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Würzburg, University, Diss., 2007.

Thesis (doctoral)--Amsterdam, 1981.

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L’induction de tolérance est le principal objectif de la recherche en transplantation car elle permettrait de prévenir le rejet et d’éliminer la morbidité secondaire à l’immunosuppression prolongée. Dans ce cadre, le thymus pourrait être un organe crucial car il permet d’établir la taille et la diversité de la population lymphocytaire T et est responsable de la génération d’une tolérance immunitaire en façonnant le répertoire T par le processus de sélection négative. En plus des lymphocytes T, les cellules dendritiques (CDs), épithéliales et les lymphocytes B jouent un rôle important dans le thymus, en tant que cellules présentatrices d’antigènes (CPAs). Ainsi, le thymus est un organe hautement dynamique, à l’interface entre système immunitaire central et périphérique. Alors qu’il débute son involution avant l’âge adulte, une fonction thymique persiste toute la vie, avec un grand degré de variabilité interindividuelle.Dans le cadre de la transplantation cardiaque, les patients sont souvent soumis à un traitement lymphodéplétant par sérum anti-lymphocytaire (SAL), afin de réduire le risque de rejet, mais avec un potentiel risque iatrogénique pour le thymus. De plus, ces patients subissent une chirurgie au cours de laquelle les reliquats thymiques pourraient être partiellement réséqués.Sachant que la fonction thymique varie entre les individus et qu’une régénération thymique est possible dans les suites d’une lymphodéplétion, nous avons émis l’hypothèse que la transplantation cardiaque serait un contexte associé à une réactivation de la fonction thymique et qu’une relation pourrait exister entre cette fonction et la survenue d’un rejet.Tout d’abord, j’ai analysé l’influence des thérapies d’induction sur la cinétique de repopulation lymphocytaire. J’ai étudié les sous-populations lymphocytaires avant et peu après la transplantation chez des patients recevant une induction par basiliximab (antagoniste du récepteur de l’IL-2) ou SAL et ai montré que le SAL induisait une sénescence immunologique précoce. Cette première partie a permis la caractérisation des modifications immunologiques induites par le SAL avant d’analyser les populations lymphocytaires chez les patients transplantés traités par le SAL en fonction de la survenue d’un rejet. Dans ce cadre,j’ai ensuite démontré qu’une thymopoïèse plus intense était observée chez les patients développant un rejet humoral (RH), par l’étude des cercles d’excision du récepteur des cellules T (TREC), la quantification des émigrants thymiques récents (ETR) et une évaluation par imagerie dans un sous-groupe de patients. Ce résultat était plutôt inattendu sachant que le thymus est largement décrit comme un organe tolérogène pour les réponses alloimmunes T.Afin de clarifier le rôle du thymus dans la réponse humorale alloimmune, nous avons mis en place un modèle murin d’allotransplantation aortique (AA) associé ou non à une thymectomie prophylactique. Nous avons démontré que la thymectomie réduisait la réponse médiée par les anticorps, avec une expansion concomitante des lymphocytes T régulateurs. En conclusion, ces données suggèrent que la suractivation du thymus pourrait promouvoir une réponse alloimmune humorale, un résultat inattendu car d’autres travaux indiquent que le thymus est plutôt un inducteur de tolérance. Le thymus pourrait avoir un double rôle, en promouvant la tolérance lymphocytaire T mais aussi, dans un contexte de suractivation, la survenue du RH par un mécanisme restant à élucider. D’autres études doivent être menées pour mieux comprendre l’interaction entre les différents contingents cellulaires thymiques et la modulation des fonctions du thymus au cours de la vie et dans les situations de réactivation du thymus. / The induction of tolerance remains the main goal of transplantation research because it would prevent the development of rejection and eliminate the morbidity associated with prolonged immunosuppression. In this setting, the thymus could be a crucial organ because it establishes the size and diversity of the naïve T-cell pool and is responsible for the generation of immunetolerance by shaping the T-cell repertoire through the process of negative selection. Inaddition to T lymphocytes, dendritic cells (DCs), epithelial cells and B lymphocytes play animportant role in the thymus as antigen-presenting cells (APCs). Therefore, it is a highlydynamic organ, functioning at the interface between the central and peripheral immunesystem. While it undergoes involution before adulthood, thymic function persists throughout life, though with a high degree of interindividual variability. In the field of heart transplantation, patients are often subjected to lymphodepleting