Nous avons évalué l’accessibilité, l’acceptabilité et l’efficacité à 12 mois du traitement antirétroviral précoce (TAP) initié avant 2 ans chez l’enfant infecté par le VIH en Côte d’Ivoire et au Burkina Faso. Nous avons mené deux enquêtes de base, puis analysé le recrutement et la réponse dans la cohorte thérapeutique recrutée en amont de l’essai MONOD ANRS 12206. En dépit d’une couverture prénatale du dépistage VIH élevée de 88%, seulement 29% [IC à 95% : 27-32] des enfants exposés avaient eu accès au diagnostic virologique précoce en 2011 à Ouagadougou. En termes de connaissances, 97% des parents/tuteurs d’enfants connaissaient la principale voie de transmission du VIH chez les nourrissons. Tous les parents pensaient que le TAP de l’enfant était nécessaire, sans savoir en quoi il consistait. Parmi les 217 enfants référés pour inclusion, 161 (74%) ont initié un TAP à un âge médian de 13,5 mois ; 70% avaient atteint le stade 3/4 de l'OMS, et 57% un déficit immunitaire sévère. Les raisons de non-inclusion étaient : peur ou refus du père (48%), mortalité (24%), faux-positifs (16%), autres (12%). Avoir déjà partagé le statut VIH de l'enfant ou de la mère avec le père et avoir un âge ≥12 mois étaient les deux facteurs associés à l’initiation du TAP. Parmi les 156 enfants ayant reçu un TAP à base de LPV/r, 11 enfants sont décédés (7%), 5 perdus de vue (3%), 140 ont été suivis à 12 mois (90%), avec 70% de succès virologique (charge virale<500 cp/mL). En 2011-2013, les défis pour améliorer l’accès au TAP chez les enfants infectés par le VIH en Afrique de l'Ouest demeurent. L’accès tardif est associé à une forte mortalité précoce. Néanmoins, le taux de succès au TAP est élevé. / We assessed the accessibility, acceptability and efficacy at 12 months of early antiretroviraltherapy (EAT) initiated before two years of age in children HIV-infected in Côte d'Ivoire andBurkina Faso.We conducted two baseline surveys and analyzed the enrolment and therapeutic response inthe cohort recruited ahead of the MONOD ANRS 12206 trial.Despite a high prenatal HIV screening coverage of 88%, only 29% [95% CI: 27-32] exposedchildren had access to early HIV diagnosis in 2011 in Ouagadougou.In terms of knowledge, 97% of parents/caregivers of children were aware of the main route ofHIV transmission in infants. All the parents thought the child EAT was necessary, withoutreally know in what it consists.Among the 217 children referred for inclusion, 161 (74%) have initiated EAT with a medianage of 13.5 months; 70% had reached the 3/4 WHO stage, and 57% had a severe immunedeficiency. The reasons for non-inclusion were: fear or the father's refusal (48%), mortality(24%), false positives (16%), others (12%). Having already shared the child or the motherHIV status with the father and having an age ≥ 12 months were the factors associated with theinitiation of EAT.Among the 156 children who received an EAT-based lopinavir/ritonavir, 11 children died(7%), 5 were lost to follow-up (3%), 140 were followed for 12 months (90%), with 70%virological success (viral load <500 cp / mL).In 2011-2013, the challenges for improving access to EAT in HIV-infected children in WestAfrica remain. Late access is associated with a high early mortality. Nevertheless, the successrate of EAT is high.

