Ce projet a été réalisé dans le cadre d’un partenariat entre Fujitsu Canada et Université Laval. Les besoins du projets ont été centrés sur une problématique d’affaire définie conjointement avec Fujitsu. Le projet consistait à classifier un corpus d’appels d’offres électroniques avec une approche orienté big data. L’objectif était d’identifier avec un très fort rappel les offres pertinentes au domaine d’affaire de l’entreprise. Après une séries d’expérimentations à petite échelle qui nous ont permise d’illustrer empiriquement (93% de rappel) l’efficacité de notre approche basé sur l’algorithme BNS (Bi-Normal Separation), nous avons implanté un système complet qui exploite l’infrastructure technologique big data Hadoop. Nos expérimentations sur le système complet démontrent qu’il est possible d’obtenir une performance de classification tout aussi efficace à grande échelle (91% de rappel) tout en exploitant les gains de performance rendus possible par l’architecture distribuée de Hadoop. / This project was completed as part of an innovation partnership with Fujitsu Canada and Université Laval. The needs and objectives of the project were centered on a business problem defined jointly with Fujitsu. Our project aimed to classify a corpus of electronic public tenders based on state of the art Hadoop big data technology. The objective was to identify with high recall public tenders relevant to the IT services business of Fujitsu Canada. A small scale prototype based on the BNS algorithm (Bi-Normal Separation) was empirically shown to classify with high recall (93%) the public tender corpus. The prototype was then re-implemented on a full scale Hadoop cluster using Apache Pig for the data preparation pipeline and using Apache Mahout for classification. Our experimentation show that the large scale system not only maintains high recall (91%) on the classification task, but can readily take advantage of the massive scalability gains made possible by Hadoop’s distributed architecture.

Dans la littérature, les propriétés physiques du yogourt en fonction du procédé ou de la formulation ont été beaucoup étudiées. Cependant, les effets du procédé de brassage sur les propriétés du yogourt brassé et sa structure sont peu décrits. Le rebodying durant l’entreposage est lui aussi assez peu décrit et les structures impliquées dans ce phénomène sont absentes dans la littérature. Les structures du yogourt brassé sont souvent observées à toute petite échelle (< µm) ou par des méthodes potentiellement destructrices. Le but de ce projet de thèse était d’étudier l’effet d’un paramètre impactant du procédé de brassage (la température de lissage) en combinaison avec les paramètres de formulation (choix d’ingrédients protéiques, ratio protéique et ferments) sur les structures et les propriétés physiques du yogourt brassé durant l’entreposage. Deux techniques d’analyse innovantes ont été utilisées. Une technique améliorée d’analyse d’image microscopique pour caractériser et quantifier les différences de microstructure des produits obtenues ainsi qu’une technique de RMN à basse fréquence sur les protons (1H-BF-RMN) pour mieux décrire les phénomènes de synérèse dans le gel de yogourt durant l’entreposage. La technique d’imagerie a permis d’observer les structures du gel de yogourt brassé à une échelle entre le micron et le millimètre. Cette technique a permis d’observer des microgels de yogourt et une structure plus diffuse de gel réorganisé. La taille des microgels et le développement du gel réorganisé ont été reliés avec le phénomène de synérèse. Durant l’entreposage, la technique 1H-BF-RMN a permis de suivre la contraction du gel de protéines qui conduit à la fois à une expulsion du sérum durant l’entreposage (synérèse spontanée) et à une immobilisation plus élevée du sérum retenu à l’intérieur du gel. Durant ce projet, l’effet de la température de lissage a été étudié avec trois échelles différentes : échelle laboratoire dans un rhéomètre, échelle technique et échelle semi-industrielle, puis l’évolution des propriétés des yogourts a été étudiée durant plusieurs jours d’entreposage. Les températures de lissage plus hautes produisaient des yogourts avec de plus gros microgels issus à la fois d’un cisaillement moins destructif et de l’agrégation de microgels individuels. La présence de gros microgels était associée à des yogourts plus visqueux et plus fermes. La présence de ces gros microgels était souvent associée à un faible développement de gels réorganisés menant à la formation de poches de sérum et donc plus de synérèse. Réciproquement, les températures de lissage faibles étaient responsables d’une présence en plus grande quantité de gel réorganisé au dépend des microgels de petite taille donnant lieu à des yogourts de faibles viscosité et fermeté. Par contre en ce qui concerne la synérèse, il semblerait qu’en dessous d’une certaine température de lissage, il n’y ait plus assez de gros microgels pour retenir le sérum, et le gel réorganisé ne retient pas suffisamment le sérum pour limiter la synérèse. iii En ce qui concerne les changements de