Les maladies thrombotiques sont la cause majeure de décès dans les pays industrialisés. Les cellules souches dérivées de la moelle osseuse ont été impliqués dans la réparation vasculaire et contribuent à restaurer l'intégrité de l'endothélium. Les cellules progéniteurs CD34 positives ont été rapportées pour jouer un rôle important suite à une blessure de la paroi vasculaire en se liant aux plaquettes ou à la fibrine, modulant la formation du thrombus et participant à la ré-endothélialisation de la paroi vasculaire lésée. Parmi les cellules progéniteurs CD34 positives, les cellules endothéliales formant colonie (ECFC) ont été caractérisés comme présentant des propriétés endothéliale. La première partie de ce travail met en évidence un nouveau partenariat entre les neutrophiles et les ECFC. Par l'utilisation de la microscopie intravitale chez les souris, nous montrons que les neutrophiles recrutent les ECFC au site de lésion vasculaire induite par rayon laser. Ce recrutement est dépendant du PSGL-1 mais indépendant de l'expression de la P-sélectine. L'interaction avec les neutrophiles accroît le potentiel pro-angiogénique des ECFC in vitro. L'identification de ce nouveau partenariat entre les neutrophiles et les ECFC dans la formation de thrombus possède des implications potentiellement critiques dans le contrôle de l'angiogenèse.
La seconde partie de ce travail décrit une nouvelle méthode pour imager en temps réel le devenir des ECFCs in vivo. Nos résultats montrent que les ECFC s'accumule au site de lésion vasculaire.
En conclusion, ce travail démontre que les ECFC peuvent participer favoriser et réguler l'angiogenèse en interagissant avec les neutrophiles. / Thrombotic diseases are major cause of death in industrialized countries. Bone marrow derived progenitor cells have been implicated in vascular repair and contribute to restore the integrity of endothelium, thus constituting important partners for vascular wall restoration. CD34 positive progenitors cells were reported to play an important role following an injury of the vessel wall by binding to platelets or fibrin, modulating thrombus formation and participating in the re-endothelization of the injured vessel wall. Among CD34 positive progenitors cells, Endothelial Colony forming Cells (ECFCs) have been characterized as a unique subset displaying endothelial properties. The first part of this work described a new partnership between neutrophils and ECFCs. Using high- speed digital fluorescent intravital microscopy in living mice we show that neutrophils recruit ECFCs at the site of a laser-induced vessel injury via PSGL-1 axis independently of P-selectin. This interaction enhances the pro-angiogenic potential of ECFCs in vitro. The identification a new central partnership between neutrophils and ECFC in thrombus formation has critical potential implications to control angiogenesis.
The second part of this work, described a new method to image in real-time the homing and survival ECFCs in vivo. Our results show that ECFCs transducted with a gene coding for luciferase accumulates at site of vascular traumatism.
In conclusion, this work indicates that ECFCs may participate in the promotion and regulation of angiogenesis by interacting with neutrophils at a site of vascular traumatism.

Thrombosis formation upon rupture or erosion of an atherosclerotic plaque can lead to occlusion of arteries. An occlusive thrombus is the most common cause of clinical events such as angina, myocardial infarction, ischemic attacks and strokes. Occlusive thrombi can cause ischemic cardiac arrest in less than an hour. Thrombosis formation requires rapid platelet accumulation rates exceeding thrombosis lysis and embolization rates. Hemodynamics greatly affects platelet accumulation rate through affecting platelet transport to the surface of a growing thrombus. The presence of red blood cells (RBCs) in blood increases platelet transport rate by several orders of magnitude compared to transport due to Brownian motion. Margination of platelets towards the vessel walls also results in higher platelet concentration at the RBC-depleted layer relative to the bulk. In this thesis, we studied the effects of hemodynamics on thrombus growth. We investigated the effects of important flow and particle properties on margination of particles in RBC suspensions by direct numerical simulation (DNS) of cellar blood flow. We derived a scaling law for margination length. Based on this scaling law, margination length increases cubically with channel height and is independent of shear rate. Using DNS, we verified the proposed scaling law for margination length in straight channels. We also showed that rigidity and size both lead to particle margination. We show that platelet margination can be explained by RBC-enhanced shear-induced diffusion of platelets in the RBC-filled region combined with platelet trapping in the RBC-free region. A simple continuum model is introduced based on the proposed mechanism. Using an experimental correlation for effective diffusivity in blood, the continuum model can recover experimental results from the literature over a wide range of tube diameters. We created an in vitro experimental model of thrombosis with and without RBCs. Surprisingly, we found that rapid thrombus growth does not require enhanced platelet transport in the presence of RBCs at high shear. Instead, our results suggest that thrombus growth rate at high shear is dependent on the availability of vWF-A1 domains as opposed to convective transport of platelets. Finally, we obtained empirical correlations for thrombus growth and lag time based on flow parameters by using an in vitro model of thrombosis. We developed a simple model for predicting thrombus formation using the obtained empirical correlations. We demonstrated the capability of the model in predicting thrombus formation over a wide range of experimental geometries. This model may be useful for designing blood-contacting devices to avoid unwanted thrombosis.