therapy by antithymocyteglobulin (ATG), which is expected to reduce the risk of acute rejection but potentiallyr epresents a main contributor to iatrogenic thymic injury. Additionally, heart transplant (HTx)patients under go surgery during which the thymic remnants may be at least partially removedor surgically injured. Considering the variation in thymic function between individuals and possibility of thymic regeneration following lymphodepletion, we hypothesized that heart transplantation could be a clinical situation associated with a reactivation of thymic functionand that there could be a relationship between this function and the onset of rejection. First, I analyzed the influence of induction therapies on the repopulation kinetics of lymphocytes. I studied lymphocyte subpopulations in pre- and early post-transplant period ina cohort of patients receiving either basiliximab (IL-2 receptor antagonist) or ATG inductionand showed that ATG induced accelerated immunological senescence. This first part enabled the characterization of immune modifications induced by ATG before analysis of there partition of lymphocyte subpopulations in ATG-treated HTx patients classified according rejection on set. In this setting, I next demonstrated the occurrence of more efficient thymopoiesis in HTx patients who developed antibody-mediated rejection (AMR), by assessments of blood T cell receptor excision circle (TREC) levels, quantification of circulating recent thymic emigrants (RTEs) and imaging evaluation in a subset of patients. This finding was rather unexpected, as the thymus is widely described as a tolerogenic organfor alloimmune T cell responses. To clarify the role of the thymus in the humoral alloimmune response, we used a murine model of aortic allotransplantation (AA) associated or not withprophylactic thymectomy. We demonstrated that thymectomy decreased antibody-mediated responses, with a concomitant expansion of the regulatory T cell compartment. In conclusion, my data suggest that over-activation of the thymus could prompt humoral alloimmune responses, which was unexpected since previously published data indicate that the thymus rather induces T cell tolerance. Hence, the thymus might serve a dual role bypromoting T cell tolerance but, when over-activated, promoting AMR on set through a mechanism that remains to be elucidated. Further investigations are needed to better understand the complex interplay between the different thymic cell constituents and the modulation of thymic functions throughout life and in situations of thymic reactivation.

Les lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+ (Treg) sont des acteurs clés de l’homéostasie du système immunitaire. Grâce à des fonctions immunosuppressives, les Treg contrôlent la survenue et l’amplitude des réponses immunitaires. Ils sont ainsi essentiels à la prévention de pathologies auto-immunes et inflammatoires chroniques. Comme les autres lymphocytes Tαβ (Tconv), les Treg se différencient dans le thymus à partir d’un même précurseur hématopoïétique. Bien qu’encore méconnu, le développement des Treg diffère de celui des Tconv par la nature des interactions ou des signaux échangés entre les précurseurs et les cellules stromales thymiques. Dans notre équipe nous nous intéressons à la génération intra-thymique des Treg, et particulièrement aux facteurs pouvant influencer ce processus. Ainsi, au fait de l’involution du thymus avec l’âge et de la réduction de la production de Tconv qui en découle, nous avons monitoré spécifiquement le développement des Treg au cours de la vie. De façon surprenante, nous avons observé une diminution plus importante de la production de Treg, que de Tconv, avec l’âge. Cependant, nous avons constaté que la population de Treg thymique n’était pas seulement constituée de cellules en développement, mais également de cellules plus matures, présentant un phénotype activé et différencié, dont la proportion s’accroit avec l’âge. Nous avons alors démontré qu’il s’agissait de Treg ayant recirculé depuis la périphérie (tissus, organes lymphoïdes) vers leur organe d’origine ; et que ces derniers étaient capables de supprimer spécifiquement le développement de leurs précurseurs en rentrant en compétition pour un facteur de survie essentiel : l’interleukine 2 (IL-2). Ainsi, nos travaux ont révélé l’existence d’une boucle de rétrocontrôle négatif du développement thymique des Treg. Cette découverte nous a alors amené à reconsidérer les données de la littérature qui décrivaient un nombre plus élevé de Treg thymiques chez des souris NOD, enclines aux auto-immunités, par rapport aux souris B6 résistantes. Nous voulions déterminer si la variation du nombre de Treg thymiques d’une souche à l’autre résultait d’une réelle influence génétique sur le développement des Treg, ou bien sur la recirculation de ces derniers. L’analyse comparative