Depuis la description des premiers cas de SIDA pédiatriques en 1983, d’importants progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes de transmission, puis dans la prévention de celle-ci, et dans la connaissance de l’histoire naturelle de l’infection par le VIH chez l’enfant. Depuis 1996 les multithérapies ARV ont permis une diminution considérable de la transmission verticale et de la morbidité et mortalité des enfants infectés par le VIH.<p>Les buts de ce travail ont été :<p>• d’évaluer, dans le contexte de l’offre de soin mise en place dans un centre de référence,<p>l’impact de l’administration prophylactique des traitements ARV pendant la grossesse sur la transmission verticale du virus.<p>• de déterminer si l’instauration précoce d’un traitement ARV chez les enfants infectés à la naissance et encore asymptomatiques améliorait le devenir de l’enfant.<p>• de contribuer à l’évaluation de l’impact de l’exposition à la maladie maternelle et aux traitements ARV sur le devenir des enfants non infectés nés de mères infectées par le VIH.<p><p>Une étude rétrospective portant sur les enfants nés de mères infectées par le VIH et suivis à l’hôpital St-Pierre entre 1986 et 2002, nous a permis de comparer 3 cohortes de naissance correspondant à différents types de prise en charge. Nous avons pu montrer que le taux de transmission a diminué globalement de 10% durant la période précédant l’administration de prophylaxie ARV à 5% durant la troisième période où les multithérapies étaient recommandées en prophylaxie durant la grossesse. Nous avons montré<p>que chez les mères qui ne bénéficiaient pas de prophylaxie ARV le taux de transmission avait augmenté significativement entre 1986 et 2002; le plus souvent suite à une prise en charge trop tardive de la grossesse, à un dépistage tardif de la séropositivité maternelle, ou à une mauvaise compliance au traitement.<p>Chez le nouveau-né infecté par le VIH, la multiplication virale est beaucoup plus importante<p>et prolongée que lors de la primo-infection chez l’adulte. Parallèlement, l’évolution clinique de l’infection peut être rapide dans un quart des cas, et aboutir au SIDA ou au décès avant l’âge de 1 an, sans qu’il existe de bons facteurs prédictifs de cette évolution défavorable en début de vie. Jusqu’en 2007, les différentes recommandations internationales indiquaient de débuter un traitement chez les nourrissons infectés lors d’apparition de symptômes cliniques ou d’immunodépression. Cependant dès 1996, certains centres dans des pays industrialisés, dont l’équipe de pédiatrie du CHU St Pierre, ont décidé d’initier un traitement ARV chez tous les nourrissons infectés dès confirmation du diagnostic. En 2006, nous avons initié une étude rétrospective multicentrique incluant 13 cohortes européennes visant à étudier l’impact du traitement précoce sur l’évolution clinique et biologique de l’enfant. Les données de 210 enfants,nés entre 1996 et 2004 et infectés à la naissance ont été analysées, et ont permis de dé4<p>montrer que les enfants traités avant l’âge de 3 mois avaient un risque de développer un sida ou de décéder 5 fois inférieur aux enfants traités après cet âge. Des résultats similaires ont été observés dans une étude randomisée réalisée en Afrique du Sud et publiée simultanément. Depuis, les recommandations internationales ont été revues<p>et préconisent la mise sous traitement de tous les nourrissons infectés. L’analyse des données biologiques a permis de montrer que la réponse virologique immédiate était plus rapide avec un pic de charge virale moins élevé et que la chute des lymphocytes CD4 était moins prononcée lorsque le traitement était débuté précocement.<p>Avec la généralisation de la prophylaxie ARV pendant la grossesse, le nombre d’enfants exposés in utero au VIH mais indemnes de l’infection a considérablement augmenté.<p>Des études, menées principalement dans des pays en développement, ont révélé un risque accru de morbidité et de mortalité infectieuse ainsi que la survenue d’infections sévères inhabituelles chez ces enfants. Nous avons été frappés durant le suivi de ces enfants par la survenue d’un nombre élevé d’infections néonatales causées par le streptocoque du groupe B (GBS). La comparaison avec le taux d’infection observé dans une population contrôle (estimé sur base des naissances survenues pendant la même période dans le même hôpital) nous a permis de décrire une incidence 19 fois supérieure d’infection à GBS chez les enfants exposés au VIH et non infectés que chez les enfants contrôles. Il s’agit du premier travail publié évoquant une susceptibilité accrue aux infections des enfants exposés non infectés dans un pays industrialisé.<p>En conclusion, la prophylaxie ARV pendant la grossesse et en début de vie a permis de diminuer considérablement la transmission verticale de l’infection à VIH. Un dépistage manqué, une prise en charge tardive de la grossesse, ou la mauvaise adhérence au traitement sont encore responsables d’infection du nouveau-né. Lors de confirmation<p>d’infection du nourrisson par le VIH, il est très important de débuter un traitement le plus rapidement possible afin de contrôler rapidement la multiplication virale, de maintenir une bonne immunité et de prévenir le développement de la maladie. Enfin, en l’absence d’infection du nourrisson par le VIH, il est important de poursuivre le suivi pendant les premières années de vie puisqu’il semble que les enfants exposés au<p>VIH et non infectés soient plus susceptible aux infections sévères. Ceci a été démontré en ce qui concerne les infections néonatales à GBS. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cette thèse présente nos travaux sur la prévention, le dépistage, le diagnostic précoce, et traitement du cancer broncho-pulmonaire (CBP) chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). La finalité de cette synthèse est d’améliorer la prise en charge des PVVIH atteint de ce cancer, mais aussi de développer des axes de recherche après une évaluation rigoureuse de la bibliographie. Nos recherches soulignent tout d’abord que la prise en charge thérapeutique des PVVIH atteintes d’un CBP doit être identique à celle de la population générale, l’infection par le VIH ne constituant finalement qu’une comorbidité supplémentaire. Toutefois, une spécificité de la prise en charge de ce cancer chez les PVVIH est la survenue de complications potentiellement létales secondaires aux interactions et effets toxiques additifs entre les antirétroviraux et les médicaments cytotoxiques. Ce danger nécessite une bonne coordination des équipes oncologiques et infectiologiques, probablement par le biais de réunions de concertation pluridisciplinaires spécifiques, ainsi qu’une bonne connaissance des pharmacocinétiques et pharmacodynamies des produits administrés.Notre étude ANRS EP48 HIV CHEST, qui était une étude transversale multicentrique, a inclus 442 PVVIH à risque de développer un CBP, en raison (principalement) d’un tabagisme > 20 paquets-années, un âge > 40 ans, ainsi qu’un nadir en lymphocytes TCD4 < 350 cellules/ µl. Cette étude a rempli son objectif principal, qui était de démontrer la faisabilité du dépistage du CBP chez les PVVIH en France par TDM thoracique. Le diagnostic d’un nombre important de CBP de stades localisés, et donc guérissables, apporte probablement un bénéfice essentiel aux patients inclus. Le fait qu’aucune complication grave n’ait été engendrée par les explorations diagnostiques, et que la prévalence de nodules significatifs soit dans l’intervalle des résultats d’études en population générale, sont des éléments rassurants. Nos travaux, ainsi que d’autres données de la littérature de prévalence de ce cancer en fonction des âges, font apparaître que l’âge limite de dépistage par TDM faible dose pourrait être de 45 ans chez les PVVIH. Comme en population générale, l’apport du TDM thoracique ne se limite pas au diagnostic de CBP. Il permet d’augmenter l’efficacité du diagnostic précoce de comorbidités ayant un impact sur la qualité de vie et/ou la survie par : 1) le diagnostic des tassements vertébraux, pour la majorité asymptomatique, en rapport avec une prévalence élevée de l’ostéoporose fracturaire dans cette population, 2) l’évaluation de l’emphysème et de la bronchiolite du fumeur, 3) une estimation des calcifications coronaires, qui est associée aux événements cardio-vasculaires. Ce travail a également pour intérêt d’illustrer l’épidémiologie des complications actuelles des PVVIH sous traitement antirétroviral efficace et exposées à une intoxication tabagique. La BPCO, l’emphysème, le CBP, l’athérosclérose coronaire ont une prévalence élevée dans cette population et sont des enjeux importants de santé. Cette épidémiologie rapproche la population des PVVIH de la population générale mais avec des particularités liées, aux antécédents de déficit immunitaire et de traitements antirétroviraux toxiques, et à la prévalence plus élevée des comportements à risque. Pour certaines complications cependant (emphysème, bronchiolite, score calcique), l’absence d’association avec les variables immuno-virologiques souligne la primauté des facteurs comportementaux dans la survenue de ces complications. Ainsi, l’ensemble de ces travaux qui s’articulent principalement autour de l’étude ANRS EP48 HIV CHEST souligne que la réduction des risques liée aux facteurs d’exposition (tabagisme surtout, et probablement cannabis) est une priorité chez les PVVIH à l’ère des combinaisons antirétrovirales. / This thesis is an analysis of our on-going or published works on the theme of prevention, early diagnosis, screening, and treatment of subjects living with HIV with lung cancer. The ultimate objective of this work is to improve care and prevention of lung cancer in people living with HIV (PLWHIV), and to promote research in lung cancer in this population. Our work underscores that lung cancer treatment in PLWHIV should be identical to treatments administered for lung cancer in the general population. HIV is an additional comorbidity to be taken into account, but never a contraindication for optimal therapy. However, there exist specificities in management of PLWHIV with lung cancer, including the propensity for drug-to-drug interactions and additive toxicity between cytotoxic compounds for chemotherapy and antiretroviral therapy, with potentially lethal effects. Managing these toxicities implies optimal cooperation between oncologists and specialists in