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Heart failure occurs when the heart is not capable to pump blood at a sufficient rate to meet the demands of the body. Depending on the health of the heart, doctors may recommend a heart transplant, but finding a suitable donor is often a long duration process and the patient might be at an advance condition or the patient is not adequate for a heart transplant. In such cases Ventricular assist devices (VAD) are implemented. The purpose of a VAD is to aid the heart to pump the correct amount of blood, by doing so it relives the load that is put on the heart while giving the patient a chance for recovery. This study focuses on observing the hemodynamic effects of implementing a left ventricular assist device (LVAD) along the aortic arch and main arteries. Thrombi creation and transportation is other subject included in the study, due to the fact that thrombi can obstruct blood flow to critical arteries, manly carotid and vertebral. Occlusion of these can lead to a stroke with devastating effects on the neurocognitive functions and even death. A multi-scale CFD analysis a patient specific geometry model is used as well as a lumped system which provides the correct conditions in order to simulate the whole cardiovascular system. The main goal of the study is to understand the difference in flow behavior created by the unsteady pulsatile boundary conditions. The model described in this work has a total cardiac output of 7.0 Liters/ minute, this for a healthy heart. Two cardiac output splits are used to simulate heart failure conditions. The first split consists of 5 Liters/minute flowing through the LVAD cannula and 2 Liters/minute via the aortic root. The second scenario is when heart iv failure is critical, meaning that zero flow is being output by the left ventricle, thus a split of 7 Liter/minute trough the LVAD cannula and 0 Liters/minute traveling through the aortic root. A statistical analysis for the thrombi motion throughout the patient aortic arch was performed in order to quantify the influence that pulsatile flow has on the particles being track. Spherical particles of 2mm, 4mm and 5mm were released and accounted in the statistical analysis for each of the two split configurations. The study focuses on particles that escaped on the outlet boundaries of the upper arteries (Right Carotid, Left Carotid, and Vertebral). Results exhibit the statistical comparison of means for each particle diameter as well as for the overall probability for the steady and unsteady flow condition.

Our current data demonstrate that besides the known risk factors, including apical aneurysm, reduced left ventricular longitudinal systolic function (MAPSE) and advanced diastolic dysfunction, Right ventricular dysfunction as determined by reduced tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) or right ventricular fractional area change (RV_FAC) is independently associated with left ventricular thrombus formation in acute anterior myocardial infarction patients, especially in the setting of anterior myocardial infarction without the formation of an apical aneurysm. This study suggests that besides left ventricular abnormalities, right ventricular dysfunction likewise contributes LVT formation in patients with acute anterior myocardial infarction. / Unsere aktuellen Daten zeigen, dass neben den bekannten Risikofaktoren, einschließlich des apikalen Aneurysmas, der verminderten linksventrikulären longitudinalen systolischen Funktion (MAPSE) und der fortgeschrittenen diastolischen Dysfunktion, die durch reduzierte TAPSE oder RV_FAC bestimmte rechtsventrikuläre Dysfunktion unabhängig mit der Thrombusbildung in linkem Ventrikel bei Patienten nach dem akuten Vorderwandinfarkt, insbesondere bei denen ohne apikales Aneurysma assoziert ist. Diese Studie legt nahe, dass neben linksventrikulärer Dysfunktion die rechtsventrikuläre Dysfunktion ebenfalls zur linksventrikulären Thombusbildung bei Patienten mit akutem anteriorem Myokardinfarkt beiträgt.

