O presente trabalho teve como objetivo realizar um estudo dos níveis de concentração e da distribuição das espécies metálicas Arsênio, Cádmio, Crômio, Cobre, Níquel e Chumbo em água, sedimento e nos organismos bentônicos dos rios e reservatórios pertencentes à Rede de Monitoramento de água e sedimento da CETESB, utilizando as técnicas analíticas de espectrometria de absorção atômica com atomização em forno de grafite (GF AAS) e espectrometria de emissão ótica (ICP OES). Paralelamente, avaliou-se a toxicidade da água e do sedimento para a bactéria Vibrio fischeri e a comunidade bentônica local. A caracterização multielementar (concentração total) dos sedimentos pela técnica de análise por ativação neutrônica (NAA) também foi realizada. Todas as metodologias analíticas foram avaliadas quanto à precisão, exatidão e os limites de detecção e quantificação foram calculados. Nas amostras de água, foram obtidas concentrações dos metais analisados inferiores aos limites estipulados pela Resolução 357/2005 do CONAMA para corpos de água classe 2. Os elementos estudados foram determinados, muitas vezes em concentrações que podem causar efeitos adversos à biota aquática, nas amostras de sedimento de dez dos treze pontos estudados, o que sugere que estes elementos tendem a se depositar nos sedimentos. Obtiveram-se concentrações dos elementos Cd, Cu, Pb e Ni em muitas das amostras de invertebrados bentônicos estudados, demonstrando que estes elementos podem ser absorvidos e bioacumulados nos organismos expostos aos sedimentos contaminados. A correlação entre as concentrações dos elementos no sedimento e nos organismos foi significativa e positiva. As correlações entre as concentrações dos elementos detectados e a massa dos organismos também foram significativas, porém negativas, ou seja, quanto menor a massa, maiores concentrações são esperadas. Não foi detectada toxicidade aguda nas amostras de água para o Vibrio fischeri, porém foi detectada na água intersticial de oito das treze amostras de sedimento testadas. Quanto à avaliação da comunidade bentônica, um ponto foi classificado como qualidade Ruim, oito como Regular e quatro como Boa, segundo critério adotado pela CETESB. Os resultados obtidos na análise de sedimentos por análise por ativação neutrônica demonstraram existir valores mais enriquecidos para os elementos As, Br, Cr, Hf, Ta, Th , U e Zn e os elementos terras raras (ETR) Ce, Eu, La, Nd, Sm, Tb e Yb em muitas das amostras analisadas indicando que pode estar havendo contribuição antrópica para esses elementos. / The present study analyzed concentration levels and distribution of As, Cd, Cr, Cu, Ni and Pb metallic species in water, sediment and aquatic organisms in rivers and reservoirs of a water and sediment quality monitoring network belonging to CETESB. For this purpose two analytical techniques Graphite Furnace Atomic Absorption Spectrometry (GF AAS) and Optical Emission Spectrometry with Inductively Coupled Plasma (ICP OES) were used. Water and sediment toxicity for Vibrio fischeri bacteria and the local benthic community were also evaluated. The multielemental characterization of sediments was undertaken by neutron activation analysis technique (NAA). All the analytical methodologies were evaluated for precision and accuracy, and detection and quantification limits calculated. In water samples metal concentrations were below the CONAMA 357/2005 resolution limits for class 2 water bodies. For sediment samples metal concentration levels that can cause adverse effects on aquatic biota were found in 10 of the 13 collection points studied. Metals Cd, Cu, Pb and Ni were detected in many invertebrate benthic organisms samples studied, indicating that these elements can be absorbed and bioaccumulated by these organisms when exposed to contaminated sediments. Significant correlations were found for metal concentrations in sediments and organisms. Negative correlations between detected element concentrations and weight of the sampled organisms were significant, so that the lower the weight the higher metal concentrations were measured. Acute toxicity for Vibrio fischeri was not observed for the water samples, but was detected in 8 of the 13 sediment interstitial water samples tested. As for the benthic community evaluation, one of the 13 points was rated as BAD quality, 8 rated as REGULAR and 4 as GOOD, using CETESB´s classification. The results for sediment samples by NAA showed higher enrichment values for As, Br, Cr, Hf, Ta, Th , U e Zn and rare earth elements (REE) Ce, Eu, La, Nd, Sm, Tb and Yb in many of the tested sediment samples indicating that there may be and anthropic contribution for these elements.

A busca por um padrão estético globalizado e o aumento da obesidade fazem crescer o uso de suplementos alimentares e compostos emagrecedores à base de extratos vegetais. Produtos contendo a associação de p-sinefrina, efedrina, salicina e cafeína são amplamente consumidos e não apresentam efetividade e segurança bem esclarecidas. Portanto, o objetivo deste trabalho foi avaliar a toxicidade subcrônica de p-sinefrina, efedrina, cafeína e salicina, isoladas e em associação, em ratos Wistar machos. Doses de salicina 6 mg/kg, efedrina 4 mg/kg, p-sinefrina 10 mg/kg, cafeína 80 mg/kg e a associação de salicina, efedrina, p-sinefrina e cafeína 100 mg/kg (6:4:10:80, respectivamente) foram testadas via oral por 28 dias consecutivos. A massa corporal foi verificada semanalmente e o teste da atividade locomotora foi realizado no 28º dia. O sangue foi coletado para análise bioquímica e órgãos vitais como fígado e rins foram utilizados para avaliação histológica. Os resultados mostraram uma redução significativa (p<0,05) na massa corporal nos dias 21 e 28 do grupo tratado com cafeína comparado ao grupo controle. Nos dias 14, 21 e 28 ocorreu um aumento significativo (p<0,05) da massa corporal no grupo tratado com p-sinefrina comparado com os grupos efedrina, salicina, cafeína e associação. No teste da atividade locomotora houve um aumento significativo (p<0,05) no grupo tratado com a associação comparado ao grupo controle. Não foram encontradas alterações nos marcadores bioquímicos de fígado, rim e coração, bem como nas avaliações macroscópicas dos órgãos vitais. Entretanto, na análise histológica do fígado, verificou-se em todos os grupos a presença de vacuolização e tumefação celular, congestão vascular e alargamento dos sinusóides, e apenas os grupos p-sinefrina, efedrina e salicina apresentaram degeneração hidrópica. Na histologia dos rins todos os grupos demonstraram vacuolização celular e aumento do espaço da cápsula de Bowman e o grupo p-sinefrina mostrou a presença de infiltrado inflamatório. Esses resultados sugerem que o uso dessas substâncias, tanto na forma isolada como em associação, apresenta um perfil toxicológico considerável. / The search for a globalized aesthetic standard and the increasing obesity are enhancing the use of food supplements and weight loss compounds from plant base extracts. Products containing the combination of p-synephrine, ephedrine, caffeine and salicin are widely consumed and the effectiveness and safety are not well understood. Therefore, the aim of this study was to evaluate the subchronic toxicity of p-synephrine, ephedrine, caffeine and salicin, isolated and in combination, in male Wistar rats. Doses of salicin 6 mg/kg, ephedrine 4 mg/kg, p-synephrine 10 mg/kg, caffeine 80 mg/kg and the association of salicin, ephedrine, p-synephrine and caffeine (100 mg/kg; 6:4:10:80, respectively) were administered orally for 28 consecutive days. Body weight was recorded weekly and a locomotor activity test was performed on the 28th day. Blood was collected for biochemical analysis and vital organs such as liver and kidneys were used for histologic evaluation. The results showed a significant reduction (p <0.05) in body mass on days 21 and 28 in the caffeine-treated group compared to control group. Besides that, on days 14, 21 and 28 a significant increase (p <0.05) in body weight was observed in the group treated with p-synephrine compared to the ephedrine, salicin, caffeine and association-treated groups. In the test of locomotor activity, a significant increase (p <0.05) was observed in the association-treated group treated compared to the control group. No changes were found in biochemical markers associated with liver, kidney and heart conditions or in macroscopic evaluations of vital organs. However, the histological analysis of the liver in all groups shown presence of cellular vacuolization and swelling, vascular congestion and enlargement of the sinusoids, whereas the p-synephrine, ephedrine and salicin groups exhibited hydropic degeneration. In the histology of kidneys, all groups showed cellular vacuolation and increased of the Bowman's capsule space and the p-synephrine group showed the presence of inflammatory infiltrate. These results suggest that the use of these substances either in isolation or in combination showed a considerable toxicological profile.