HIV, as well as good knowledge of pharmacokinetics and pharmacodynamics of these different compounds.The ANRS EP48 HIV CHEST Study in a cross-sectional, multicentre study, which included 442 subjects at lung cancer risk, primarily due to their age (> 40 years), smoking hazard (> 20 pack-years), as well as a CD4 cell nadir count < 350 cells/µl. This study showed feasibility of lung cancer screening with chest Computed Tomography (CT) in PLWHIV. The early diagnosis of localized lung cancers, potentially curable, suggests clinical benefits for most participants with cancer. Also, the facts that no serious adverse events occurred with invasive diagnostic procedures and that the prevalence of positive nodules was in the range of those found in lung cancer screening studies in the general population are reassuring. Also, our work, combined with data from previous epidemiological studies, support a lower age limit for screening lung cancer with chest CT in PLWHIV at risk than in the general population, starting as early as 45 years. As in the general population, the impact of lung cancer screening with chest CT is not limited to the diagnosis of early stage lung cancers. The diagnosis of other morbidities, such as vertebral fractures, generally asymptomatic, emphysema, bronchiolitis, and coronary calcifications, have a probable positive impact on quality of life and a benefit in survival if managed adequately. Our works also illustrate the epidemiology of complications in PLWHIV under antiretroviral therapy and exposed to smoking hazards. Chronic obstructive pulmonary diseases, emphysema, lung cancer, coronary atherosclerosis have high prevalence in this subpopulation of PLWHIV. The epidemiology of these emerging morbidities is close to the epidemiology in the smoking general population, but specificities exist, due to the presence of chronic immunodeficiency, antiretroviral toxicities, and an increased prevalence of behavioural risks in PLWHIV in comparison with the general population. However, some complications are not associated with HIV-related and immunological factors, such as prevalence of emphysema, coronary calcifications, and bronchiolitis, underscoring the major impact of behavioural hazards in the occurrence of these complications.Taken together, our work highlights the importance of reducing health hazards in PLWHIV, primarily smoking and probably cannabis, to reduce the emergence of these new life-threatening morbidities in the era of highly active antiretroviral therapy.

Les migrants, en particulier ceux originaires d'Afrique sub-Saharienne, représentent une part importante des personnes infectées par le VIH en France. Bien que le dépistage et la prise en charge soient de plus en plus précoces en France, un sur-risque de diagnostic tardif et d'initiation retardée du traitement est rapporté chez les migrants, particulièrement chez les hommes, par rapport aux autres personnes infectées par le VIH. Les objectifs de ce travail de thèse étaient d'étudier le délai d'initiation du traitement antirétroviral puissant en dehors de l'urgence thérapeutique (CD4>200/µL et pas de statut clinique définissant le SIDA) et d'évaluer l'efficacité biologique et clinique après initiation du traitement, selon l'origine géographique, le sexe et le groupe de transmission à VIH. Pour ce faire, les données issues de la base de données hospitalière française sur l'infection à VIH (FHDH ANRS CO4) ont été utilisées. Par rapport aux hommes nés en France ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH non migrants), seuls les hommes migrants originaires d'Afrique sub-Saharienne et des Antilles non Françaises avec des CD4>350/µL à l'entrée dans le soin ont une probabilité plus faible de démarrer le traitement ARV. Les délais nécessaires à l'obtention d'une couverture de santé une fois entré dans le soin ne suffisent pas à expliquer cette différence. Après initiation du traitement antirétroviral, quel que soit le stade d'avancement de la maladie et malgré la prise en compte des caractéristiques démographiques, biologiques, cliniques et thérapeutiques à l'initiation du traitement, comparé aux HSH non migrants, les migrants ont une probabilité plus faible de remonter leurs CD4. En revanche, les hommes hétérosexuels quelle que soit leur origine géographique, ont une probabilité plus élevée de moins bonne réponse virologique et d’avoir un premier évènement clinique. Un rôle majeur du niveau de CD4, du statut clinique et de l’âge à l’initiation du traitement est observé. Ces différences pourraient également être influencées par des facteurs socio-économiques, des facteurs de risques comportementaux ou le mode de vie, pour lesquels nous n’avons pas d’information dans la FHDH. Les évènements ne définissant pas le SIDA sont responsables d’une grande morbidité, avec la survenue de beaucoup d’évènements infectieux notamment. Cependant une fois entrés dans le soin et traités, hormis pour les risques d’infections ne définissant pas le SIDA plus élevés chez les migrants hétérosexuels par rapport aux non migrants hétérosexuels, il n’y a pas de différence de risque de comorbidités entre migrants et non migrants chez les hommes hétérosexuels et chez les femmes hétérosexuelles. / Migrants, mainly