contribue à l’amélioration des propriétés mécaniques, sans modifier la température de transition de phase du PNIPAAm. Nous avons ensuite appliqué la technique d’extrusion électrostatique pour préparer des microsphères d’hydrogel. Les paramètres du procédé ont été variés afin de comprendre et d’optimiser les conditions de fabrication de microsphères ayant un diamètre inférieur à 20 µm et une forme sphérique régulière. Nous avons utilisé la polymérisation en suspension inverse pour synthétiser des microsphères qui sont de forme plutôt régulière et sphérique, avec un diamètre variant de 20 à 80 µm. Leur structure était poreuse, en forme de nid d’abeille. La libération de l’hydrochlorure de procaïne des microsphères d’hydrogel a été étudiée avec une cellule de diffusion de Franz. L’incorporation de CA dans le réseau de PNIPAAm engendre une libération de type légèrement négatif, tandis que le PNIPAAm pur présente un type positif. La libération de procaïne dépend non seulement du phénomène de diffusion mais aussi du comportement de l’hydrogel au gonflement. / The objective of this thesis is to develop adequate forms of thermosensitive hydrogels intended for a textile-based controlled transdermal drug release application. This work deals with thermosensitive hydrogels based on poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm). This polymer was combined in both linear and crosslinked form with alginate to form hydrogels with interpenetrating polymer network structure. Thus, the properties of conventional pure PNIPAAm hydrogel have been improved. Hydrogels of crosslinked PNIPAAm and calcium alginate (CA) were initially synthesized in the form of films. The presence of CA contributes to the improvement of mechanical properties without affecting the volume phase transition temperature (VPTT) of PNIPAAm. The technique of electrostatic extrusion was applied for the preparation of hydrogel microbeads. Operating parameters were varied to understand and optimize the conditions of the production of microbeads below 20 µm in diameter and of regular spherical shape. Inverse suspension polymerization was afterwards used for the preparation of microbeads of regular spherical shape and diameter in the range from 20 to 80 µm. They had porous, honeycomb-like structure. A Franz diffusion cell was employed to investigate the release of procaine hydrochloride from selected hydrogel microbeads. The incorporation of CA in PNIPAAm network resulted in slightly temperature-negative drug release pattern in comparison with temperature-positive drug release from the pure PNIPAAm hydrogel microbeads. The mechanism of the drug release at temperatures above and below the VPTT of microbeads depended on hydrogel swelling behavior and not solely on diffusion.

L’industrie n’a de cesse de rechercher de nouveaux polymères qui associent plusieurs caractéristiques et propriétés dans un même matériau. Cela permet, en plus d’avoir la propriété initialement souhaitée, d’avoir la possibilité de l’adapter à plusieurs besoins. C’est ainsi que les polymères intelligents sont apparus. Ainsi, ceux-ci sont capables de modifier leurs propriétés de manière importante suite à la modification même relativement faible d’un paramètre extérieur. Cette « petite » modification est appelée stimulus. On retrouve des polymères intelligents dans grand nombre d’applications depuis l’électronique, le biomédical, etc. L’un des grands avantages des polymères est que l’on peut utiliser différents monomères durant leur synthèse pour modifier et rajouter des propriétés au polymère initial. Toutefois, fabriquer un polymère avec au moins deux monomères ne signifie pas toujours que les propriétés obtenues seront la somme ou la demi-somme des propriétés des homopolymères correspondants. Combiner deux polymères intelligents pour créer un copolymère n’implique pas que lecopolymère ainsi créé aura les mêmes propriétés que les deux polymères dont il est issu. Ainsi, les réponses aux deux stimuli ne seront pas nécessairement indépendantes. Déterminer comment on peut associer les monomères ensemble pour comprendre les mécanismes moléculaires qui permettent d’obtenir les propriétés voulues est ce qui importe pour créer de nouvelles applications pour de tels polymères. Cela passe par l’utilisation d’un stimulus contrôle qui va modifier les propriétés du polymère et va agir sur la