formulation, l’utilisation d’un isolat ou d’un concentrat de protéines du lactosérum pour standardiser le lait n’a eu que très peu d’impact sur les propriétés étudiées du yogourt brassé. Par contre, lorsque la quantité de protéines de lactosérum était augmentée avec des teneurs en caséines et de solides totaux constantes, la fermeté et la viscosité augmentaient avec la taille des microgels, tandis que la synérèse diminuait. De plus, la quantité de protéines sériques contrôle également la capacité des microgels à s’agréger durant l’entreposage. Lorsqu’un changement de ferment était effectué, l’action des exopolysaccharides (EPS) sur les propriétés des yogourts était masquée par le lissage effectué à 4 °C. Globalement, la présence d’EPS texturants empêchait l’agrégation des microgels et produisait des yogourts avec de petits microgels et un gel réorganisé très développé. La présence d’EPS n’a pas permis d’augmenter la fermeté ou la viscosité du yogourt, par contre durant leur écoulement, la structure du gel de yogourt résistait mieux à l’intensité des cisaillements. Cette thèse démontre que la température de lissage est un outil efficace pour contrôler les structures des yogourts brassés et donc les propriétés physiques qui en découlent. Également, le réglage de la température de lissage permet de moduler les effets provoqués par un changement de formulations. Cette thèse offre également de nouvelles techniques d’étude des microgels avec un fort potentiel prédictif qui pourrait être utilisées en industrie. / Yogurt physical properties depending on process, and formulation parameters are widely reported in the literature. However, the effect of the stirring and smoothing process on stirred yogurt and its structure is a subject of fewer studies. The rebodying during storage is also less described and the structures involved are not observed in literature. Stirred yogurt microstructures are often observed at small scales (< µm) or using methods that are destructive. The aim of this project was to study the effect of an impacting stirred yogurt process parameter (smoothing temperature) and the formulation (protein ingredient, protein ratio, and starter) on structural and physical properties of stirred yogurt during storage. Two innovative techniques of analyses were introduced. One microscopic image analysis to characterize and quantify the different microstructures in the product; and one method based on NMR at low frequency on protons ( 1H-LF-NMR) to better describe syneresis phenomena in yogurt gel during storage. The microscopic technique allowed observing structures in the range from a few microns to a millimeter range. It also allowed differentiating a looser gel (reorganized gel) from dense microgels. Microgels size and reorganized gel development were linked to syneresis phenomenon. During storage, the 1H-LF-NMR detected the protein gel contraction, which leads to both a higher content of expelled water during storage (spontaneous syneresis), and more immobilization of the serum still inside the network. During this project, smoothing temperature effect was studied with three different production scales: laboratory scale, technical scale, and semi-industrial scale, then stirred yogurt evolution were studied during storage. Higher smoothing temperature produced larger microgels that came from less destructive shearing and microgel aggregation. Those large microgels were associated with less development of the reorganized gel leading to the formation of areas empty of protein networks responsible for higher syneresis values. However, under a specific smoothing temperature the number and smaller size of microgels are not enough to hold the serum and the reorganized gel is too loose, which produced yogurt with higher syneresis. The effect of formulation had really little impact when comparing between a whey protein concentrate instead of an isolate as the whey protein ingredient for milk standardization. However, at constant casein and total solid contents, when the whey protein content was increased, firmness, viscosity, and microgel sizes increased, while induced syneresis decreased. Moreover, the whey protein quantity controlled how much the microgels aggregated during storage. When the starter was changed, the polysaccharides (EPS) effects on stirred yogurts properties were masked when the smoothing process was realized at 4 °C. Globally the presence of texturing EPS hindered microgel aggregation and produced yogurt with small microgels and a more developed reorganized gel. The presence of texturing EPS did not increase viscosity or firmness, however, during flow experiments, the gel structure had a better resistance toward shearing. v This thesis demonstrates that smoothing temperature is a tool to control stirred yogurt structures and the physical properties that results from structures. Besides, smoothing temperature allows to modulate the effects resulting from formulation changes. This thesis also offers innovative techniques with a strong potential to predict yogurt properties, which can be transferred to industries.