O presente trabalho teve como objetivo realizar um estudo dos níveis de concentração e da distribuição das espécies metálicas Arsênio, Cádmio, Crômio, Cobre, Níquel e Chumbo em água, sedimento e nos organismos bentônicos dos rios e reservatórios pertencentes à Rede de Monitoramento de água e sedimento da CETESB, utilizando as técnicas analíticas de espectrometria de absorção atômica com atomização em forno de grafite (GF AAS) e espectrometria de emissão ótica (ICP OES). Paralelamente, avaliou-se a toxicidade da água e do sedimento para a bactéria Vibrio fischeri e a comunidade bentônica local. A caracterização multielementar (concentração total) dos sedimentos pela técnica de análise por ativação neutrônica (NAA) também foi realizada. Todas as metodologias analíticas foram avaliadas quanto à precisão, exatidão e os limites de detecção e quantificação foram calculados. Nas amostras de água, foram obtidas concentrações dos metais analisados inferiores aos limites estipulados pela Resolução 357/2005 do CONAMA para corpos de água classe 2. Os elementos estudados foram determinados, muitas vezes em concentrações que podem causar efeitos adversos à biota aquática, nas amostras de sedimento de dez dos treze pontos estudados, o que sugere que estes elementos tendem a se depositar nos sedimentos. Obtiveram-se concentrações dos elementos Cd, Cu, Pb e Ni em muitas das amostras de invertebrados bentônicos estudados, demonstrando que estes elementos podem ser absorvidos e bioacumulados nos organismos expostos aos sedimentos contaminados. A correlação entre as concentrações dos elementos no sedimento e nos organismos foi significativa e positiva. As correlações entre as concentrações dos elementos detectados e a massa dos organismos também foram significativas, porém negativas, ou seja, quanto menor a massa, maiores concentrações são esperadas. Não foi detectada toxicidade aguda nas amostras de água para o Vibrio fischeri, porém foi detectada na água intersticial de oito das treze amostras de sedimento testadas. Quanto à avaliação da comunidade bentônica, um ponto foi classificado como qualidade Ruim, oito como Regular e quatro como Boa, segundo critério adotado pela CETESB. Os resultados obtidos na análise de sedimentos por análise por ativação neutrônica demonstraram existir valores mais enriquecidos para os elementos As, Br, Cr, Hf, Ta, Th , U e Zn e os elementos terras raras (ETR) Ce, Eu, La, Nd, Sm, Tb e Yb em muitas das amostras analisadas indicando que pode estar havendo contribuição antrópica para esses elementos. / The present study analyzed concentration levels and distribution of As, Cd, Cr, Cu, Ni and Pb metallic species in water, sediment and aquatic organisms in rivers and reservoirs of a water and sediment quality monitoring network belonging to CETESB. For this purpose two analytical techniques Graphite Furnace Atomic Absorption Spectrometry (GF AAS) and Optical Emission Spectrometry with Inductively Coupled Plasma (ICP OES) were used. Water and sediment toxicity for Vibrio fischeri bacteria and the local benthic community were also evaluated. The multielemental characterization of sediments was undertaken by neutron activation analysis technique (NAA). All the analytical methodologies were evaluated for precision and accuracy, and detection and quantification limits calculated. In water samples metal concentrations were below the CONAMA 357/2005 resolution limits for class 2 water bodies. For sediment samples metal concentration levels that can cause adverse effects on aquatic biota were found in 10 of the 13 collection points studied. Metals Cd, Cu, Pb and Ni were detected in many invertebrate benthic organisms samples studied, indicating that these elements can be absorbed and bioaccumulated by these organisms when exposed to contaminated sediments. Significant correlations were found for metal concentrations in sediments and organisms. Negative correlations between detected element concentrations and weight of the sampled organisms were significant, so that the lower the weight the higher metal concentrations were measured. Acute toxicity for Vibrio fischeri was not observed for the water samples, but was detected in 8 of the 13 sediment interstitial water samples tested. As for the benthic community evaluation, one of the 13 points was rated as BAD quality, 8 rated as REGULAR and 4 as GOOD, using CETESB´s classification. The results for sediment samples by NAA showed higher enrichment values for As, Br, Cr, Hf, Ta, Th , U e Zn and rare earth elements (REE) Ce, Eu, La, Nd, Sm, Tb and Yb in many of the tested sediment samples indicating that there may be and anthropic contribution for these elements.