réponse à un autre stimulus. Dans le cadre de cette thèse, des réactions au dioxyde de carbone ou des réactions photochimiques seront testées pour déterminer si elles ont un impact sur la solubilité, laquelle dépend de la température, de polymères d’intérêt. Il est à noter que la réponse à un stimulus doit être réversible pour pouvoir contrôler efficacement ses propriétés de façon réversible. Si des études à propos de polymères « multi stimuli répondants » sont communes, des études sur la compréhension des mécanismes qui permettent de prédire les propriétés sont rares. Cela permettra d’améliorer grandement notre capacité à concevoir de nouveaux matériaux polymères toujours plus innovants. Parmi les polymères thermosensibles, l’étude dans cette thèse a porté sur trois polymères particulièrement communs et dont les propriétés thermosensibles sont bien connues et utilisées depuis déjà plusieurs dizaines d’années. Il s’agit du poly N-isopropylacrylamide (PNIPAM), du polyméthacrylate de N,N-diméthylaminoéthyle (PDMAEMA) et du polyméthacrylate de N,N-diéthylaminoéthyle (PDEAEMA). Nous avons investigué des systèmes ayant une structure ou architecture bien contrôlée, dans laquelle sont incorporées des unités comonomères sensibles à un stimulus autre que la température. Comprendre comment on peut modifier la solubilité de ces polymères dans l’eau (qui dépend de la température.) est un besoin fondamental pour pouvoir améliorer la conception de futurs polymères dont le contrôle à distance de cette propriété sera amélioré. Cela est d’autant plus important que les applications pratiques de ce type de polymère exploitent généralement cette thermosensibilité. Plus précisément, nous avons eu pour but d’étudier et de comprendre comment une réaction photochimique (isomérisation ou dimérisation réversible) ou la réaction avec le dioxyde de carbone (CO[indice inférieur]2) d’un certain nombre d’unités comonomères peut modifier la thermosensibilité des polymères en solution aqueuse. Dans un premier temps, des unités azobenzène sont insérées régulièrement dans la chaine principale du PNIPAM (chapitre 3). Notre étude a révélé qu’avec cette architecture, la photoisomérisation a peu d’effet sur la température de transition de phase du PNIPAM en raison de la formation de micelles « fleurs », mais qu’elle contrôle l’ouverture du noyau de micelle de façon réversible. Dans l’étude qui suivait (chapitre 4), nous avons démontré que la photodimérisation réversible entre deux unités de coumarine, placées aux bouts de chaine du PNIPAM, permet de convertir le polymère entre les formes linéaire et macrocyclique, et que ce changement topologique de la structure impose un effet réversible sur la température de transition de phase du PNIPAM. En ce qui concerne le contrôle de la thermosensibilité par le CO[indice inférieur]2, une étude quantitative a d’abord été réalisée (chapitre 5), établissant la relation entre le degré de protonation des groupements d’amine tertiaire dans le PDMAEMA et sa température de transition de phase. À partir de cette compréhension sur l’effet qu’une réponse au CO[indice inférieur]2 peut avoir sur la thermosensibilité, nous avons démontré une application des nanogel d’un copolymère à blocs pour la capture du CO[indice inférieur]2 dans l’eau et la libération subséquente du gaz à une température basse (chapitre 6). Pour améliorer la conception de nouveaux polymères, il est nécessaire d’améliorer notre capacité à contrôler à distance leur thermosensibilité en solution. Ainsi, il nous faut déterminer si les réactions, qui ont été déclenchées à distance grâce au dioxyde de carbone ou la lumière, ont permis de modifier les propriétés recherchées. Si tel a été le cas, il est alors nécessaire de vérifier jusqu’à quel point il est possible de modifier la thermosensibilité de cette manière.