from sub-Saharan Africa (SSA), represent an important part of people living with HIV in France. Despite early screening and access to care have both increased in France, an excess risk of late diagnosis and delayed treatment initiation is reported among migrants, particularly in men, compared with other HIV-infected individuals. The objectives of this thesis were to study time between entry into care and combined antiretroviral therapy (cART) initiation, excluding late access to care, and to evaluate biological and clinical outcome after cART initiation, according to geographic origin, sex and transmission group. Data from the French Hospital Database on HIV (FHDH ANRS CO4) were used. Compared with French native men who have sex with men (MSM), only men originating from SSA and non-French West Indies with CD4>350/µL at entry into care are more likely to begin cART later. Administrative delays in obtaining healthcare coverage do not appear to be the only one responsible. After cART initiation, whatever the CD4 cell count at cART initiation, and after taking into account demographic, immunovirological, clinical and therapeutic characteristics at cART initiation, compared with French native MSM, migrants have a lower likelihood of CD4 cell recovery. However, heterosexual men, whatever the geographic origin, are more likely to have worse virological and clinical outcomes. Older age, a lower CD4 cell count and pre-existing AIDS status at cART initiation had the biggest impact on outcomes of cART but socio-economic level, and lifestyle or behavioral risk factors which are not available in the FHDH could also influence outcomes of cART. Non-AIDS defining events are responsible for a higher morbidity, with a higher incidence of severe infections. After entry into care and cART initiation, except for the risk of non-AIDS infections in heterosexual migrants than in heterosexual nonmigrants, there is no difference of comorbidities between migrants and non migrants among heterosexual men and heterosexual women.

Les traitements antirétroviraux (TARV) sont proposés à large échelle en Afrique sub-Sahariennedepuis plus de dix ans, au départ destinés à contrôler la morbidité sévère des personnes à un stade avancé del’infection à VIH. Les recommandations pour initier les TARV ont ensuite évolué à mesure que les étudescliniques et épidémiologiques mettaient en évidence les bénéfices thérapeutiques et préventifs d’une initiationprécoce des TARV. Des essais randomisés sont actuellement en cours en Afrique australe pour vérifier lesbénéfices d’une approche universelle de dépistage et de traitement à des stades précoces de l’infection à VIH(approche « Test and Treat ») sur l’incidence du VIH en communauté. Cependant, la couverture antirétroviraleest encore loin d’être optimale au sud du Sahara, notamment en Afrique du Sud où 6,3 millions de personnesvivent avec le VIH. L’objectif de cette thèse est de comprendre quelles sont les barrières à l’initiation des TARVen nous intéressant à une zone rurale fortement touchée par le VIH au sein de la province sud-africaine duKwaZulu-Natal. Après avoir brièvement décrit le suivi des patients de l’entrée dans un large programme desoins VIH jusqu’à l’initiation des TARV, nous avons mesuré l’évolution des taux d’initiation des TARV suite àl’expansion des critères d’éligibilité dans ce programme. Nous avons ensuite identifié certaines barrières àl’initiation des TARV en croisant les données du programme de soins VIH à celles recueillies au sein d’unesurveillance démographique. Les résultats de cette thèse permettent de mieux appréhender les questionsrelatives à l’accès aux TARV qui pourraient se poser avec une approche « Test and Treat ». / Antiretroviral treatments (ART) have been available in sub-Saharan Africa for more than ten years.Their use was initially targeted with the strict aim to control severe morbidity in individuals with an advancedHIV disease. International guidelines for initiating ART have subsequently evolved as clinical andepidemiological studies highlighted the therapeutic and preventive benefits of early ART initiation. Randomizedtrials are currently underway in several southern African countries to measure the benefits of the universal“Test and Treat” approach on HIV incidence in a community. However, ART coverage is still far from optimal insub-Saharan Africa, especially in South Africa where 6.3 millions of individuals are living with HIV. We thusaimed to better understand what are the barriers to ART initiation by focusing on a rural area heavily affectedby HIV in the province of KwaZulu-Natal, South Africa. We first briefly described the journey HIV-infectedindividuals embark on, from entry into a large HIV treatment and care programme to ART initiation. Then wemeasured the temporal evolutions of ART initiation rates according to the changes of clinical guidelines. Wefinally identified some barriers to ART initiation linking data from the HIV care programme with those from ademographic surveillance system. The results of this thesis will help to better understand the issues relative toaccess to ART that might arise with the universal “Test and Treat” approach, especially in South Africa.