A busca por um padrão estético globalizado e o aumento da obesidade fazem crescer o uso de suplementos alimentares e compostos emagrecedores à base de extratos vegetais. Produtos contendo a associação de p-sinefrina, efedrina, salicina e cafeína são amplamente consumidos e não apresentam efetividade e segurança bem esclarecidas. Portanto, o objetivo deste trabalho foi avaliar a toxicidade subcrônica de p-sinefrina, efedrina, cafeína e salicina, isoladas e em associação, em ratos Wistar machos. Doses de salicina 6 mg/kg, efedrina 4 mg/kg, p-sinefrina 10 mg/kg, cafeína 80 mg/kg e a associação de salicina, efedrina, p-sinefrina e cafeína 100 mg/kg (6:4:10:80, respectivamente) foram testadas via oral por 28 dias consecutivos. A massa corporal foi verificada semanalmente e o teste da atividade locomotora foi realizado no 28º dia. O sangue foi coletado para análise bioquímica e órgãos vitais como fígado e rins foram utilizados para avaliação histológica. Os resultados mostraram uma redução significativa (p<0,05) na massa corporal nos dias 21 e 28 do grupo tratado com cafeína comparado ao grupo controle. Nos dias 14, 21 e 28 ocorreu um aumento significativo (p<0,05) da massa corporal no grupo tratado com p-sinefrina comparado com os grupos efedrina, salicina, cafeína e associação. No teste da atividade locomotora houve um aumento significativo (p<0,05) no grupo tratado com a associação comparado ao grupo controle. Não foram encontradas alterações nos marcadores bioquímicos de fígado, rim e coração, bem como nas avaliações macroscópicas dos órgãos vitais. Entretanto, na análise histológica do fígado, verificou-se em todos os grupos a presença de vacuolização e tumefação celular, congestão vascular e alargamento dos sinusóides, e apenas os grupos p-sinefrina, efedrina e salicina apresentaram degeneração hidrópica. Na histologia dos rins todos os grupos demonstraram vacuolização celular e aumento do espaço da cápsula de Bowman e o grupo p-sinefrina mostrou a presença de infiltrado inflamatório. Esses resultados sugerem que o uso dessas substâncias, tanto na forma isolada como em associação, apresenta um perfil toxicológico considerável. / The search for a globalized aesthetic standard and the increasing obesity are enhancing the use of food supplements and weight loss compounds from plant base extracts. Products containing the combination of p-synephrine, ephedrine, caffeine and salicin are widely consumed and the effectiveness and safety are not well understood. Therefore, the aim of this study was to evaluate the subchronic toxicity of p-synephrine, ephedrine, caffeine and salicin, isolated and in combination, in male Wistar rats. Doses of salicin 6 mg/kg, ephedrine 4 mg/kg, p-synephrine 10 mg/kg, caffeine 80 mg/kg and the association of salicin, ephedrine, p-synephrine and caffeine (100 mg/kg; 6:4:10:80, respectively) were administered orally for 28 consecutive days. Body weight was recorded weekly and a locomotor activity test was performed on the 28th day. Blood was collected for biochemical analysis and vital organs such as liver and kidneys were used for histologic evaluation. The results showed a significant reduction (p <0.05) in body mass on days 21 and 28 in the caffeine-treated group compared to control group. Besides that, on days 14, 21 and 28 a significant increase (p <0.05) in body weight was observed in the group treated with p-synephrine compared to the ephedrine, salicin, caffeine and association-treated groups. In the test of locomotor activity, a significant increase (p <0.05) was observed in the association-treated group treated compared to the control group. No changes were found in biochemical markers associated with liver, kidney and heart conditions or in macroscopic evaluations of vital organs. However, the histological analysis of the liver in all groups shown presence of cellular vacuolization and swelling, vascular congestion and enlargement of the sinusoids, whereas the p-synephrine, ephedrine and salicin groups exhibited hydropic degeneration. In the histology of kidneys, all groups showed cellular vacuolation and increased of the Bowman's capsule space and the p-synephrine group showed the presence of inflammatory infiltrate. These results suggest that the use of these substances either in isolation or in combination showed a considerable toxicological profile.

Os suplementos alimentares e compostos emagrecedores a base de extratos vegetais têm uso muito difundido e indiscriminado, principalmente pela diversidade de produtos disponíveis e facilidade de acesso aos mesmos, aliada à falsa crença popular de que “o que é natural não faz mal”. Produtos contendo a associação de psinefrina, efedrina, salicina e cafeína são amplamente consumidos pela população. Entretanto, a efetividade e, sobretudo, a segurança da associação dessas substâncias ainda não é conhecida, visto que estudos sobre o sinergismo farmacológico e toxicológico dessa associação ainda são praticamente inexistentes. Logo, o objetivo deste trabalho foi elucidar o perfil toxicológico agudo e subcrônico, incluindo avaliação do estresse oxidativo e de alterações fisiológicas, bem como o desenvolvimento de metodologias que permitam analisar e quantificar o teor dessas substâncias nos produtos comerciais. Para avaliação da toxicidade aguda, doses de 300, 350 e 400 mg/kg da associação de p-sinefrina, efedrina, salicina e cafeína (10:4:6:80) foram testadas via oral em camundongos machos e fêmeas. Foi possível observar redução da atividade locomotora, ptose (em todas as doses em ambos os sexos), convulsões (350 mg/kg em fêmeas e 400 mg/kg em machos e fêmeas), além de salivação, agitação, piloereção em fêmeas, bem como mortes em machos (350 e 400 mg/kg) oriunda de hemorragia cardiopulmonar. Redução na atividade locomotora foi confirmada através do teste de atividade locomotora espontânea em machos que mostrou diminuição significativa (p<0,01) em todos os grupos tratados, sendo o mesmo resultado observado quando do teste de temperatura corporal, havendo decréscimo da mesma em todas as doses testadas. O teste de rota-rod mostrou ocorrência de neurotoxicidade em machos tratados com 400 mg/kg. A DL50 da mistura foi estimada entre 350 e 400 mg/kg. No teste de avaliação da toxicidade subcrônica, ratos machos e fêmeas foram tratados por via oral com a mesma mistura por 28 dias consecutivos nas doses de 50, 75, 100 e 150 mg/kg. Avaliações hematológicas, bioquímicas e de marcadores de estresse oxidativo foram realizadas, observando-se ocorrência de peroxidação lipídica e de dano hepático e renal em ratos machos (100 e 150 mg/kg), além de diminuição da GSH em todos os machos tratados. Nas fêmeas não houve indicação de estresse oxidativo, mas sim, ocorrência de alterações hepáticas não conclusivas. O diferente perfil de toxicidade apresentado por machos e fêmeas sugere influência hormonal sobre os efeitos fármaco-toxicológicos da mistura. Os resultados obtidos mostraram que a associação de p-sinefrina, efedrina, salicina e cafeína, nas doses testadas, apresenta considerável perfil de toxicidade, tanto agudo quanto subcrônico, indicando a necessidade de testes toxicológicos mais detalhados para total elucidação dos efeitos, incluindo avaliações relacionadas à influência da presença de estrogênio, avaliações que permitam períodos mais longos de exposição e avaliação de outros marcadores de estresse oxidativo, visto o grande número de acidentes toxicológicos relatados após utilização de suplementos alimentares e compostos emagrecedores cujas formulações frequentemente contém essa associação de substâncias. Com base no desenvolvimento da metodologia de análise, a extração em fase sólida com cartuchos de troca iônica SCX, seguida de extracção líquido-líquido com clorofórmio, subsequente reação de derivatização com anidrido trifluoroacético e posterior análise em CG/DIC (e GC/EM para confirmação) pode ser considerada uma alternativa promissora para analisar simultaneamente sinefrina, efedrina e cafeína em suplementos alimentares e compostos emagrecedores. O método por CG/DIC foi validado pela definição