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les mitochondries possèdent leur propre matériel génétique (ADN mitochondrial ou ADNmt) qui code pour des peptides interagissant avec ceux codés par l'ADN nucléaire pour former les complexes du système de transport des électrons (ETS) ainsi que l'ATP synthase qui participent au processus de phosphorylation oxydative (OXPHOS). Il a été suggéré que la sélection sur l'ADNmt peut mener à des haplotypes adaptés à différents environnements. Dans cette thèse, Drosophila simulans a été choisie pour examiner le potentiel adaptatif des divergences de l'ADN mitochondrial. Cette espèce présente trois haplogroupes (siII, siII et siIII) subdivisés avec approximativement 3% de divergences inter-haplogroupes mais n'ayant aucune subdivision nucléaire observée au niveau des loci codés par l'ADN nucléaire. Le principal objectif de ce travail était d'examiner le rôle de l'ADN mitochondrial sur l'établissement de caractères phénotypiques tel que le métabolisme mitochondrial des haplotypes siII et silll de Drosophila simulans et de déterminer le potentiel adaptatif des divergences du génome mitochondrial sur les propriétés fonctionnelles des mitochondries en fonction des variations de température. Le premier objectif était d'identifier les différences au niveau des performances mitochondriales et de la thermosensibilité associées à la divergence des mitotypes sill et silll de Drosophila simulans en évaluant l'activité des différentes enzymes de l'ETS à quatre températures différentes grâce à une approche in vitro (isolations mitochondriales). Nous avons montré que les différentes enzymes de l'ETS ont différentes thermosensibilités, ce qui peut mener à une distribution différente du contrôle de la respiration par les composantes de l'ETS et par les déshydrogénases en amont de l'ETS à différentes températures. Par exemple, nous avons détecté un excès apparent au niveau du complexe IV d'environ 604% et 613% pour sill et silll respectivement, mais seulement à basse température (12°C), ce qui nous a amené à penser que cela était dû à un dysfonctionnement des déshydrogénases à basse température. Le second volet de cette thèse reprenait les mêmes objectifs que le premier. Cependant, pour ce chapitre, une nouvelle méthode (approche in situ) a été développée sur des fibres musculaires perméabilisées en utilisant un protocole en respirométrie à haute résolution. Nous avons montré, et ce pour la première fois, que l'approche in situ est très appropriée pour évaluer les performances mitochondriales chez des invertébrés et serait même plus pertinente que l'approche in vitro. De plus hautes capacités catalytiques des complexes de l'ETS ont été détectées à 24°C pour le mitotype siII. Cette capacité catalytique plus élevée pour siII peut lui donner un avantage en termes d'intensité du métabolisme aérobie, d'endurance, ou des deux si l'intensité de l'exercice qui peut être effectué au niveau aérobique est dictée par la capacité aérobique du tissu. De plus, les résultats obtenus sur la thermosensibilité ont montré que même si la température affecte les capacités catalytiques des différentes enzymes de l'ETS, les mitotypes sill et silll ont une grande tolérance aux variations de température. Le troisième volet de cette thèse se concentrait sur l'évaluation du potentiel adaptatif des divergences de l'ADNmt aux quatre températures déjà testées dans les chapitres précédents en utilisant des introgressions. Les performances mitochondriales des haplotypes ainsi créés (sill-introgressé et siIII-contrôle) ont ensuite été mesurée avec l'approche in situ. Nos résultats ont montré que les capacités catalytiques des différentes enzymes de l'ETS dans les organismes introgressés (sill-introgressé) étaient quasiment similaires à celles détectées dans le mitotype sill, du moins à 24°C. De plus, les différences entre sill et silll détectées à 24°C dans le second volet se retrouvent aussi entre sill-introgressé et siIII-contrôle, dénotant que les propriétés fonctionnelles des mitochondries sont principalement conférées par l'ADN mitochondrial. Cependant, l'impact de la température divergeait entre sill-introgressé et silIl-contrôle, principalement au niveau de l'excès apparent de COX à 12°C (excès d'environ 193% pour silIl-contrôle, mais pas d'excès pour sill-introgressé) et au niveau des coefficients de température (Q10) mesurés entre 12 et 18°C. Il est donc possible que les interactions entre ADN nucléaire et ADN mitochondrial soient nécessaires pour permettre aux organismes de faire face aux variations de température. C'est, selon nos connaissances, l'une des premières démonstrations claires du potentiel adaptatif de différents ADNmt sur les propriétés fonctionnelles des mitochondries. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : respiration mitochondriale, système de transport des électrons, interactions mitonucléaires, ADNmt, température.