Introduction: L'intérêt pour les premiers stades de la psychose a augmenté au cours des dernières années, vu que cette maladie apparaît pendant l'adolescence. Ensuite, de nombreuses études ont révélé que l'identification et le traitement précoces peuvent retarder la transition vers un trouble mental, et aussi prévenir des effets néfastes sur le fonctionnement global. Afin d'identifier ces individus, certains critères cliniques ont déjà été développés, on sait ainsi que les enfants avec risque génétique de psychose s'engagent tôt dans une trajectoire cognitive déficiente. Même si les modèles de prédiction sont très prometteurs, le nombre de faux positifs est élevé, ce qui nuit au développement de traitements préventifs. L'objectif du premier article était d'identifier deux profils neurocognitifs parmi les descendants des parents avec psychose. Le deuxième article avait comme objectif d'évaluer l'effet sur la transition d'interventions non pharmacologiques, chez les individus à risque de psychose et leur effet sur les comorbidités non psychotiques. Méthodologie: Une analyse de cluster hiérarchique a été effectuée afin d'identifier deux profils neurocognitifs. Ensuite, une analyse systématique et méta-analyse d'essais contrôlés randomisés a été effectué pour analyser les interventions non pharmacologiques publiées jusqu'à cette date. Résultats: L'analyse de cluster a montré l‟existence de deux sous-groupes de descendants à risque élevé, l'un d'entre eux ayant montré une performance cognitive presque identique aux sujets témoins, tandis que l'autre ayant eu des résultats pires que les scores du groupe control. La méta-analyse a rapporté que les thérapies non pharmacologiques étaient associées à un risque réduit de transition vers la psychose. Conclusion: Les interventions non pharmacologiques peuvent avoir du potentiel de traitement chez les individus à risque de psychose. Toutefois on a besoin de plus d‟études concentrés à réduire les taux de retrait. Notre étude suggère que les interventions visant à renforcer l‟aspect neurocognitif devraient être abordées plus tôt. D'autres recherches de types longitudinales sont nécessaires / Introduction: Interest in the early stages of psychosis has been increasing in the last years, mainly because it appears mostly in adolescence. Also, numerous studies have reported that early identification and treatment may not only delay the transition to a frank mental disorder, but also prevent detrimental effects on global functioning. In order to identify these individuals, some clinical criteria have already been developed; it is known for example that children at genetic risk of psychosis engage early in a deficient cognitive trajectory. Even though models of prediction are very promising, the number of false positives is still high, which impairs the development of preventive treatments. The objective of the first article was to identify two neurocognitive profiles among offspring at genetic risk of psychosis. The objective of the second article was to assess, the effect of non-pharmacological interventions on transition to psychosis, compared to any no non-pharmacological treatment, in individuals at risk of psychosis and the effect of these interventions on non-psychotic comorbidities. Methodology: First a hierarchical clustering analysis was performed in order to identify the two neurocognitive profiles. Then a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials was conducted to analyse all non-pharmacological interventions published until now. Results: The cluster analysis yielded two subgroups of high risk offspring, one of them showing a cognitive performance almost identical to control subjects, whereas the other having performed worse than the control scores. The meta-analysis reported that non-pharmacological therapies were associated with a reduced risk of transition to psychosis. Conclusion: Non-pharmacological interventions may have potential in the treatment of individuals at risk of psychosis however; further research is needed accompanied by efforts to diminish withdrawal rates. Our study suggests that interventions with a neurocognitive target should be addressed earlier. Still further research is needed in longitudinal studies.

Ce mémoire porte sur les stratégies d’autogestion du diabète de type 2 développées par les femmes de La Réunion. Notre recherche a été menée à l’île de La Réunion, département français d’outre-mer où 15 % des adultes sont atteints de cette maladie. Nous nous sommes inspirés du modèle décrit par Kleinman et al. (1978) et Young (1982) sur la triade disease/illness/sickness, repris par Massé (1995), pour comprendre comment les femmes ont réussi à s’adapter au diabète dans leur environnement social et familial. Le matériel nécessaire à l’analyse a été recueilli grâce à des entretiens individuels ainsi qu’à un groupe de discussion. Les femmes qui sont parvenues à mieux gérer leur diabète sont celles qui ont réussi à créer un espace de négociation entre les conseils médicaux et leur contexte de vie. Nous décrivons d’abord la réalité vécue par les femmes, en référence à leur culture, leurs rôles et leurs obligations. Sont ensuite présentées les recommandations médicales qui, en tenant compte de la maladie biologique (disease), se trouvent souvent désincarnées de ce que les femmes vivent. Enfin, nous voyons comment, en partant du savoir populaire {Massé, 1995 #39: 129}, soit par la réinterprétation des discours médicaux, alternatifs et populaires de même qu’à travers leurs expériences, elles sont parvenues à développer des stratégies pour établir une négociation entre leur vie quotidienne et les contraintes associées à la maladie. Un certain nombre de facilitateurs de la négociation sont également dégagés. Ces personnes qui ont su trouver des moyens pour s’adapter à la maladie pourraient être impliquées dans l’élaboration d’interventions basées sur le savoir populaire et donc mieux adaptées à la réalité vécue par les personnes diabétiques de La Réunion, endroit où cette maladie gagne de plus en plus de terrain. / This master’s thesis concerns type 2 diabetes self-management strategies developed by the women of Reunion Island. Our research was conducted in the French Overseas Department where 15 % of adults are affected by this disease. We were inspired by the model described by Kleinman et al. (1978) and Young (1982) on the three dimensions of the disease, namely disease / illness / sickness, further developed by Massé (1995), to understand how women managed to cope with diabetes in their social and family environment. Data for the analysis was collected using individual interviews as well as one focus group. The women who succeeded in managing their diabetes more efficiently are the ones who managed to create a sphere of negotiation between medical advice and their life context. We first describe the reality of women through their culture, roles and obligations. The medical recommendations are then presented which, considering the biological dimension of the disease (disease), are often disembodied from what women live. Finally, we see how using lay knowledge, which can be described as an interpretation of medical, alternative and popular discourses, as well as one’s own experiences, helped these women to successfully develop strategies to negotiate between their everyday lives and the constraints of the disease. Some facilitators of the negotiation process are also identified. Those people that have found the means to adapt to the disease could potentially be involved in the development of intervention processes based on lay knowledge which would be better adapted to the reality of diabetic people living in Reunion Island, where this disease is on the rise.