da faixa de linearidade para as substâncias (50, 100, 200, 500, 1000 e 2000 ug/mL para octopamina efedrina e p-sinefrina e 250, 500, 1000, 2500, 5000 e 10000 ug/mL para cafeína), limite de detecção, limite de quantificação, precisão, exatidão, seletividade, especificidade e robustez. O método de análise desenvolvida pode ser utilizado no controle de qualidade de produtos, para identificar e quantificar estas substâncias em uma ampla variedade de matrizes. / Dietary supplements and weight loss compounds plant-based are indiscriminate and widespread use, mainly for the diversity of products available and easy acess to them, coupled with the false popular belief that “what is natural does not hurt”. Products containing p-synephrine associated to ephedrine, salicin and caffeine are largely consumed. However, the effectiveness and safety of this mixture is still unknown, since studies about pharmacological and toxicological synergism are still nonexistent. Therefore, the aim of this study was evaluate the acute and subchronic toxicological profile, including assessment of oxidative stress physiological alterations, as well as the development of methodologies to analyze and quantify these substances in commercial products. To acute toxicological evaluation, 300, 350 and 400 mg/kg doses of association of p-synephrine, ephedrine, salicin and caffeine (10:4:6:80 w/w) were tested by oral gavage in male and female mice and was possible to observed a reduction in locomotor activity and ptose (in all treated groups for both male and female mice), seizures (350 mg/kg in female and 400 mg/kg in male and female), besides salivation, agitation and piloerection in female. Deaths occurred in male (350 and 400 mg/kg) and necropsy showed cardiopulmonary hemorrhage. The decrease in locomotor activity was confirmed throught the spontaneous locomotor activity, in which the number of crossings significantly decreased (p<0.01) in all treated groups, being the similar result obtained in body temperature evaluation, reducing in the all same doses. The rotarod test showed neurotoxicity in male treated with 400 mg/kg. The LD50 of the mixture was estimated between 350 and 400 mg/kg. In subchronic toxicity evaluation, male and female rats were treated by oral gavage with the mixture for 28 consecutive days at doses of 50, 75, 100 and 150 mg/kg. Hematological, biochemical and oxidative stress biomarkers were performed and showed lipid peroxidation, and hepatic and renal damages in male rats (100 and 150 mg/kg) and reduction in GSH levels and all treated male groups. In females, there were no indications of oxidative stress, but were observed not conclusive hepatic enzyme changes. The different toxicity profile displayed by male and female rats suggests hormonal influence in mixture effects. All the results obtained showed that the association of p-synephrine, ephedrine, salicin and caffeine in tested doses has considerable toxicity both acute and subchronic profiles, indicating the need of more detailed investigations for elucidate all the effects, including assessments related to protector role of estrogen, and more longterm studies of exposure, besides evaluations of more oxidative biomarkers, since the large number of toxicological report cases related to these products whose formulations usually contain these substances´s combination. On the basis of analytical methodology development, the SPE with SCX stationary phases followed by liquid-liquid extraction with chloroform and subsequent derivatization with anhydride trifluoroacetic and GC/FID (and GC/MS confirmation) analysis can be considered a promising alternative to analyze simultaneously synephrine, ephedrine and caffeine in supplements and weight loss products. The GC/FID method was validated by defining the linearity (50, 100, 200, 500, 1000 and 2000 μg/mL to ephedrine, octopamine and p-synephrine and 250, 500, 1000, 2500, 5000 and 10000 μg/mL to caffeine), limit of detection, limit of quantification, precision, accuracy, selectivity, specificity and robustness. The analysis method developed can be used in quality control to identify and quantificate these substances in a wide range of matrices.

The classic ketogenic diet, rich in long chain triacylglycerols (LCT), is characterised by a high concentration of lipids and a low concentation of carbohydrates and proteins, promoting ketonemia and ketonuria, a property used in the treatment of disorders that affect cerebral metabolism and function, for example epilepsy resistant to medication. Medium chain triacylglycerols (MCT) are considered alternative substrates to LCT in the production of this diet, to promote a more rapid increase in the levels of the body´s blood ketones. Trienantin, a medium chain triacyglycerol from enantic fatty acid (7:0), has been used with success with children suffering hereditary metabolic syndromes, but has had few studies about its toxicological effects. The objective of this dissertation was to evaluate the toxicity of a subchronic consumption of a ketogenic diet with a trienantin base on young rats, and is submitted in the form of two articles. The first, under the name of: Substitution of LCT with MCT in nutritional therapy: an emphasis on ketogenic therapy presents a revision of the ketogenic diet, comparing the data of LCT and MCT in animal and clinical studies. The more rapid ketonemia promoted by MCT allows a lower quantity of lipids and a greater proportion of proteins and carbohydrates, enhancing the palatability of the diet. The effect of replacing LCT with MCT on physiological parameters, such as serum lipid profile, remains controversial and requires additional studies to comprehend the repercussions of this class of lipids on human health. The second article entitled: Toxicological evaluation of a subchronic ketogenic diet based upon trienantin in young rats deals with an experimental study of male Wistar rats in which 3 groups (n=10), named according to their received diet: Control (diet pattern AIN-93) KetoTAGC7 (ketogenic based upon AIN-93G: modified to contain 4% soy oil, 25.79% trienantin and 40% margarine) and Keto TAGsoy (ketogenic based upon soya: AIN-93G modified to contain 29.79% soya oil and 40% margarine). The proportion of lipid:carbohydrate+protein in the ketogenic diets was 3.5:1 (control diet, 1:11.8) and the experimental duration was 6 weeks. Triacylglycerols, total cholesterol, HDLc, VLDLc and LDLc, in addition tests for hepatic and renal function and injury, were performed from serum obtained, and samples of liver,stomach, kidney and small intestine were collected for histological analysis. It was verified that the energy value of the portions of rations ingested did not differ amongst the three groups during the experimental period, however the animals submitted to the ketogenic diets had ingested a similar quantity of rations within the group, but less than (p=0.005) the control group. The ketogenic diet promoted similar weight gain amongst the group and only the animals in group KetoTAGC7 exhibited weight gain less than that of the control group (p=0.004) between the second and fifth weeks of the experiment. At the end of the study, all groups presented equivalent weights. There were no significant viii differences between the three groups as to the lipid profile, serum glucose and of the markers for hepatic function and injury. Histological analysis of samples from the small intestine, stomach and kidney did not show any significant morphological alteration and the presence of lipid infiltration within hepatocytes was detected in the same manner amongst the three groups. A ketogenic diet with a trienantin base did not promote toxic effects, under the conditions of this study, indicating the possibility that MCT could be administered to patients suffering neurological and metabolic defects, as part of ketogenic diet. / Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Alagoas / A dieta cetogênica clássica, rica em triacilgliceróis de cadeia longa (TCL), é caracterizada por uma alta concentração de lipídeos e, ao