Les mutations de résistance génotypiques constituent un problème majeur pour l’optimisation du traitement antirétroviral chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs au traitement ou prétraités. Cependant, l’analyse de l’impact des mutations sur la réponse au traitement est compliquée par i) le nombre élevé de mutations, ii) la colinéarité possible entre ces mutations, iii) le faible nombre de patients inclus dans les études et iv) la définition du critère de jugement. Les objectifs de cette thèse sont 1) de donner une vue d’ensemble et de discuter, en collaboration avec le réseau européen NEAT (European AIDS treatment network), les critères de jugement utilisés dans les essais cliniques récents et ceux utilisés lors de l’analyse des mutations de résistance, 2) d’évaluer l’impact des mutations génotypiques sur la réponse au traitement chez les patients naïfs dans le cadre d’une grande collaboration Européenne (EuroCoord-CHAIN) et 3) de comparer des méthodes adaptées pour les données à haute-dimension dans le but de construire un score génotypique pour la prédiction de la réponse virologique chez les patients prétraités. Les critères de jugement composites sont les plus utilisés dans les essais cliniques récents mais un critère purement virologique devrait être utilisé pour l’analyse de l’impact des mutations génotypiques. Les mutations de résistance transmises impactent sur la réponse à la première ligne de traitement si le traitement antirétroviral n’est pas adapté au génotype du virus du patient. L’analyse en composantes principales et l’analyse partial least square avaient une bonne capacité à prédire la réponse virologique mais n'étaient guère meilleures que le score génotypique. Nous allons continuer à travailler sur la comparaison de ces méthodes utilisant des critères de jugement différents dans le cadre de notre collaboration avec le Forum for collaborative HIV research. / Genotypic resistance mutations are a major concern for antiretroviral treatment optimisation in HIV-1 infected treatment naïve and treatment experienced patients. However, the analysis of the impact of genotypic mutations on treatment outcome is hampered by methodological issues such as the i) high number of possible mutations, ii) the potential collinearity between mutations, iii) the low number of patients included in those studies and iv) the definition of a virological endpoint. The objective of this thesis are 1) to give an overview and to discuss endpoints used in recent clinical trials in collaboration with European AIDS treatment network (NEAT) and those used in the context of drug resistance analysis, 2) to investigate the impact of genotypic resistance mutations on treatment outcome in treatment naïve patients in a huge European collaboration EuroCoord-CHAIN and 3) to compare methods adapted for high-dimensional data in order to construct a genotypic score to predict treatment outcome in treatment experienced patients. We saw that most of the endpoints used in recent clinical trials are composite endpoints but pure virological outcomes should be used for the evaluation of drug resistance mutations. Transmitted drug resistance mutations impact on virological outcome of initial antiretroviral therapy if the treatment of the patient is not adapted to the viral genotype the patient is harbouring. Principal component analysis and partial least square showed a good performance but had only a slightly better predictive capacity for a virologal outcome compared to the genotypic score. We continue working on the comparison of these and other methods using different endpoints in the context of a collaboration with the Forum for collaborative HIV research.