de la proportion de Treg recirculants a révélé que celle-ci était toujours plus élevée chez les souris NOD par rapport aux souris B6 dès les premières semaines de vie. Par ailleurs, nous avons démontré que cette forte densité de Treg recirculants chez les souris NOD résultait d’une hyper-activation des Treg dans la périphérie, connue pour favoriser la migration de ces derniers vers le thymus. Enfin, en accord avec le mécanisme de rétrocontrôle précédemment décrit, la plus forte présence de Treg recirculants chez la souris NOD entraine une inhibition plus précoce du développement thymique des Treg. En conclusion, l’ensemble de nos données rapportent l’existence de variations inter-individuelles du développement des lymphocytes T régulateurs dans le thymus. Ces variations conditionnées par l’âge et/ou par la génétique de l’individu sont exercées en partie sur le processus de recirculation des Treg périphériques vers le thymus, ce qui entraine l’inhibition du développement de nouveaux Treg. Les conséquences sur l’organisme de ces variations quantitatives du développement des Treg devront être déterminées, et s’inscriront dans une démarche globale visant à une meilleure prédiction de la susceptibilité des individus vis-à-vis des immuno-pathologies. / CD4+ Foxp3+ regulatory T lymphocytes (Treg) are key players in the immune homeostasis. Thanks to their suppressive functions, Treg control the occurrence and the intensity of immune responses. They are thus essential in preventing the onset of auto-immune and chronic inflammatory diseases. Like other αβ T lymphocytes (Tconv), Treg differentiate in the thymus from a common hematopoietic precursor. Although still not completely unveiled, Treg development seems to differ from that of Tconv due to the interactions and signals exchanged between Treg precursors and thymic stromal cells. The research of our team focuses on the intra-thymic generation of Treg, and on factors that could influence this process. With age, the size of the thymus decreases and as a consequence the thymic production of new Tconv cells is reduced. Then while studying the differential requirements for Tconv and Treg cell development, we monitored their thymic production throughout life. Surprisingly, we observed a stronger decrease in Treg than Tconv production with age. However, we also found that the thymic Treg population was not only constituted by newly developing cells, but also by mature cells whose proportion increased with age, and exhibited an activated and differentiated phenotype. We then demonstrated that this population comprised Treg that have recirculated from the periphery (tissues, lymphoid organs) to the thymus. Mature thymic Treg were able to specifically suppress the development of their precursors by limiting the availability of an essential survival factor: the interleukin-2 (IL-2). Our work therefore demonstrated the existence of a negative feedback loop exerted by peripheral Treg controlling thymic Treg development. This finding led us to reconsider the data from the literature which described a higher number of thymic Treg in NOD mice, prone to autoimmunity, compared to resistant B6 mice. We determined whether the variation in the number of thymic Treg from one strain to another resulted from a genetic control on thymic Treg development, or on Treg recirculation. Strikingly, a greater proportion of recirculating thymic Treg was observed in NOD than in B6 mice at all the ages analyzed. We have subsequently demonstrated that this high amount of recirculating Treg in NOD mice was due to hyper-activation of peripheral Treg, favoring their migration to the thymus. Finally, in agreement with the negative feedback loop we previously described, the higher density of recirculating Treg in the thymus of NOD mice induced an earlier inhibition of the intra-thymic development of new Treg. To conclude, we report here the existence of inter-individual variations of regulatory T lymphocytes development in the thymus. These age-dependent and/or genetic-dependent factors seem to shape Treg recirculation from the periphery to the thymus, and as a consequence the de novo development of Treg. It will be important, in the future, to determine the impact on the organism of these quantitative variations in Treg development and on the susceptibility towards immuno-pathologies