mesmo tempo, por uma baixa concentração de carboidratos e proteínas para promover cetonemia/cetonúria, propriedade utilizada no tratamento de várias desordens que afetam o metabolismo e a função cerebral, a exemplo da epilepsia resistente ao uso de medicamentos. Os triacilgliceróis de cadeia média (TCM) são considerados um substrato alternativo aos TCL na elaboração desta dieta, por promoverem um aumento mais rápido nos níveis dos corpos cetônicos sanguíneos. A trienantina é um triacilglicerol de cadeia média do ácido graxo enântico (7:0), utilizada com sucesso em crianças portadoras de síndromes metabólicas herdadas, havendo poucos estudos sobre seus efeitos toxicológicos. A presente dissertação teve como objetivo avaliar a toxicidade do consumo subcrônico da dieta cetogênica à base de trienantina em ratos jovens, sendo desenvolvida na forma de dois artigos. No primeiro, denominado Substituição de TCL por TCM na terapia nutricional: uma ênfase no tratamento cetogênico, apresenta-se uma revisão sobre a dieta cetogênica, confrontando-se dados sobre os efeitos dos TCL e dos TCM, em experimentos animais e ensaios clínicos. A mais rápida cetonemia promovida pelos TCM permite utilizar uma menor quantidade de lipídios e maior de proteínas e de carboidratos, aumentando a palatabilidade da dieta. O efeito da substituição de TCL por TCM sobre parâmetros fisiológicos, como o perfil lipídico sérico, é controverso, necessitando-se de pesquisas adicionais para entendimento da repercussão dessa classe de lipídios sobre a saúde humana. O segundo artigo, intitulado Avaliação toxicológica subcrônica de dieta cetogênica à base de trienantina em ratos jovens, trata do estudo experimental realizado em ratos Wistar, em que foram estabelecidos 3 grupos (n=10), denominados, segundo a dieta recebida, em Controle (dieta padrão AIN-93G), CetoTAGC7 (cetogênico à base de trienantina; AIN-93G modificada para conter 4% de óleo de soja, 25,79% de trienantina e 40% de margarina) e CetoTAGsoja (cetogênico à base de soja; AIN-93G modificada para conter 29,79% de óleo de soja e 40% de margarina). A proporção lipídeos:carboidratos+proteína das dietas cetogênicas foi de 3,5:1 (dieta controle, 1:11,8) e o período experimental totalizou 6 semanas. Triacilgliceróis, colesterol total, HDLc, VLDLc e LDLc, além de provas de função e lesão hepática e renal, foram medidos nas amostras de soro obtidas e fragmentos de fígado, estômago, rim e intestino delgado foram coletados para a análise histológica. Verificou-se que o valor energético da cota de ração ingerida pelos três grupos, no período experimental, não foi diferente, embora os animais submetidos às dietas cetogênicas tenham ingerido uma quantidade de ração semelhante entre si, mas inferior (P<0,005) aos do grupo controle. As dietas cetogênicas promoveram ganho de peso vi semelhante entre si e apenas os animais do grupo CetoTAGC7 exibiram ganho de peso inferior (P=0,004) em relação aos do grupo controle, entre a 2ª e a 5ª semana de experimento. Ao final do estudo, todos os grupos apresentaram pesos equivalentes. Não houve diferenças significativas entre os três grupos quanto ao perfil lipídico e glicose séricos e aos marcadores de função e lesão hepática e renal. A análise histológica dos fragmentos de intestino delgado, estômago e rim não evidenciou qualquer alteração morfológica importante e a presença de infiltração lipídica nos hepatócitos foi detectada de maneira semelhante para os três grupos. A dieta cetogênica à base de trienantina não promoveu efeitos tóxicos, nas condições do presente estudo, indicando a possibilidade deste TCM ser administrado em pacientes portadores de desordens neurológicas e defeitos metabólicos, inclusive, em concentrações cetogênicas.

A busca por um padrão estético globalizado e o aumento da obesidade fazem crescer o uso de suplementos alimentares e compostos emagrecedores à base de extratos vegetais. Produtos contendo a associação de p-sinefrina, efedrina, salicina e cafeína são amplamente consumidos e não apresentam efetividade e segurança bem esclarecidas. Portanto, o objetivo deste trabalho foi avaliar a toxicidade subcrônica de p-sinefrina, efedrina, cafeína e salicina, isoladas e em associação, em ratos Wistar machos. Doses de salicina 6 mg/kg, efedrina 4 mg/kg, p-sinefrina 10 mg/kg, cafeína 80 mg/kg e a associação de salicina, efedrina, p-sinefrina e cafeína 100 mg/kg (6:4:10:80, respectivamente) foram testadas via oral por 28 dias consecutivos. A massa corporal foi verificada semanalmente e o teste da atividade locomotora foi realizado no 28º dia. O sangue foi coletado para análise bioquímica e órgãos vitais como fígado e rins foram utilizados para avaliação histológica. Os resultados mostraram uma redução significativa (p<0,05) na massa corporal nos dias 21 e 28 do grupo tratado com cafeína comparado ao grupo controle. Nos dias 14, 21 e 28 ocorreu um aumento significativo (p<0,05) da massa corporal no grupo tratado com p-sinefrina comparado com os grupos efedrina, salicina, cafeína e associação. No teste da atividade locomotora houve um aumento significativo (p<0,05) no grupo tratado com a associação comparado ao grupo controle. Não foram encontradas alterações nos marcadores bioquímicos de fígado, rim e coração, bem como nas avaliações macroscópicas dos órgãos vitais. Entretanto, na análise histológica do fígado, verificou-se em todos os grupos a presença de vacuolização e tumefação celular, congestão vascular e alargamento dos sinusóides, e apenas os grupos p-sinefrina, efedrina e salicina apresentaram degeneração hidrópica. Na histologia dos rins todos os grupos demonstraram vacuolização celular e aumento do espaço da cápsula de Bowman e o grupo p-sinefrina mostrou a presença de infiltrado inflamatório. Esses resultados sugerem que o uso dessas substâncias, tanto na forma isolada como em associação, apresenta um perfil toxicológico considerável. / The search for a globalized aesthetic standard and the increasing obesity are enhancing the use of food supplements and weight loss compounds from plant base extracts. Products containing the combination of p-synephrine, ephedrine, caffeine and salicin are widely consumed and the effectiveness and safety are not well understood. Therefore, the aim of this study was to evaluate the subchronic toxicity of p-synephrine, ephedrine, caffeine and salicin, isolated and in combination, in male Wistar rats. Doses of salicin 6 mg/kg, ephedrine 4 mg/kg, p-synephrine 10 mg/kg, caffeine 80 mg/kg and the association of salicin, ephedrine, p-synephrine and caffeine (100 mg/kg; 6:4:10:80, respectively) were administered orally for 28 consecutive days. Body weight was recorded weekly and a locomotor activity test was performed on the 28th day. Blood was collected for biochemical analysis and vital organs such as liver and kidneys were used for histologic evaluation. The results showed a significant reduction (p <0.05) in body mass on days 21 and 28 in the caffeine-treated group compared to control group. Besides that, on days 14, 21 and 28 a significant increase (p <0.05) in body weight was observed in the group treated with p-synephrine compared to the ephedrine, salicin, caffeine and association-treated groups. In the test of locomotor activity, a significant increase (p <0.05) was observed in the association-treated group treated compared to the control group. No changes were found in biochemical markers associated with liver, kidney and heart conditions or in macroscopic evaluations of vital organs. However, the histological analysis of the liver in all groups shown presence of cellular vacuolization and swelling, vascular congestion and enlargement of the sinusoids, whereas the p-synephrine, ephedrine and salicin groups exhibited hydropic degeneration. In the histology of kidneys, all groups showed cellular vacuolation and increased of the Bowman's capsule space and the p-synephrine group showed the presence of inflammatory infiltrate. These results suggest that the use of these substances either in isolation or in combination showed a considerable toxicological profile.