Une revue de la littérature a révélé que les attentes d'efficacité personnelle sont significativement associées à la perception de la douleur et permettent de prédire de façon significative les réponses des patient-e-s au traitement de la douleur. La présente étude visait à évaluer le rôle de 11 efficacité personnelle lors du traitement des migraines à l'aide de la biorétroaction thermique. Vingt-sept femmes souffrant de migraines ont été assignées aléatoirement à l'une des deux conditions expérimentales. Des graphiques falsifiés générés par ordinateur suggéraient que les sujets montraient soit des habiletés supérieures (condition à succès élevé) ou inférieures (condition à succès modéré) pour le réchauffement des mains comparativement à un échantillon normatif fictif de patients souffrant de migraines. Bien que la manipulation du succès perçu ait produit des différences significatives entre les groupes quant aux attentes d'efficacité personnelle, ces groupes n'ont montré aucune réduction significativement différente de 1'activitémigraineuse ou de la prise de médicaments.

Les macrophages jouent un rôle important dans l’infection par le virus d’immunodéficience humaine de type-1 (VIH-1) et sont suspectés d’être des réservoirs viraux, empêchant ainsi l’élimination complète du virus chez les individus infectés. Cinquante gènes ont été sélectionnés à la suite d’une étude transcriptomique comparant l’expression génique entre des cellules spectatrices (bystanders) ou infectées par le VIH-1. Parmi ces gènes, l’expression d’une enzyme impliquée dans le cycle du folate (Gamma-Glutamyl Hydrolase ; GGH), est augmentée rapidement à la suite de l’infection. Nous suggérons que dans les macrophages dérivés de monocytes (MDM), une concentration faible de folate pourrait jouer un rôle protecteur en limitant la disponibilité des nucléotides nécessaire au VIH-1 lors de l’infection. Notre modèle expérimental est basé sur l’identification de MDM productivement infectés par un clone moléculaire de tropisme R5 du VIH-1 exprimant tous les gènes viraux ainsi qu’une petite protéine murine membranaire (Heat Stable Antigen; HSA). Ce virus a servi à infecter des MDM transfectés avec de petits ARN interférents (siRNA) ou exposés à des inhibiteurs chimiques. Ces expériences ont permis d’observer l’effet de l’extinction génique de ces enzymes durant l’infection par le VIH-1. Après 3 à 18 jours avec le virus, le pourcentage de cellules productivement infectées est évalué par cytométrie en flux ainsi que par ELISA ciblant la capside virale (p24). La diminution de l’expression de certaines enzymes régulant le niveau de folate intracellulaire (ex. GGH, FPGS et MTHFR) fait augmenter le nombre de cellules productivement infectées par le virus. De plus, le traitement au Raltitrexed (RTX), un inhibiteur de la Thymidylate Synthase (TYMS), avant l’infection mène à un blocage de la réplication virale. Les résultats montrent donc que des interactions réciproques entre le virus et le cycle du folate pourraient être des éléments déterminants dans la susceptibilité des MDM à l’infection par le VIH-1. / Macrophages plays an important role in HIV-1 infection. These cells are suspected to act as a viral reservoir preventing complete virus eradication in infected individuals. Following a transcriptomic study, fifty genes were selected based upon their differential expression between non-infected, infected and bystander populations. One of those genes, coding for Gamma-Glutamyl Hydrolase (GGH), an enzyme involved in folate metabolism, was upregulated rapidly after HIV-1 infection before returning to a basal state. We propose that in monocyte-derived macrophages (MDM), a low folate concentration may play a protective role by limiting nucleotide availability for HIV-1 during the process of infection. We have developed an experimental model based on MDM identification productively infected with a R5 tropism HIV-1 molecular clone expressing all viral genes and a small membrane murine protein (Heat Stable Antigen; HSA). This virus was used to infect MDM transfected with small interfering RNAs (siRNA) or exposed to chemical inhibitors. The purpose of those experiments was to assess the effect of genetic downregulation of important folate proteins during HIV-1 infection. Between 3 and 18 days post-infection, percentage of productively infected cells was evaluated with flow cytometry or ELISA targeting the viral capsid protein p24. Downregulation of important enzymes involved in intracellular folate retention (e.g. GGH, FPGS and MTHFR) increased the number of cells productively infected with HIV-1. Also, Raltitrexed (RTX), a specific inhibitor of Tymidylate Synthase (TYMS), was able to inhibit viral replication when used before infection. Those results show that an interplay between HIV-1 and folate cycle may play a decisive role in MDM susceptibility to virus infection.