<p>The effect of direction thrombin inhibition on acute deep vein thrombosis (DVT) stability has not been defined and could contribute to pulmonary embolism (PE) risk. Direct thrombin inhibitors (DTIs) effectively inhibit free and clot-bound thrombin, which could potentiate thrombus instability through disruption of platelet, fibrin, and FXIIIa stabilizing mechanisms. This could manifest as increased thrombus embolization. A clinically relevant mouse model of DVT stability could further our understanding of venous thrombosis pathophysiology and define the effect of direct thrombin inhibition on PE. We hypothesized that acute DTI administration would decrease acute DVT stability and potentially increase PE risk. Platelets were labeled <em>in vivo</em>, femoral vein thrombosis was induced using FeCl₃, and lepirudin (8U/g) was administered <em>after</em> clot formation. Using intravital videomicroscopy (IVM), real time embolization was quantified as a measurement of thrombus stability. Thrombus stability increased in the control group and decreased in the lepirudin-treated group over two hours. The decrease in α₂-antiplasmin (α₂-AP) content within lepirudin-treated thrombi, compared to control thrombi, could possibly contribute to the observed decrease in thrombus stability. Continued growth and embolization established the dynamic nature of formed thrombi. In both groups, emboli were detected in the pulmonary artery circulation. Therefore, we successfully developed a mouse model of venous thrombus stability, which imitated the clinical progression of DVT to PE. DTI administration in the acute DVT setting could decrease thrombus stability, demonstrated through increased embolization and PE. This model could be useful in examining the effect of other antithrombotics and risk factors settings on DVT stability.</p> / Master of Science (MSc)

Le traitement chirurgical des anévrismes de l'aorte abdominale est de plus en plus remplacé par la réparation endovasculaire de l’anévrisme (« endovascular aneurysm repair », EVAR) en utilisant des endoprothèses (« stent-grafts », SGs). Cependant, l'efficacité de cette approche moins invasive est compromise par l'incidence de l'écoulement persistant dans l'anévrisme, appelé endofuites menant à une rupture d'anévrisme si elle n'est pas détectée. Par conséquent, une surveillance de longue durée par tomodensitométrie sur une base annuelle est nécessaire ce qui augmente le coût de la procédure EVAR, exposant le patient à un rayonnement ionisants et un agent de contraste néphrotoxique. Le mécanisme de rupture d'anévrisme secondaire à l'endofuite est lié à une pression du sac de l'anévrisme proche de la pression systémique. Il existe une relation entre la contraction ou l'expansion du sac et la pressurisation du sac. La pressurisation résiduelle de l'anévrisme aortique abdominale va induire une pulsation et une circulation sanguine à l'intérieur du sac empêchant ainsi la thrombose du sac et la guérison de l'anévrisme. L'élastographie vasculaire non-invasive (« non-invasive vascular elastography », NIVE) utilisant le « Lagrangian Speckle Model Estimator » (LSME) peut devenir une technique d'imagerie complémentaire pour le suivi des anévrismes après réparation endovasculaire. NIVE a la capacité de fournir des informations importantes sur l'organisation d'un thrombus dans le sac de l'anévrisme et sur la détection des endofuites. La caractérisation de l'organisation d'un thrombus n'a pas été possible dans une étude NIVE précédente. Une limitation de cette étude était l'absence d'examen tomodensitométrique comme étalon-or pour le diagnostic d'endofuites. Nous avons cherché à appliquer et optimiser la technique NIVE pour le suivi des anévrismes de l'aorte abdominale (AAA) après EVAR avec endoprothèse dans un modèle canin dans le but de détecter et