Os suplementos alimentares e compostos emagrecedores a base de extratos vegetais têm uso muito difundido e indiscriminado, principalmente pela diversidade de produtos disponíveis e facilidade de acesso aos mesmos, aliada à falsa crença popular de que “o que é natural não faz mal”. Produtos contendo a associação de psinefrina, efedrina, salicina e cafeína são amplamente consumidos pela população. Entretanto, a efetividade e, sobretudo, a segurança da associação dessas substâncias ainda não é conhecida, visto que estudos sobre o sinergismo farmacológico e toxicológico dessa associação ainda são praticamente inexistentes. Logo, o objetivo deste trabalho foi elucidar o perfil toxicológico agudo e subcrônico, incluindo avaliação do estresse oxidativo e de alterações fisiológicas, bem como o desenvolvimento de metodologias que permitam analisar e quantificar o teor dessas substâncias nos produtos comerciais. Para avaliação da toxicidade aguda, doses de 300, 350 e 400 mg/kg da associação de p-sinefrina, efedrina, salicina e cafeína (10:4:6:80) foram testadas via oral em camundongos machos e fêmeas. Foi possível observar redução da atividade locomotora, ptose (em todas as doses em ambos os sexos), convulsões (350 mg/kg em fêmeas e 400 mg/kg em machos e fêmeas), além de salivação, agitação, piloereção em fêmeas, bem como mortes em machos (350 e 400 mg/kg) oriunda de hemorragia cardiopulmonar. Redução na atividade locomotora foi confirmada através do teste de atividade locomotora espontânea em machos que mostrou diminuição significativa (p<0,01) em todos os grupos tratados, sendo o mesmo resultado observado quando do teste de temperatura corporal, havendo decréscimo da mesma em todas as doses testadas. O teste de rota-rod mostrou ocorrência de neurotoxicidade em machos tratados com 400 mg/kg. A DL50 da mistura foi estimada entre 350 e 400 mg/kg. No teste de avaliação da toxicidade subcrônica, ratos machos e fêmeas foram tratados por via oral com a mesma mistura por 28 dias consecutivos nas doses de 50, 75, 100 e 150 mg/kg. Avaliações hematológicas, bioquímicas e de marcadores de estresse oxidativo foram realizadas, observando-se ocorrência de peroxidação lipídica e de dano hepático e renal em ratos machos (100 e 150 mg/kg), além de diminuição da GSH em todos os machos tratados. Nas fêmeas não houve indicação de estresse oxidativo, mas sim, ocorrência de alterações hepáticas não conclusivas. O diferente perfil de toxicidade apresentado por machos e fêmeas sugere influência hormonal sobre os efeitos fármaco-toxicológicos da mistura. Os resultados obtidos mostraram que a associação de p-sinefrina, efedrina, salicina e cafeína, nas doses testadas, apresenta considerável perfil de toxicidade, tanto agudo quanto subcrônico, indicando a necessidade de testes toxicológicos mais detalhados para total elucidação dos efeitos, incluindo avaliações relacionadas à influência da presença de estrogênio, avaliações que permitam períodos mais longos de exposição e avaliação de outros marcadores de estresse oxidativo, visto o grande número de acidentes toxicológicos relatados após utilização de suplementos alimentares e compostos emagrecedores cujas formulações frequentemente contém essa associação de substâncias. Com base no desenvolvimento da metodologia de análise, a extração em fase sólida com cartuchos de troca iônica SCX, seguida de extracção líquido-líquido com clorofórmio, subsequente reação de derivatização com anidrido trifluoroacético e posterior análise em CG/DIC (e GC/EM para confirmação) pode ser considerada uma alternativa promissora para analisar simultaneamente sinefrina, efedrina e cafeína em suplementos alimentares e compostos emagrecedores. O método por CG/DIC foi validado pela definição da faixa de linearidade para as substâncias (50, 100, 200, 500, 1000 e 2000 ug/mL para octopamina efedrina e p-sinefrina e 250, 500, 1000, 2500, 5000 e 10000 ug/mL para cafeína), limite de detecção, limite de quantificação, precisão, exatidão, seletividade, especificidade e robustez. O método de análise desenvolvida pode ser utilizado no controle de qualidade de produtos, para identificar e quantificar estas substâncias em uma ampla variedade de matrizes. / Dietary supplements and weight loss compounds plant-based are indiscriminate and widespread use, mainly for the diversity of products available and easy acess to them, coupled with the false popular belief that “what is natural does not hurt”. Products containing p-synephrine associated to ephedrine, salicin and caffeine are largely consumed. However, the effectiveness and safety of this mixture is still unknown, since studies about pharmacological and toxicological synergism are still nonexistent. Therefore, the aim of this study was evaluate the acute and subchronic toxicological profile, including assessment of oxidative stress physiological alterations, as well as the development of methodologies to analyze and quantify these substances in commercial products. To acute toxicological evaluation, 300, 350 and 400 mg/kg doses of association of p-synephrine, ephedrine, salicin and caffeine (10:4:6:80 w/w) were tested by oral gavage in male and female mice and was possible to observed a reduction in locomotor activity and ptose (in all treated groups for both male and female mice), seizures (350 mg/kg in female and 400 mg/kg in male and female), besides salivation, agitation and piloerection in female. Deaths occurred in male (350 and 400 mg/kg) and necropsy showed cardiopulmonary hemorrhage. The decrease in locomotor activity was confirmed throught the spontaneous locomotor activity, in which the number of crossings significantly decreased (p<0.01) in all treated groups, being the similar result obtained in body temperature evaluation, reducing in the all same doses. The rotarod test showed neurotoxicity in male treated with 400 mg/kg. The LD50 of the mixture was estimated between 350 and 400 mg/kg. In subchronic toxicity evaluation, male and female rats were treated by oral gavage with the mixture for 28 consecutive days at doses of 50, 75, 100 and 150 mg/kg. Hematological, biochemical and oxidative stress biomarkers were performed and showed lipid peroxidation, and hepatic and renal damages in male rats (100 and 150 mg/kg) and reduction in GSH levels and all treated male groups. In females, there were no indications of oxidative stress, but were observed not conclusive hepatic enzyme changes. The different toxicity profile displayed by male and female rats suggests hormonal influence in mixture effects. All the results obtained showed that the association of p-synephrine, ephedrine, salicin and caffeine in tested doses has considerable toxicity both acute and subchronic profiles, indicating the need of more detailed investigations for elucidate all the effects, including assessments related to protector role of estrogen, and more longterm studies of exposure, besides evaluations of more oxidative biomarkers, since the large number of toxicological report cases related to these products whose formulations usually contain these substances´s combination. On the basis of analytical methodology development, the SPE with SCX stationary phases followed by liquid-liquid extraction with chloroform and subsequent derivatization with anhydride trifluoroacetic and GC/FID (and GC/MS confirmation) analysis can be considered a promising alternative to analyze simultaneously synephrine, ephedrine and caffeine in supplements and weight loss products. The GC/FID method was validated by defining the linearity (50, 100, 200, 500, 1000 and 2000 μg/mL to ephedrine, octopamine and p-synephrine and 250, 500, 1000, 2500, 5000 and 10000 μg/mL to caffeine), limit of detection, limit of quantification, precision, accuracy, selectivity, specificity and robustness. The analysis method developed can be used in quality control to identify and quantificate these substances in a wide range of matrices.