La thèse présentée porte sur la préparation de dérivés de polypeptides recombinant à base de motifs élastine (ELPs) ainsi que sur l'étude de leurs propriétés physicochimiques et biologiques. Des ELPs contenant des résidus méthionine ont été modifiés de manière chimiosélective soit en utilisant des halogénures d'alkyle ou différents époxydes, soit par oxydation des résidus méthionine. La caractérisation par RMN et par spectrométrie de masse des composés obtenus a permis de confirmer leur fonctionnalisation quantitative. L'étude de la réponse en température de ces dérivés d'ELP par des mesures de turbidité ou par des mesures de diffusion de la lumière a montré le fort impact des modifications entreprises sur la température de transition (TI) des ELPs. Il a également été montré que la n peut être modifiée par échange des contre-ions des dérivés cationiques. Enfin, des monosaccharides ont été conjugué aux ELPs contenant des groupements alcyne par cycloaddition de Huisg en afin d'obtenir des glycopolypeptides. Les propriétés thermosensibles ainsi que les propriétés biologiques de ces conjugués ont été testées et ces dernières ont permis de montrer leur capacité à se lier sélectivement à des lectines. Leur utilisation pour trier des protéines d'intérêt et les redisperser est finalement évaluée de façon préliminaire. / This thesis describes the preparation of elastin-like polypeptides (ELPs) derivatives and the study of their physico-chemical and biological properties. Methionine-containing ELPs were chemoselectively modified using either alkyl halides or epoxides or by oxidation of their methionine residues. The successful functionalization was assessed by NMR and mass spectrometry analysis of the resulting compounds. The thermoresponsive properties of these ELP derivatives were evaluated either by light scattering or by turbidity measurements showing the strong effect of these modifications on the ELPs transition temperature (TI). The counterion affect on the thermosensitivity of the polycationic derivatives was also studied. The synthesis of ELP glycopolypeptides was finally achieved by conjugating monosaccharides to the ELP alkyne derivatives through Huisgens cycloaddition. Along with the thermoresponsive properties, the bioactivity of the ELP glycoconjugates was studied and proved their ability to specifically bind lectins. Their use for protein sorting and release was preliminary evidenced.

Le Syndrome de Prader Willi (SPW) est une pathologie neurodéveloppementale d’origine génétique présentant un tableau clinique complexe et évoluant avec l’âge.Elle est caractérisée par des déficits sensori-moteurs présents dès la naissance se manifestant par une hypotonie, une absence du réflexe de succion et des troubles respiratoires incluant des apnées obstructives et centrales constituant la première cause de mortalité. Les patients présentent un certain degré d’altération cognitive et un déficit de comportement associé aux troubles du spectre autistique (TSA). Des déficits sensoriels, se manifestent dès la naissance et sont caractérisés par un seuil élevé à la douleur, une altération de la thermosensibilité et de la thermorégulation se manifestant par des épisodes d’hyper- ou d’hypothermie pouvant être fatals chez le nourrisson. Ces déficits sont une caractéristique fondamentale du diagnostic des TSA et sont retrouvées chez 90% des patients autistes. Mon travail de thèse a consisté à étudier la physiopathologie de la fonction respiratoire et la thermosensibilité néonatales et leur altération dans la pathologie neurodéveloppementale. Ces études ont été rendues possibles grâce à l’utilisation de deux modèles murins:les Ndn-/- et Ml2+/-p.Ndn est impliqué dans le SPW et l’étude des souris Ndn-/-,a permis de décrypter l’origine des déficits sérotoninergiques responsables des troubles respiratoires.Ml2,est impliqué dans le SPW et le syndrome de Schaaf Yang (SSY) et l’investigation des souris Ml2+/-p a mis en évidence l’existence d’un déficit de thermosensibilité néonatale et démontré l’implication du système ocytocinergique dans la modulation de cette fonction sensorielle. / Prader Willi Syndrome (PWS) is a neurodevelopemental genetic disease with a symptomatology which evolves with age. This pathology is mainly characterized by sensory motor defects at birth such as severe infantile hypotonia with poor suck and failure to thrive and respiratory disturbances including both obstructive and central sleep apnea which represent the most common cause of death. PWS patients also have some cognitive impairment and behavioral disturbances, overlapping with autism spectrum disorder (ASD). Sensory deficits, are already present at birth and are characterized by high pain threshold and a defect in thermosensibility and thermoregulation manifested by episode of hypo- or hyperthermia which can be fatal in newborns. Moreover, these deficits are a core aspect of ASD affecting 90 % of children. My thesis work consisted in studying the pathophysiology of respiratory function during the early postnatal stages as well as neonatal thermosensitivity and its alteration in neurodevelopmental pathology. These studies were made possible by the use of two mouse models: Ndn-/- and Magel2+/-p mice. Ndn is involved in PWS and summarizing the respiratory disorders found in patients. Ml2 is involved in both SPW and Schaaf Yang syndrome (SYS), a recently discovered pathology overlapping with ASD. Ndn-/-mice allowed me to decipher the underlying mechanism behind the serotonin deficits responsible for respiratory disorders, thus allowing me to develop an effective therapeutic strategy. The investigation of Ml2+/-p mice revealed neonatal cool sensitivity deficit and demonstrated the involvement of the oxytocinergic system in the modulation of this sensory function.