caractériser les endofuites et l'organisation du thrombus. Des SGs ont été implantés dans un groupe de 18 chiens avec un anévrisme créé dans l'aorte abdominale. Des endofuites de type I ont été créés dans 4 anévrismes, de type II dans 13 anévrismes tandis qu’un anévrisme n’avait aucune endofuite. L'échographie Doppler (« Doppler ultrasound », DUS) et les examens NIVE ont été réalisés avant puis à 1 semaine, 1 mois, 3 mois et 6 mois après l’EVAR. Une angiographie, une tomodensitométrie et des coupes macroscopiques ont été réalisées au moment du sacrifice. Les valeurs de contrainte ont été calculées en utilisant l`algorithme LSME. Les régions d'endofuite, de thrombus frais (non organisé) et de thrombus solide (organisé) ont été identifiées et segmentées en comparant les résultats de la tomodensitométrie et de l’étude macroscopique. Les valeurs de contrainte dans les zones avec endofuite, thrombus frais et organisé ont été comparées. Les valeurs de contrainte étaient significativement différentes entre les zones d'endofuites, les zones de thrombus frais ou organisé et entre les zones de thrombus frais et organisé. Toutes les endofuites ont été clairement caractérisées par les examens d'élastographie. Aucune corrélation n'a été trouvée entre les valeurs de contrainte et le type d'endofuite, la pression de sac, la taille des endofuites et la taille de l'anévrisme. / Surgical treatment of abdominal aortic aneurysms is increasingly being replaced by EVAR using SGs. However, the efficacy of this less invasive approach is jeopardized by the incidence of persistent flow within the aneurysm, called endoleaks leading to aneurysm rupture if not properly detected. Hence, a life-long surveillance by computed tomography (CT) angiography on an annual basis is increasing the cost of EVAR, exposing the patient to ionizing radiation and nephrotoxic contrast agent. The mechanism of aneurysm rupture secondary to endoleak is related to a pressurization of the aneurysm sac close to the systemic pressure. There is a relation between sac shrinkage or expansion and sac pressurization. The residual pressurization of AAA will induce sac pulsatility and blood circulation in the sac thus preventing sac thrombosis and aneurysm healing. NIVE using the LSME may become a complementary follow-up imaging technique for EVAR. NIVE has the capability of providing important information on the thrombus organization within the aneurysm sac and on the detection of endoleaks. The characterization of the thrombus organization was not possible in a previous NIVE study. A limitation was the absence of CT examinations as gold standard for endoleak diagnosis. In the current study, we aimed to apply and optimize NIVE of AAA after EVAR with SG in a canine model to detect endoleaks and characterize thrombus organization. SGs were implanted in a group of 18 dogs with an aneurysm created in the abdominal aorta. Type I endoleak was created in 4 aneurysms, type II in 13 aneurysms and no endoleak in 1 aneurysm. DUS and NIVE examinations were performed at baseline, 1-week, 1-month, 3-month and 6-month follow-up after EVAR. Angiography, CT-scan and macroscopic tissue slides were performed at sacrifice. Strain values were computed using the LSME. Areas of endoleak, solid thrombus (organized) and fresh thrombus (non-organized) were identified and segmented by comparing the results of CT scan and macroscopic tissue slides. Strain values in areas with endoleak, organized and fresh thrombi were compared. Strain values were significantly different between endoleak and organized or fresh thrombus areas and between organized and fresh thrombus areas. All endoleaks were clearly characterized on elastography examinations. No correlation was found between strain values and type of endoleak, sac pressure, endoleak size and aneurysm size.