Os suplementos alimentares e compostos emagrecedores a base de extratos vegetais têm uso muito difundido e indiscriminado, principalmente pela diversidade de produtos disponíveis e facilidade de acesso aos mesmos, aliada à falsa crença popular de que “o que é natural não faz mal”. Produtos contendo a associação de psinefrina, efedrina, salicina e cafeína são amplamente consumidos pela população. Entretanto, a efetividade e, sobretudo, a segurança da associação dessas substâncias ainda não é conhecida, visto que estudos sobre o sinergismo farmacológico e toxicológico dessa associação ainda são praticamente inexistentes. Logo, o objetivo deste trabalho foi elucidar o perfil toxicológico agudo e subcrônico, incluindo avaliação do estresse oxidativo e de alterações fisiológicas, bem como o desenvolvimento de metodologias que permitam analisar e quantificar o teor dessas substâncias nos produtos comerciais. Para avaliação da toxicidade aguda, doses de 300, 350 e 400 mg/kg da associação de p-sinefrina, efedrina, salicina e cafeína (10:4:6:80) foram testadas via oral em camundongos machos e fêmeas. Foi possível observar redução da atividade locomotora, ptose (em todas as doses em ambos os sexos), convulsões (350 mg/kg em fêmeas e 400 mg/kg em machos e fêmeas), além de salivação, agitação, piloereção em fêmeas, bem como mortes em machos (350 e 400 mg/kg) oriunda de hemorragia cardiopulmonar. Redução na atividade locomotora foi confirmada através do teste de atividade locomotora espontânea em machos que mostrou diminuição significativa (p<0,01) em todos os grupos tratados, sendo o mesmo resultado observado quando do teste de temperatura corporal, havendo decréscimo da mesma em todas as doses testadas. O teste de rota-rod mostrou ocorrência de neurotoxicidade em machos tratados com 400 mg/kg. A DL50 da mistura foi estimada entre 350 e 400 mg/kg. No teste de avaliação da toxicidade subcrônica, ratos machos e fêmeas foram tratados por via oral com a mesma mistura por 28 dias consecutivos nas doses de 50, 75, 100 e 150 mg/kg. Avaliações hematológicas, bioquímicas e de marcadores de estresse oxidativo foram realizadas, observando-se ocorrência de peroxidação lipídica e de dano hepático e renal em ratos machos (100 e 150 mg/kg), além de diminuição da GSH em todos os machos tratados. Nas fêmeas não houve indicação de estresse oxidativo, mas sim, ocorrência de alterações hepáticas não conclusivas. O diferente perfil de toxicidade apresentado por machos e fêmeas sugere influência hormonal sobre os efeitos fármaco-toxicológicos da mistura. Os resultados obtidos mostraram que a associação de p-sinefrina, efedrina, salicina e cafeína, nas doses testadas, apresenta considerável perfil de toxicidade, tanto agudo quanto subcrônico, indicando a necessidade de testes toxicológicos mais detalhados para total elucidação dos efeitos, incluindo avaliações relacionadas à influência da presença de estrogênio, avaliações que permitam períodos mais longos de exposição e avaliação de outros marcadores de estresse oxidativo, visto o grande número de acidentes toxicológicos relatados após utilização de suplementos alimentares e compostos emagrecedores cujas formulações frequentemente contém essa associação de substâncias. Com base no desenvolvimento da metodologia de análise, a extração em fase sólida com cartuchos de troca iônica SCX, seguida de extracção líquido-líquido com clorofórmio, subsequente reação de derivatização com anidrido trifluoroacético e posterior análise em CG/DIC (e GC/EM para confirmação) pode ser considerada uma alternativa promissora para analisar simultaneamente sinefrina, efedrina e cafeína em suplementos alimentares e compostos emagrecedores. O método por CG/DIC foi validado pela definição da faixa de linearidade para as substâncias (50, 100, 200, 500, 1000 e 2000 ug/mL para octopamina efedrina e p-sinefrina e 250, 500, 1000, 2500, 5000 e 10000 ug/mL para cafeína), limite de detecção, limite de quantificação, precisão, exatidão, seletividade, especificidade e robustez. O método de análise desenvolvida pode ser utilizado no controle de qualidade de produtos, para identificar e quantificar estas substâncias em uma ampla variedade de matrizes. / Dietary supplements and weight loss compounds plant-based are indiscriminate and widespread use, mainly for the diversity of products available and easy acess to them, coupled with the false popular belief that “what is natural does not hurt”. Products containing p-synephrine associated to ephedrine, salicin and caffeine are largely consumed. However, the effectiveness and safety of this mixture is still unknown, since studies about pharmacological and toxicological synergism are still nonexistent. Therefore, the aim of this study was evaluate the acute and subchronic toxicological profile, including assessment of oxidative stress physiological alterations, as well as the development of methodologies to analyze and quantify these substances in commercial products. To acute toxicological evaluation, 300, 350 and 400 mg/kg doses of association of p-synephrine, ephedrine, salicin and caffeine (10:4:6:80 w/w) were tested by oral gavage in male and female mice and was possible to observed a reduction in locomotor activity and ptose (in all treated groups for both male and female mice), seizures (350 mg/kg in female and 400 mg/kg in male and female), besides salivation, agitation and piloerection in female. Deaths occurred in male (350 and 400 mg/kg) and necropsy showed cardiopulmonary hemorrhage. The decrease in locomotor activity was confirmed throught the spontaneous locomotor activity, in which the number of crossings significantly decreased (p<0.01) in all treated groups, being the similar result obtained in body temperature evaluation, reducing in the all same doses. The rotarod test showed neurotoxicity in male treated with 400 mg/kg. The LD50 of the mixture was estimated between 350 and 400 mg/kg. In subchronic toxicity evaluation, male and female rats were treated by oral gavage with the mixture for 28 consecutive days at doses of 50, 75, 100 and 150 mg/kg. Hematological, biochemical and oxidative stress biomarkers were performed and showed lipid peroxidation, and hepatic and renal damages in male rats (100 and 150 mg/kg) and reduction in GSH levels and all treated male groups. In females, there were no indications of oxidative stress, but were observed not conclusive hepatic enzyme changes. The different toxicity profile displayed by male and female rats suggests hormonal influence in mixture effects. All the results obtained showed that the association of p-synephrine, ephedrine, salicin and