Tyrimo objektas ir metodai: Thymus spp. genties augalų žolė. Fenoliniai junginiai nustatyti spektrofotometrijos metodais, timolis – efektyviosios skysčių chromatografijos metodu. Darbo tikslas: ištirti čiobrelio žolėje esančių fenolinių junginių kiekio ir laisvųjų radikalų surišimo gebos įvairavimą Lietuvos klimato sąlygomis augančių čiobrelių žolės mėginiuose. Darbo uždaviniai: surinkti čiobrelių žolės žaliavų mėginius skirtinguose Lietuvos regionuose; spektrofotometrijos metodu nustatyti ir įvertinti suminį fenolinių junginių kiekį čiobrelio žolės mėginiuose; spektrofotometrijos metodu nustatyti ir įvertinti čiobrelio genties augalų žolės mėginių antioksidantinį aktyvumą ir jo įvairavimą; ESC metodu nustatyti fitocheminius žymenis, būdingus čiobrelio genties augalams; dendrograminiu modeliu įvertinti čiobrelių genties žaliavų mėginių rezultatus; sugrupuoti individų, rinktų skirtingose augavietėse žaliavų mėginius pasižyminčius fenolinių junginių kiekybiniais skirtumais ir antioksidantinio aktyvumo skirtumais; įvertinti fenolinių junginių kiekybinės sudėties ir laisvųjų radikalų surišimo gebos koreliacinius ryšius Lietuvos klimato sąlygomis augančių čiobrelių žolės mėginiuose. Išvados: Didžiausias suminis fenolinių junginių kiekis nustatytas T. serpyllum žolės mėginiuose rinktuose Molėtuose, Antalieptėje ir Ignalinoje. Mažiausias fenolinių junginių kiekis nustatytas T. serpyllum mėginio rinkto Lazdijų rajone ir T. pulegioides mėginio rinkto Zarasuose. Didžiausia... [toliau žr. visą tekstą] / Object and methods of assay: the object of this assay is Thymus spp. generic herb. Phenolic compounds were estimated by methods of spectrophotometry, where as thymol – by method of effective liquid chromatography. The aim of the work: to estimate variability of the quantity of phenolic compounds and free radical binding activity of thymus herb samples taken from various places in Lithuania with different climatic conditions. The goals of this work: to collect thyme herb samples from various regions in Lithuania; to estimate and evaluate the total amount of phenolic compounds in thyme herb samples by spectrophotometry method; to estimate and evaluate thyme generic herb antioxidant activity and variety in samples by spectrophotometry method; to estimate phytochemical marks, specific for thyme generic herbs by ESC method; to estimate thyme generic herb samples by dendrogram method; to group raw material samples of different individuals from different growing places that have differences in quantity of phenolic compounds and antioxidant activity; to evaluate correlation between structure of quantitative phenolic compounds and free radical binding activity in thyme samples taken from various places in Lithuania with different climatic conditions. Conclusions: The biggest total amount of phenolic compounds was estimated in T. serpyllum herb samples gathered in Moletai, Antaliepte and Ignalina. The smallest amount of phenolic compounds was estimated in T. serpyllum sample... [to full text]

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 1998. / Vita. Includes bibliographical references (leaves [105]-120).

L’infection par le virus de la maladie de Marek (MDV) induit chez les poussins une immunosuppression précoce et transitoire associée à une atrophie du thymus (TA) et de la bourse de Fabricius (BA). L’objectif de ce travail était de mieux comprendre les mécanismes cellulaires responsables de cette atrophie. La 1ère étape de mon travail a été d'établir un modèle d'infection in vivo menant à une BA et TA suffisante et reproductible. Une fois établi, ce modèle nous a permis d’étudier l’effet du MDV au sein de ces organes à 6, 10 et 14 jours post-infection. Les résultats indiquent que l'apoptose et l'inhibition de prolifération peuvent contribuer à la BA, tandis que seule l'augmentation de l'apoptose conduit à la TA. La numération des lymphocytes sanguins, a mis en évidence une diminution des lymphocytes B durant les 2 premières semaines post-infection concomitamment à la BA. Cette technique semble donc un outil prometteur non invasif pour diagnostiquer la BA induite par le MDV. Une différence de sensibilité à la TA et BA induite par le MDV a été mise en évidence dans deux lignées de poule White Leghorn d’haplotype B différents, toutes deux très sensibles au développement des tumeurs. / Marek's disease virus (MDV) infection induces early and transient immunosuppression associated with atrophy of the thymus (TA) and the bursa of Fabricius (BA) in chicks. The aim of this work was to better understand the cellular mechanisms responsible for this atrophy. The first step in my work was to establish an in vivo infection model leading to a sufficient and reproducible BA and TA. Once established, this model allowed us to study the effect of MDV in these organs at 6, 10 and 14 days post-infection. The results indicate that apoptosis and inhibition of proliferation can contribute to BA, whereas only the increase in apoptosis leads to TA. The lymphocyte blood count showed a decrease in B-lymphocytes during the first 2 weeks of infection that seems related to BA. This technique therefore seems a promising non-invasive tool to diagnose BA at early times of MDV infection. A difference in sensitivity to MDV-induced TA and BA was found in two lines White Leghorn of different B haplotype, both of which very sensitive to tumor development.