Les traitements actuels de la maladie de Parkinson (MP) sont des traitements dits symptomatiques, c'est-à-dire qu'ils soulagent les symptômes de la maladie sans intervenir sur ses troubles fonctionnels sous-jacents et ne peuvent donc pas empêcher la progression neurodégénérative de la MP. L'intérêt est donc grand de pouvoir développer des moyens pour prévenir la perte des neurones qui caractérise cette maladie ou encore modifier le cours évolutif de la pathologie lorsque celle-ci est déjà initiée. De cet intérêt, nous est venu le choix d’axer nos recherches sur un composé soupçonné de posséder des propriétés neuroprotectrices chez des modèles animaux atteints de désordres neurodégénératifs. Ce composé est la cystamine. Cette molécule a déjà été reconnue comme agent neuroprotecteur dans des modèles animaux de la maladie de Huntington (MH), une autre maladie neurodégénérative se traduisant par des troubles moteurs. C’est dans ce contexte que s’est inscrit mon sujet de thèse qui vise à aborder la question des effets et mécanismes thérapeutiques de la cystamine pour la MP. Mon travail s’est tout d’abord focalisé sur l’étude des propriétés neuroprotectrices et l’identification de certains mécanismes d’action à l’origine des effets bénéfiques observés dans un modèle murin pré-symptomatique de parkinsonisme induit par la toxine 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Par la suite nous avons étudié l’impact d’un traitement de cystamine, initié pendant le processus de dégénérescence, sur les changements comportementaux, biochimiques et pathologiques observés dans deux modèles neurotoxiques murins de la MP. Enfin, nous avons précisé les doses optimales d’efficacité de la cystamine, abordé l’identification de molécules intermédiaires impliquées dans l’action de la cystamine et vérifié leur transport au cerveau. Brièvement, nos investigations confirment non seulement le pouvoir neuroprotecteur de la cystamine lorsqu’administrée avant l’induction de la pathologie mais démontrent également ses capacités à stopper un processus neurodégénératif en cours (neurorescue) et même à renverser partiellement des déficiences motrices. Nous avons montré que ces effets bénéfiques sont associés, notamment, à une fine régulation du facteur neurotrophique brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ainsi qu’à une modulation de certains facteurs apoptotiques et composés cytotoxiques pro-inflammatoires. Ces approches nous ont également permis d’identifier les cellules gliales comme médiateurs importants des effets bénéfiques de la cystamine et l’étendue des doses testées a permis l’identification des doses optimales d’efficacité de ce composé. Nos travaux pointent enfin la cystéamine comme l’intermédiaire majeur impliqué dans l’action thérapeutique de la cystamine et démontrent sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) in vivo. Nos dernières publications ainsi que nos résultats préliminaires sur le pouvoir thérapeutique de la cystamine démontrent la pertinence des études proposées et offrent une base solide pour la poursuite de la recherche translationnelle sur cette molécule. / Current treatments for Parkinson disease (PD) are only symptomatic, that means that they relieve symptoms of the disease without intervening in its underlying functional disorders and therefore cannot prevent the neurodegenerative progression of PD. There is therefore a huge interest in developing ways to prevent the loss of neurons that characterizes this disease or otherwise change the pathology’s evolutionary course when it is already initiated. From this interest, we have chosen to focus our research on a compound suspected to possess neuroprotective properties in animal models of neurodegenerative disorders. This compound is the cystamine. This molecule has already been recognized as a neuroprotective agent in animal models of Huntington disease (HD), another neurodegenerative disease resulting in motor problems. It is in this context that fits my thesis, which aims to address the issue of cystamine’s therapeutic effects and mechanisms for PD. First, my work focused on the study of neuroprotective properties of cystamine and the identification of some mechanisms of action responsible for the beneficial effects observed in an MPTP-induced presymptomatic murine model of parkinsonism. Subsequently we studied the impact of cystamine, when the treatment was administered during an ongoing DA-neuronal degeneration, on behavioural, biochemical and pathological changes observed in two distinct neurotoxic mouse models of PD. Finally we stated the optimal efficient doses of cystamine, addressed the identification of intermediate molecules involved in the cystamine’s action and checked their transport to the brain. Briefly, our investigations confirm not only the neuroprotective aptitudes of cystamine when administered before the induction of the pathology but also demonstrate its capacity to stop an ongoing neurodegenerative process (neurorescue) and even partly reverse motor deficiencies. We have shown that these beneficial effects are associated, in particular, to a fine regulation of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as well as a modulation of apoptotic factors and pro-inflammatory cytotoxic compounds. These approaches have also enabled us to highlight the glial cells as important mediators of the cystamine’s beneficial effects and the extent of the doses tested allowed the identification of the optimal doses for this compound’s efficiency. Our work finally points the cysteamine as the major intermediate involved in the cystamine’s therapeutic action and demonstrates its ability to cross the blood-brain-barrier (BBB) in vivo. Our latest publications as well as our preliminary results on the therapeutic power of cystamine demonstrate the relevance of the proposed studies and offer a sound basis for the continuation on the translational research on this molecule.