Notre thèse de pharmacie clinique est une contribution à l'optimisation de l'efficience du traitement antirétroviral (TAR) par des méthodes de modélisation en Côte d'Ivoire. La première étude a été consacrée à une modélisation de la réponse antirétrovirale par taxonomie des trajectoires de taux de CD4 en utilisant un modèle de méta-apprentissage des trajectoires d'indicateurs biomédicaux. Ce modèle appliqué à la taxonomie des trajectoires des taux de CD4 a montré son intérêt dans la mise en évidence de classes distinctes de patients avec des caractéristiques particulières justifiant et/ou déterminant le profil particulier de méta-trajectoires de leur marqueur immunologique au cours du traitement. La deuxième tâche a consisté en une évaluation de l'impact de principaux déterminants des méta-trajectoires de taux de CD4 sur divers types de réponse immunologique à partir d'un modèle explicatif avec une équation de régression logistique. Les réponses immunologiques considérées ont été exprimées en termes d'absence de gain de CD4, de gain sub-optimal et de gain optimal de CD4 à différentes périodes de suivi du TAR. Enfin l'évaluation de l'efficience des stratégies antirétrovirales de première ligne en Côte d'Ivoire, a été abordée dans la dernière partie avec un modèle pharmaco-économique. Nous avons effectué une étude préliminaire ouvrant des perspectives pour encourager la mise en oeuvre d'évaluations pharmaco-économiques complètes par modélisation en Côte d'Ivoire. Elle a permis de mettre en exergue les parties méthodologiques pouvant être sujettes à caution dans une étude de modélisation pharmaco-économique des TAR de première ligne dans un contexte de ressources limitées

Depuis plusieurs années, les résultats d'études diverses convergent pour montrer que l'initiation précoce du traitement antirétroviral (ARV) chez les personnes infectées par le VIH pourrait présenter des bénéfices, tant au niveau individuel que populationnel. En conséquence, la stratégie de prévention Tester et Traiter suscite un vif espoir quant à son potentiel à infléchir l'épidémie de VIH, en particulier dans le contexte de l'Afrique subsaharienne. Cette stratégie repose sur un dépistage universel du VIH couplé à une initiation immédiate du traitement ARV pour les personnes diagnostiquées VIH-positives. Elle soulève différents enjeux, en particulier en ce qui concerne ses dimensions socio-comportementales. À partir de deux études réalisées en Côte d'Ivoire, l'objectif de cette thèse est d'appréhender certains des enjeux socio-comportementaux de l'extension du dépistage VIH et du traitement ARV. Sur la base d'un essai d'intervention d'une part, nous avons étudié l'impact d'un traitement ARV précoce sur les comportements sexuels et le risque de transmission du VIH au sein d'une population d'adultes engagés dans divers types de partenariats sexuels. D'autre part, l'analyse des données d'une enquête représentative à l'échelle nationale nous a permis d'identifier les principales barrières socio-comportementales et contextuelles au dépistage VIH au sein de la population générale ivoirienne. Les résultats de cette thèse mettent en évidence les bénéfices préventifs importants, à la fois comportementaux et biologiques, d'une entrée précoce dans les soins et d'une initiation précoce du traitement ARV. Les analyses conduites en population générale ont également permis de mesurer les efforts qu'il reste à fournir en termes de dépistage VIH pour potentialiser ces bénéfices. L'ensemble de ce travail permet de mieux appréhender les conditions de succès et l'efficacité en situation réelle de la stratégie Tester et Traiter dans le contexte ouest-africain.

Depuis 2010, l’OMS recommande de traiter tous les enfants infectés par le VIH avant deux ans, et pour ceux ≤ trois ans avec traitement antirétroviral précoce (TAP) à base de lopinavir/ritonanir (LPV/r). En Afrique de l’Ouest (AO), peu de données existent sur l’accès à un TAP et sur la réponse à ce traitement. L’objectif de ce travail était de documenter le devenir à moyen terme (25 mois) et ses facteurs associés des enfants recevant un TAP avant l’âge de deux ans dans le contexte du projet MONOD ANRS 12206 en AO. Mon travail a consisté à évaluer la faisabilité du TAP basé sur le LPV/r, d’évaluer sa réponse clinique, immunologique, virologique et sa tolérance, d’évaluer la possibilité d’une simplification en remplaçant le LPV/r par de l’Efavirenz (EFV) chez des enfants en succès virologique, et de décrire le profil de résistance aux antirétroviraux. Nos résultats montrent que le TAP à base de LPV/r chez les enfants est faisable en AO, mais l’accès au traitement reste encore trop tardif avec une mortalité pré et post initiation du TAP élevée. Malgré cet accès tardif, le traitement est bien toléré et est efficace avec un taux de succès virologique après 12 mois de 78 %, et de 74 % à 25 mois. Chez les enfants en succès virologique