Les canaux TREK sont des canaux mécano- et thermosensibles appartenant à la famille des canaux potassiques de fond à deux domaines pore, qui jouent un rôle majeur dans l’excitabilité cellulaire. Notre équipe a précédemment montré que les canaux TREK-1 et TRAAK sont des senseurs moléculaires essentiels dans la perception polymodale de la douleur et qu’ils interviennent dans l’excitabilité des nocicepteurs, modulant ainsi le message douloureux.Dans la première partie de ma thèse, j’ai étudié l’implication du canal TREK-1 dans l’activité antalgique de la morphine. Nous avons mis en évidence un couplage fonctionnel entre les canaux TREK-1 et TREK-2 et les récepteurs opioïdes µ et δ. Nous avons également montré que le canal TREK-1 est impliqué dans les effets périphériques et centraux de la morphine. Ces travaux ont permis d’impliquer le canal TREK-1 comme un médiateur de l’analgésie induite par la morphine agissant en aval des récepteurs aux opioïdes. La seconde partie de ma thèse a porté sur l‘étude du rôle du canal TREK-2 dans la perception de la douleur. En étudiant l’impact des canaux TREK-2 sur l’activité des nocicepteurs, j’ai pu montrer que le canal TREK-2 module la perception thermique des nocicepteurs cutanés. Toutefois, l’activité de TREK-2 dans la thermo perception est complémentaire de celle déjà rapportée pour les canaux TREK car, contrairement à TREK-1 et TRAAK, TREK-2 intervient dans la perception de températures non nocives. En conclusion, ces travaux montrent que les canaux potassiques de fond TREK jouent un rôle essentiel dans la perception et la modulation du message douloureux et pourraient être des cibles intéressantes pour le traitement de la douleur. / TREK channels are mechano- and thermo-activated channels belonging to the two-pore domains potassium channels family, which play a major role in neuronal excitability and cell firing. Our group previously demonstrated that TREK-1 and TRAAK channels are essential molecular sensors in polymodal pain perception and that they are involved in the excitability of nociceptors, thus modulating the nociceptive message. In the first part of this work, I investigated the implication of TREK-1 channel in the analgesic action of morphine, one of the most used analgesic. We reveal a functional coupling between TREK-1 and TREK-2 channels and opioid receptors µ and δ. We also show that TREK-1 channel is involved in peripheral and central effects of morphine. This work demonstrate that TREK-1 channel, downstream of the µOR, is an important mediator of morphine induced analgesia. During the second part of my work, I investigated the role of TREK-2 channel in pain perception. I assessed the impact of this channel on nociceptors and we reveal that TREK-2 channel modulates thermal perception of cutaneous nociceptors. However, we show that TREK-2 activity in thermal perception complements the one already reported for TREK-1 and TRAAK channels. Whilst TREK-1 and TRAAK are involved in noxious temperatures perception, TREK-2 intervene in non-aversive temperatures detection. Taken together, these results show that background potassium channels TREK are major contributors to pain message perception and transmission and that they might be interesting targets for the treatment of pain.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les polymères amphiphiles sont largement utilisés pour les applications biomédicales et pharmaceutiques. Afin d’améliorer les chances de biocompatibilité des nouveaux polymères que nous voulons développer, nous avons utilisé des composés naturels, les acides biliaires, comme produits de départ dans la synthèse de ces polymères. De nouveaux polymères anioniques amphiphiles dérivés de l’acide cholique ont été préparés par polymérisation radicalaire par transfert d’atomes. Par un contrôle rigoureux des conditions de polymérisation, des bras de poly(acide acrylique) de différentes longueurs ont été greffés sur le squelette de l’acide cholique. L’architecture moléculaire des polymères a été étudiée par spectroscopie 1H RMN et par