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 janvier 2024) / Le trouble dépressif majeur (TDM) représente un défi majeur pour la santé globale, accentué par le manque de thérapies efficaces. Le stress chronique est le principal facteur de risque environnemental du TDM, associé à des niveaux élevés d'activation proinflammatoire et d'hyperactivité de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Cette activation peut endommager la barrière hémato-encéphalique (BHE), une frontière critique régulant le transport des métabolites et empêchant l'accès des toxines au cerveau. Les dommages à cette barrière sont liés à l'inflammation cérébrale et aux déficits de comportement, suggérant une nouvelle voie pour les drogues antidépresseurs. Chez les humains, des facteurs environnementaux, tels que le statut socioéconomique et un mode de vie sédentaire, peuvent augmenter le risque de TDM, tandis que chez les souris, un environnement enrichi (EE) comprenant un nid, des jouets et un abri, ainsi que l'accès à une roue d'exercice volontaire (physical exercise, PE), peut prévenir les déficits de comportement induits par le stress chronique; cependant, le rôle de la BHE dans cet effet demeure inconnu. Dans cette étude, nous montrons que l'accès à l'EE ou PE lors de l'exposition au stress chronique peut prévenir les déficits de comportement chez les souris, ainsi que les dommages infligés à la BHE de manière spécifique au sexe et à la région cérébrale. De plus, nous identifions l'expression du fibroblast growth factor 2 (FGF2) comme un agent protecteur associé aux effets bénéfiques de l'EE et PE contre le stress chronique. FGF2 a suscité un intérêt croissant ces dernières années en raison de ses propriétés antidépressives et anxiolytiques. Par conséquent, nous avons approfondi son mécanisme d'action in vitro, dans les cellules endothéliales cérébrales de souris et d'humains exposées aux cytokines pro-inflammatoires, en tant que modèle de stress. Nous montrons que FGF2 peut prévenir la perte d'expression de claudin 5 (Cldn5), ainsi que l'intégrité de la barrière, associée à l'inflammation, et que ces effets peuvent être liés aux modifications de la phosphorylation et de la localisation de la protéine d'échafaudage β-catenin. Enfin, nous avons observé que FGF2 peut restaurer les déficits de motilité cellulaire induits par l'inflammation, suggérant en somme que FGF2 intervient dans la préservation de l'architecture cellulaire aux sites de contact entre cellules. Dans l'ensemble, cette thèse contribue à la compréhension de l'influence de l'environnement sur la pathogenèse de la dépression, tout en identifiant de nouvelles voies de recherche encourageant pour les traitements du TDM au niveau de la BHE. / Major depressive disorder (MDD) is a major global health challenge compounded by a lack of effective antidepressant therapies. Chronic stress is the main environmental risk factor for MDD and is associated with elevated levels of circulating pro-inflammatory cytokines and glucocorticoids which promote damage to the blood-brain barrier (BBB), a crucial frontier regulating nutrient transport to the brain while preventing access of toxins. Damage to the BBB is associated with neuroinflammation and depression-like behaviours, thus representing a promising therapeutic target for depression. In humans, environmental factors like low socioeconomic status and sedentary lifestyle can increase MDD risk, while in mice access to nesting, shelter and toys (enriched environment, EE) or a voluntary running wheel (physical exercise, PE), promotes stress resilience, but a role for the BBB in this effect has not yet been investigated. Here, we show that EE in mice prevents both behavioural and BBB deficits following chronic stress in a sex-and brain region-specific manner. Particularly, EE access reverses stress-induced loss of Cldn5, a major tight junction protein regulating BBB integrity, in males and females. We investigated this effect further in males with access to PE, finding a similar protective effect on both behaviour and the neurovasculature, and further identified elevated fibroblast growth factor 2 (FGF2) as a potential molecular response associated with the beneficial effects of both EE and PE against chronic stress. FGF2 has been studied in recent years as an endogenous antidepressant and anxiolytic agent and we thus investigated its therapeutic properties on mouse and human brain endothelial cells in vitro. We demonstrate that FGF2 can attenuate loss of claudin 5 (Cldn5) expression and barrier properties in cultured mouse and human brain endothelial cells exposed to inflammatory damage, and that this is associated with modulation of inflammation related patterns of scaffold protein β-catenin phosphorylation and subcellular localization. Finally, FGF2 rescues inflammatory deficits in cell motility, altogether suggesting that it interferes with inflammatory disruption of endothelial cell architecture at sites of cell adhesion. In sum, this thesis contributes to current understanding of how and why environmental conditions can influence depression pathogenesis, as well as identifying FGF2 signaling in brain endothelial cells as a promising avenue for future research into novel therapeutic targets for MDD.