à M12, le LPV/r peut être remplacé par EFV à condition de disposer d’une charge virale en routine et demaintenir une bonne observance. Cependant, chez les enfants en échec virologique, la fréquence des mutations de résistances aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosiques de la transcriptase inverse était préoccupante. Il demeure urgent de développer des interventions innovantes pour accroitre l’accès au diagnostic, au TAP, et faciliter l’observance. / The WHO 2010 guidelines recommended to treat all HIV-infected children < 2 years of age, and for those < three years, a lopinavir/ritonavir (LPV/r) based antiretroviraltherapy (ART) is recommended. But, less is known about its field implementation and effectiveness in West Africa (WA) settings. Our objective was to document the midterm (25 months) outcomes of the early ART (EART) initiation in West-African HIVinfected infants before the age of two years and its correlates. We assessed thefeasibility of EART; to assess its clinical, immunological, virological outcomes and its tolerance; to assess its simplification by switching to a protease inhibitor-sparingtherapy based on efavirenz (EFV) in virologically suppressed infants; and to describe the HIV drug resistance profile in those with virological failure. Our findings show thatin WA settings, EART is feasible, but access to early infant HIV diagnosis and EART remains too late with a high rate of competing mortality before and after ART initiation.Despite this delay, LPV/r-based EART is well tolerate and effective in mid-term with viral suppression reaching 78% 12-month and 74% at-24-months. In virologically suppressed children, LPV/r-based ART could be simplify with EFV-based ART, but this simplification strategy needs implementation in adherent infants with a closely viralload monitoring. In children with virological failure, resistance analyses highlighted a high frequency of nucleoside and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsresistance mutations. It is urgent to develop innovative interventions to improve early HIV-infected infant diagnosis and EART and to strengthen lifelong treatment adherence in WA.

L’épidémie du VIH/SIDA a particulièrement touché l’Afrique Sub-Saharienne. En 1998, le gouvernement sénégalais a mis en place une cohorte observationnelle d’adultes infectés par le VIH-1 afin d’évaluer l’impact des antirétroviraux donnés au sein de l’Initiative Sénégalaise d’Accès aux Antirétroviraux (ISAARV). Plus spécifiquement, cette évaluation portait sur l’efficacité clinique et biologique des traitements, leur tolérance clinique et biologique, l’observance et l’émergence de résistances virales. La cohorte ANRS 1215 a été mise en place entre 1998 et 2002 à partir des 404 premiers patients inclus dans l’ISAARV. Cette thèse a utilisé les données recueillies au sein de cette cohorte pour analyser certains aspects de la réponse bio-cliniques aux traitements antirétroviraux en Afrique. Dans la première partie de ce travail, différents aspects de l’infection par le VIH en Afrique Sub-Saharienne et les questions relatives à la réponse bio-cliniques aux traitements antirétroviraux ont été passés en revus. Dans la seconde partie, les aspects méthodologiques de l’analyse des données longitudinales de cohorte ainsi que les problématiques associées ont été étudiés. Enfin, différents aspects de la réponse bio-cliniques après initiation des antirétroviraux ont été analysés au travers de 5 articles portant sur la mortalité précoce, la reconstitution immunologique, la survenue d’évènements classant, la réponse et la tolérance à deux régimes thérapeutiques différents. / Sub-Saharan Africa has been heavily affected by the HIV/AIDS epidemic. In 1998, the Sengalese government launched an observational cohort of HIV-1 infected adults that aimed to assess the impact of antiretroviral therapy (ART) provided by the “l’Initiative Sénégalaise d’Accès aux Antirétroviraux” (ISAARV). This assessment focused more specifically on the clinical and biological effectiveness of ART, on the clinical and biological tolerance and on the emergence of virological resistances. The cohort was made of the first 404 patients included in the ISAARV between 1998 and 2002. The data collected through this cohort have been used to analyse in this work various aspects of biological and clinical answer to ART in Africa. In the first section, different aspects of the HIV/AIDS infection in Sub-Saharan countries have been reviewed with an emphasis put on the remaining bio-clinical questions. In the second, methodological aspects of the analysis of longitudinal data and related questions have been studied. Then, various aspects of the biological and clinical answer to ART have been analysed through five articles about early mortality, immune reconstitution, AIDS-defining illness occurrence, and the effectiveness and tolerance of two regimen.