caffeine in tested doses has considerable toxicity both acute and subchronic profiles, indicating the need of more detailed investigations for elucidate all the effects, including assessments related to protector role of estrogen, and more longterm studies of exposure, besides evaluations of more oxidative biomarkers, since the large number of toxicological report cases related to these products whose formulations usually contain these substances´s combination. On the basis of analytical methodology development, the SPE with SCX stationary phases followed by liquid-liquid extraction with chloroform and subsequent derivatization with anhydride trifluoroacetic and GC/FID (and GC/MS confirmation) analysis can be considered a promising alternative to analyze simultaneously synephrine, ephedrine and caffeine in supplements and weight loss products. The GC/FID method was validated by defining the linearity (50, 100, 200, 500, 1000 and 2000 μg/mL to ephedrine, octopamine and p-synephrine and 250, 500, 1000, 2500, 5000 and 10000 μg/mL to caffeine), limit of detection, limit of quantification, precision, accuracy, selectivity, specificity and robustness. The analysis method developed can be used in quality control to identify and quantificate these substances in a wide range of matrices.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:59:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2233780 bytes, checksum: 36fd18af67f2bd8e2c76af844131f20c (MD5) Previous issue date: 2012-08-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Heterocyclic compounds are the biggest sources of synthetic drugs and have grown exponentially with important applications in the pharmaceutical industry. Amongst the heterocyclic compounds, it has been highlighted the thiophenes category and its derivatives, which call attention for presenting important pharmacological actions, especially analgesic and the anti-inflammatory ones. The present study aims to investigate the Antinociceptive, anti-inflammatory activity and acute pre-clinical from tiophenic derivative 6CN10. The behavioral pharmacological screening of treated animals (250, 500 and 1000 mg/kg) showed changes, such as analgesia and ambulation reduction. There was no death of animals or the presence of toxic signs. From the pharmacological screening was determined the use of three doses (25, 50 and 100 mg/kg) for other studies. In the Rota rod and open field tests, there were no changes in the motor coordination of animals, discarding the possibility of a myorelaxant effect. Through models of nociception inducers, such as the abdominal constriction induced by acetic acid, formalin and hot plate, it was noticed a dose-dependent Antinociceptive activity of 6CN10. Such effect did not show itself to be associated to the opioid via of central analgesia, once this derivative did not produce any significant effect in the hot plate test, and because it has not been blocked by naloxone, an pattern antagonist opioid. The 6CN10 inhibited significantly the time of paw licking in both phases of the formalin test, especially at the inflammatory phase, being needed an analysis of the anti-inflammatory activity of the derivative. For this purpose, it was used the model of induced peritonitis by carrageenan, where there was inhibition of neutrophil migration to the intra-peritoneal cavity of treated animals, demonstrating the anti-inflammatory activity of 6CN10. In the acute toxicological study after treatment with the dosage of 1000 mg/kg 6CN10, it was observed a reduction in the food intake and in the body weight in females. The examined hematological parameters remained unaffected. The treatment was able to raise levels of ALT and AST, in both sexes, corroborating with histopathological findings that showed evidence of Hepatotoxicity. The kidneys, heart and lungs showed no histological particularities. Therefore, the results presented in this study showed a promising effect of 6CN10 as an analgesic and anti-inflammatory substance, however its security should be better investigated. / Os compostos heterocíclicos são as maiores fontes de fármacos sintéticos e têm crescido exponencialmente apresentando importantes aplicações na indústria farmacêutica. Entre os compostos heterocíclicos destacamos a classes dos tiofenos e seus derivados, que despertam grande interesse por apresentarem ações farmacológicas importantes, sobretudo, analgésica e antiinflamatória. O presente estudo se propôs a investigar a atividade antinociceptiva, antiinflamatória e a toxicidade pré-clínica aguda do derivado tiofênico 6CN10. A triagem farmacológica comportamental dos animais tratados (250, 500 e 1000 mg/kg) demonstrou alterações, tais como, analgesia e redução da ambulação. Não houve morte dos animais, nem presença de sinais tóxicos. A partir da triagem farmacológica determinou-se a utilização de três doses (25, 50 e 100 mg/kg) para os demais estudos. Nos testes de rota rod e campo aberto, não foram observadas alterações na coordenação motora dos animais, descartando a possibilidade de um efeito miorelaxante. Por meio de modelos indutores de nocicepção, como os testes das contorções abdominais induzidas por ácido acético, da formalina e da placa quente, foi observado uma atividade antinociceptiva dose-dependente de 6CN10. Tal efeito não demonstrou associar-se à via opióide de analgesia central, uma vez que este derivado não produziu efeito significativo no teste da placa quente, e por não ter sido bloqueado pela naloxona, um antagonista opióide padrão. 6CN10 inibiu significativamente o tempo de lambedura da pata em ambas as fases do teste formalina, sobretudo na fase inflamatória, se fazendo necessário uma análise da atividade antiinflamatória do derivado. Para este fim, utilizou-se o modelo de peritonite induzida pela carragenina, onde houve inibição da migração de neutrófilos para a cavidade intraperitoneal dos animais tratados, demonstrando a atividade antiinflamatória do 6CN10. No estudo toxicológico agudo após tratamento com a dose de 1000 mg/kg de 6CN10, foi observado redução da ingestão de alimentos e peso corpóreo nas fêmeas tratadas. Os parâmetros hematológicos analisados permaneceram inalterados. O tratamento foi capaz de elevar os níveis de ALT e AST, em ambos os sexos, corroborando com os achados histopatológicos que mostraram indícios de hepatotoxicidade. Os rins, coração e pulmões não apresentaram particularidades histológicas. Portanto, os resultados apresentados neste estudo evidenciaram um efeito promissor de 6CN10 como substância analgésica e antiinflamatória, contudo a sua segurança deve ser melhor investigada.