Le remodelage vasculaire est un processus pathologique responsable du développement de la maladie coronarienne, de la resténose intra-stent et de l'échec des greffes de pontage coronarien. Il se caractérise par un épaississement de la paroi des vaisseaux, dû à une prolifération excessive des cellules musculaires lisses vasculaires (CMVL) résidentes, induisant une réduction du flux sanguin dans les artères et conduits qui alimentent le cœur et augmentent le risque d'infarctus du myocarde. Ce phénotype anormal des CMVL est gouverné par la régulation réciproque des changements métaboliques (effet Warburg, synthèse accrue de lipides) et la reprogrammation épigénétique, mécanismes partagés avec les cellules cancéreuses. Dans la pathologie, les CMVL normalement quiescentes, acquièrent un phénotype synthétique caractérisé par une diminution de l'expression des marqueurs contractiles et par l'augmentation concomitante de l'expression de gènes impliqués, entre autres, dans la prolifération, la migration et la production de matrice extracellulaire, contribuant activement au remodelage vasculaire. L'enzyme nucléo-cytoplasmique ATP citrate lyase (ACLY) a récemment émergé comme un acteur majeur et une nouvelle cible thérapeutique favorisant l'effet Warburg, la synthèse de lipides et la reprogrammation épigénétique des cellules cancéreuses. ACLY génère de l'acétyl-CoA à partir du citrate dérivé des mitochondries, produit à partir du glucose et est considérée comme la source majeure d'acétyl-CoA pour la synthèse de lipides et l'acétylation globale des histones (favorisant l'expression des gènes). Son expression et son activation sont augmentées dans de nombreux cancers et associées avec un mauvais pronostic. Cependant, son implication dans le remodelage vasculaire coronarien est inconnue. Dans notre étude nous avons mis en évidence que la protéine ACLY est surexprimée et suractivée dans les CMVL d'artères coronariennes isolées de patients avec syndrome coronarien (SC) comparativement à des CMVL isolées de patients témoins. L'originalité de notre étude réside dans le fait qu'ACLY se retrouve au croisement des processus bioénergétiques et épigénétiques connus pour favoriser le profil pro-prolifératif des CMVL-SC. En effet, nous démontrons qu'en soutenant la production d'acétyl-CoA, ACLY participe au maintien de l'effet Warburg et de l'expression de gènes pro-prolifératifs via l'acétylation des histones. Dans les cellules cancéreuses, il a déjà été démontré qu'ACLY se localise à la fois dans le cytoplasme et le noyau pour réguler l'état métabolique cellulaire ainsi que l'acétylation des histones, affectant l'activité de nombreux facteurs de transcription. Ainsi, cibler l'ATP-citrate lyase en tant que régulateur critique de l'activité proliférative et métabolique des cellules peut être considéré comme un mécanisme essentiel de l'activité et de la viabilité cellulaire. Nous montrons que la réduction de l'expression d'ACLY affecte principalement un certain nombre de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire des CMVL, dont l'expression est contrôlée par le facteur de transcription FOXM1, et est associée à une amélioration du métabolisme cellulaire et protège contre le remodelage vasculaire in vivo. Les effets de l'inhibition génétique et pharmacologique d'ACLY sur nos modèles précliniques (animaux et culture de tissu humain) suggèrent qu'ACLY représente une cible thérapeutique pour entraver l'état pro-prolifératif des CMVL contribuant au développement du remodelage vasculaire dans la maladie coronarienne et les pathologies associées (resténose intra-stent et échec des greffes coronariennes).