spectrométrie de masse. Ces polymères en étoile formés par l’acide biliaire modifié sont capables de s’agréger dans l’eau même si les groupements hydroxyles ont été remplacés par des segments plus volumineux. Il a été observé que les liaisons ester entre le polymère et le cœur d’acide cholique sont sensibles à l’hydrolyse en solution aqueuse. Pour remédier au problème de stabilité en solution aqueuse et pour avoir, en même temps, des bras hydrophiles non ioniques et biocompatibles, de l’oxyde d’éthylène a été polymérisé sur l’acide cholique par polymérisation anionique. Les liaisons éther formées entre le polymère et les groupements hydroxyles de l’acide biliaire sont plus stables que les liaisons ester sur le polymère de poly(acide acrylique). Les conditions de réaction de la polymérisation anionique ont été optimisées et ont donné des polymères aux architectures et aux masses molaires contrôlées. Les nouveaux polymères forment des agrégats sphériques tel qu’observé par microscopie électronique à transmission avec des échantillons préparés par la méthode de fracture à froid. Leur morphologie est différente de celle des agrégats cylindriques formés par les acides biliaires. Avec la méthode optimisée pour la polymérisation anionique, l’éther d’allyle et glycidyle a été polymérisé sur un dérivé d’acide cholique, suivi par une thiolation des liaisons doubles pour introduire l’amine ou l’acide sur la chaîne polymère. Cette addition radicalaire est efficace à plus de 90%. Les polymères qui en résultent sont solubles dans l’eau et s’agrègent à une certaine concentration critique. Il est particulièrement intéressant d’observer la thermosensibilité des polymères ayant des groupements amine, laquelle peut être modulée en acétylant partiellement les amines, donnant des points nuages entre 15 et 48°C. / Amphiphilic polymers are very useful in biomedical and pharmaceutical applications. To improve the biocompatibility of such polymers, we chose to use natural compounds such as bile acids as the starting material in the synthesis of the polymers. New anionic polymers have been prepared by atom transfer radical polymerization. Poly(acrylic acid) arms of various lengths have been grafted onto a bile acid core. The molecular architecture has been confirmed by 1H NMR spectroscopy and by mass spectrometry. The star polymers obtained from modified bile acid can aggregate in water, even though the hydroxyl groups were replaced by bulkier chains. The ester linkages between the polymers and the bile acid core are prone to hydrolysis in aqueous solutions. In order to improve the stability of the polymers in aqueous solutions and to introduce neutral and biocompatible hydrophilic arms, ethylene oxide has been polymerized onto a cholic acid core by anionic polymerization. The ether linkages formed between the hydroxyl groups of the bile acid and the poly(ethylene glycol) are more stable than the ester linkages formed with the poly(acrylic acid) polymers. The reaction conditions for the anionic polymerization have been optimized and provided well-defined polymers with narrow molecular weight distributions. The new polymers formed spherical aggregates as shown by transmission electron microscopy with samples prepared by the freeze-fracture technique. Their morphology is different from those of the cylindrical aggregates formed by bile salts. With the optimized method for anionic polymerization, allyl glycidyl ether was grafted onto a derivative of cholic acid, followed by thiolation, a radical addition, of the allyl groups to introduce amine or carboxylic acid groups to the polymer chains. This radical addition had an efficiency of more than 90%. The resulting polymers were water-soluble and were found to aggregate above a certain critical concentration. It is particularly interesting to observe thermosensitivity of the star polymers bearing amine groups. The thermosensitivity of such polymers can be further tuned by partial acetylation of the amine groups, yielding polymers with cloud points in the temperature range from 15 to 48°C.