L'anévrisme cérébral est une région fragile de la paroi d'un vaisseau sanguin dans le cerveau, qui peut se rompre et provoquer des saignements importants et des accidents vasculaires cérébraux. La segmentation de l'anévrisme cérébral est une étape primordiale pour l'aide au diagnostic, le traitement et la planification chirurgicale. Malheureusement, la segmentation manuelle prend encore une part importante dans l'angiographie clinique et elle est devenue couteuse en temps de traitement étant donné la gigantesque quantité de données générées par les systèmes d'imagerie médicale. Les méthodes de segmentation automatique d'image constituent un moyen essentiel pour faciliter et accélérer l'examen clinique et pour réduire l'interaction manuelle et la variabilité inter-opérateurs. L'objectif principal de ce travail de thèse est de développer des méthodes automatiques pour la segmentation et la mesure des anévrismes. Le présent travail de thèse est constitué de trois parties principales. La première partie concerne la segmentation des anévrismes géants qui contiennent à la fois la lumière et le thrombus. La méthode consiste d'abord à extraire la lumière et le thrombus en utilisant une procédure en deux étapes, puis à affiner la forme du thrombus à l'aide de la méthode des courbes de niveaux. Dans cette partie, la méthode proposée est également comparée à la segmentation manuelle, démontrant sa bonne précision. La deuxième partie concerne une approche LBM pour la segmentation des vaisseaux dans des images 2D+t et de l'anévrisme cérébral dans les images en 3D. La dernière partie étudie un modèle de segmentation 4D en considérant les images 3D+t comme un hypervolume 4D et en utilisant un réseau LBM D4Q81, dans lequel le temps est considéré de la même manière que les trois autres dimensions pour la définition des directions de mouvement des particules dans la LBM, considérant les données 3D+t comme un hypervolume 4D et en utilisant un réseau LBM D4Q81. Des expériences sont réalisées sur des images synthétiques d'hypercube 4D et d'hypersphere 4D. La valeur de Dice sur l'image de l'hypercube avec et sans bruit montre que la méthode proposée est prometteuse pour la segmentation 4D et le débruitage. / Cerebral aneurysm is a fragile area on the wall of a blood vessel in the brain, which can rupture and cause major bleeding and cerebrovascular accident. The segmentation of cerebral aneurysm is a primordial step for diagnosis assistance, treatment and surgery planning. Unfortunately, manual segmentation is still an important part in clinical angiography but has become a burden given the huge amount of data generated by medical imaging systems. Automatic image segmentation techniques provides an essential way to easy and speed up clinical examinations, reduce the amount of manual interaction and lower inter operator variability. The main purpose of this PhD work is to develop automatic methods for cerebral aneurysm segmentation and measurement. The present work consists of three main parts. The first part deals with giant aneurysm segmentation containing lumen and thrombus. The methodology consists of first extracting the lumen and thrombus using a two-step procedure based on the LBM, and then refining the shape of the thrombus using level set technique. In this part the proposed method is also compared with manual segmentation, demonstrating its good segmentation accuracy. The second part concerns a LBM approach to vessel segmentation in 2D+t images and to cerebral aneurysm segmentation in 3D medical images through introducing a LBM D3Q27 model, which allows achieving a good segmentation and high robustness to noise. The last part investigates a true 4D segmentation model by considering the 3D+t data as a 4D hypervolume and using a D4Q81 lattice in LBM where time is considered in the same manner as for other three dimensions for the definition of particle moving directions in the LBM model.

La sélection de variables est une tâche primordiale en fouille de données et apprentissage automatique. Il s’agit d’une problématique très bien connue par les deux communautés dans les contextes, supervisé et non-supervisé. Le contexte semi-supervisé est relativement récent et les travaux sont embryonnaires. Récemment, l’apprentissage automatique a bien été développé à partir des données partiellement labélisées. La sélection de variables est donc devenue plus importante dans le contexte semi-supervisé et plus adaptée aux applications réelles, où l’étiquetage des données est devenu plus couteux et difficile à obtenir. Dans cette thèse, nous présentons une étude centrée sur l’état de l’art du domaine de la sélection de variable en s’appuyant sur les méthodes qui opèrent en mode semi-supervisé par rapport à celles des deux contextes, supervisé et non-supervisé. Il s’agit de montrer le bon compromis entre la structure géométrique de la partie non labélisée des données et l’information supervisée de leur partie labélisée. Nous nous sommes particulièrement intéressés au «small labeled-sample problem» où l’écart est très important entre les deux parties qui constituent les données. / Feature selection is an important task in data mining and machine learning processes. This task is well known in both supervised and unsupervised contexts. The semi-supervised feature selection is still under development and far from being mature. In general, machine learning has been well developed in order to deal with partially-labeled data. Thus, feature selection has obtained special importance in the semi-supervised context. It became more adapted with the real world applications where labeling process is costly to obtain. In this thesis, we present a literature review on semi-supervised feature selection, with regard to supervised and unsupervised contexts. The goal is to show the importance of compromising between the structure from unlabeled part of data, and the background information from their labeled part. In particular, we are interested in the so-called «small labeled-sample problem» where the difference between both data parts is very important.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.