Thèse en cotutelle, doctorat en chimie : Université Laval, Québec, Canada, Philosophiæ doctor (Ph. D.) et Université de Limoges, Limoges, France / Les verres se distinguent par leur transparence, leur facilité de mise en forme et leur coût de production peu élevé. En particulier, les verres tellurites présentent des propriétés intéressantes notamment leur faible point de fusion (700-900°C), leur indice de réfraction élevé (≈2) pour des matériaux oxydes, leur large transparence optique (jusqu'à 6 µm) et une grande solubilité des ions de terres rares. Les céramiques transparentes présentent des avantages par rapport aux verres, tels que des propriétés mécaniques, thermiques et optiques actives améliorées. Cependant, le processus d'élaboration de ces céramiques nécessite des conditions de frittage coûteuses de poudres sous haute pression et température afin d'éliminer la porosité. La cristallisation complète du verre en céramique transparente est une alternative pour contourner les défis techniques liés aux céramiques obtenues par frittage de poudres. Cette technique consiste à traiter thermiquement un verre afin de le faire cristalliser complètement, méthode à la fois peu coûteuse et facile à mettre en œuvre. Les travaux de cette thèse portent sur l'élaboration et la caractérisation de nouvelles céramiques transparentes, non dopées et dopées par des ions erbium, obtenues à partir de la cristallisation complète de verre dans le système ternaire TeO₂-Ta₂O₅-Bi₂O₃ (TTB). Des échantillons de verre TTB ont été préparés par la méthode conventionnelle de fusion/trempe, et le domaine vitreux correspondant a été identifié. Une étude de cristallisation de la composition vitreuse 80 TeO₂ - 10 Ta₂O₅ - 10 Bi₂O₃ (80 TTB) a révélé des transitions structurales du verre à la stabilisation d'une phase cristalline anti-verre translucide, puis à une céramique cristalline transparente dans le visible et l'infrarouge. Les phases anti-verre et céramique ont été caractérisées par diffraction des rayons X sur poudre, spectroscopie Raman, diffraction des électrons rétrodiffusés et microscopie électronique en transmission. Les propriétés optiques des échantillons transparents non dopés et dopés aux ions Er³⁺ ont également été analysées. Les propriétés optiques de ces céramiques transparentes sont prometteuses, avec une transmission de 74 % dans le visible et l'infrarouge, proche de la transmission théorique. La solubilité maximale de Er₂O₃ dans le verre 80 TTB a été identifiée à 1,25 % mol. L'étude révèle une relation directe entre la concentration d'ions Er³⁺ et la largeur à mi- hauteur (FWHM) des spectres d'émission de luminescence. L'anti-verre dopé à 1 % mol Er₂O₃ présente une large FWHM (131 nm) à 980 nm sous un pompage de 578 mW, suggérant que cette phase possède des caractéristiques spectroscopiques avantageuses et une bonne stabilité thermique. Les sections efficaces d'émission diminuent avec l'augmentation de la teneur en Er₂O₃ et de la puissance, influencées par des effets thermiques et de saturation. Cette étude approfondie met en évidence les transitions structurales du verre à l'anti-verre à la céramique du système TTB ainsi le comportement optique des ions Er³⁺ dans ces matériaux, essentielles pour des applications dans la conception de lasers et d'amplificateurs optiques. Des tests d'inscription par irradiation laser femtoseconde ont également été réalisés sur les verres, anti-verres et céramiques transparentes TTB afin de comparer leurs réactions respectives. / Glasses are characterized by their transparency, ease of shaping, and low production costs. In particular, tellurite glasses exhibit interesting properties such as their low melting point (700-900°C), high refractive index (≈2) for oxide materials, broad optical transparency (up to 6 µm), and high solubility of rare earth ions. Transparent ceramics offer advantages over glasses, such as improved mechanical, thermal, and active optical properties. However, the fabrication process of these ceramics requires expensive powder sintering conditions under high pressure and temperature in order to eliminate porosity. The full crystallization of glass into transparent ceramics is an alternative to overcome the technical challenges associated with ceramics obtained by powder sintering. This technique consists of thermally treating a glass in order to induce full crystallization, which is both cost-effective and easy to implement. This thesis focuses on the development and characterization of new transparent ceramics, both undoped and erbium-doped, obtained from the full crystallization of glass in the ternary system TeO₂-Ta₂O₅-Bi₂O₃ (TTB). TTB glass samples were prepared by the conventional melt/quenching method, and the corresponding vitreous domain was identified. A crystallization analysis of the glass composition 80 TeO₂ - 10 Ta₂O₅ - 10 Bi₂O₃ (80 TTB) revealed structural transitions from glass to the stabilization of an unreported translucent anti-glass crystalline phase, and then to a transparent crystalline ceramic in both the visible and infrared ranges. The anti-glass and ceramic phases were characterized by powder X-ray diffraction, raman spectroscopy, electron back-scatter diffraction and transmission electron microscopy. The optical properties of transparent samples, both undoped and doped with Er³⁺ ions, were also analyzed. The optical properties of these transparent ceramics are promising, with a transmission of 74% in the visible and infrared ranges, close to the theoretical transmission. The maximum solubility of Er₂O₃ in 80 TTB glass was identified at 1.25 % mol. The study reveals a direct relationship between the concentration of Er³⁺ ions and the full width at half maximum (FWHM) of the luminescence spectra. The anti-glass doped with 1 % mol Er₂O₃ exhibits a broad FWHM (131 nm) at 980 nm under 578 mW pumping, suggesting that this phase has advantageous spectroscopic characteristics and good thermal stability. The emission cross-sections decrease with increasing power and Er₂O₃ content, influenced by thermal and saturation effects. This comprehensive study highlights the structural transitions from glass to anti-glass to ceramic in the TTB system and the optical behavior of Er³⁺ ions in these materials, essential for applications in the design of lasers and optical amplifiers. Femtosecond direct laser writing tests were also conducted on the TTB glasses, anti-glasses, and transparent ceramics in order to compare their respective responses.