Les polymères amphiphiles sont largement utilisés pour les applications biomédicales et pharmaceutiques. Afin d’améliorer les chances de biocompatibilité des nouveaux polymères que nous voulons développer, nous avons utilisé des composés naturels, les acides biliaires, comme produits de départ dans la synthèse de ces polymères. De nouveaux polymères anioniques amphiphiles dérivés de l’acide cholique ont été préparés par polymérisation radicalaire par transfert d’atomes. Par un contrôle rigoureux des conditions de polymérisation, des bras de poly(acide acrylique) de différentes longueurs ont été greffés sur le squelette de l’acide cholique. L’architecture moléculaire des polymères a été étudiée par spectroscopie 1H RMN et par spectrométrie de masse. Ces polymères en étoile formés par l’acide biliaire modifié sont capables de s’agréger dans l’eau même si les groupements hydroxyles ont été remplacés par des segments plus volumineux. Il a été observé que les liaisons ester entre le polymère et le cœur d’acide cholique sont sensibles à l’hydrolyse en solution aqueuse. Pour remédier au problème de stabilité en solution aqueuse et pour avoir, en même temps, des bras hydrophiles non ioniques et biocompatibles, de l’oxyde d’éthylène a été polymérisé sur l’acide cholique par polymérisation anionique. Les liaisons éther formées entre le polymère et les groupements hydroxyles de l’acide biliaire sont plus stables que les liaisons ester sur le polymère de poly(acide acrylique). Les conditions de réaction de la polymérisation anionique ont été optimisées et ont donné des polymères aux architectures et aux masses molaires contrôlées. Les nouveaux polymères forment des agrégats sphériques tel qu’observé par microscopie électronique à transmission avec des échantillons préparés par la méthode de fracture à froid. Leur morphologie est différente de celle des agrégats cylindriques formés par les acides biliaires. Avec la méthode optimisée pour la polymérisation anionique, l’éther d’allyle et glycidyle a été polymérisé sur un dérivé d’acide cholique, suivi par une thiolation des liaisons doubles pour introduire l’amine ou l’acide sur la chaîne polymère. Cette addition radicalaire est efficace à plus de 90%. Les polymères qui en résultent sont solubles dans l’eau et s’agrègent à une certaine concentration critique. Il est particulièrement intéressant d’observer la thermosensibilité des polymères ayant des groupements amine, laquelle peut être modulée en acétylant partiellement les amines, donnant des points nuages entre 15 et 48°C. / Amphiphilic polymers are very useful in biomedical and pharmaceutical applications. To improve the biocompatibility of such polymers, we chose to use natural compounds such as bile acids as the starting material in the synthesis of the polymers. New anionic polymers have been prepared by atom transfer radical polymerization. Poly(acrylic acid) arms of various lengths have been grafted onto a bile acid core. The molecular architecture has been confirmed by 1H NMR spectroscopy and by mass spectrometry. The star polymers obtained from modified bile acid can aggregate in water, even though the hydroxyl groups were replaced by bulkier chains. The ester linkages between the polymers and the bile acid core are prone to hydrolysis in aqueous solutions. In order to improve the stability of the polymers in aqueous solutions and to introduce neutral and biocompatible hydrophilic arms, ethylene oxide has been polymerized onto a cholic acid core by anionic polymerization. The ether linkages formed between the hydroxyl groups of the bile acid and the poly(ethylene glycol) are more stable than the ester linkages formed with the poly(acrylic acid) polymers. The reaction conditions for the anionic polymerization have been optimized and provided well-defined polymers with narrow molecular weight distributions. The new polymers formed spherical aggregates as shown by transmission electron microscopy with samples prepared by the freeze-fracture technique. Their morphology is different from those of the cylindrical aggregates formed by bile salts. With the optimized method for anionic polymerization, allyl glycidyl ether was grafted onto a derivative of cholic acid, followed by thiolation, a radical addition, of the allyl groups to introduce amine or carboxylic acid groups to the polymer chains. This radical addition had an efficiency of more than 90%. The resulting polymers were water-soluble and were found to aggregate above a certain critical concentration. It is particularly interesting to observe thermosensitivity of the star polymers bearing amine groups. The thermosensitivity of such polymers can be further tuned by partial acetylation of the amine groups, yielding polymers with cloud points in the temperature range from 15 to 48°C.