La membrane cellulaire est principalement une bicouche phospholipidique constituant une barrière qui régule les échanges entre la cellule et son environnement. Son intérieur hydrophobe empêche le passage d’espèces hydrophiles, chargées, de grande masse moléculaire et polaires, qui sont généralement transportées par des protéines à travers la bicouche. Dans certains cas de systèmes défectueux (e.g. les canalopathies), l’équilibre des concentrations en ions à l’intérieur et à l’extérieur des cellules est perturbé et les cellules sont compromises. C’est pourquoi le développement de transporteurs transmembranaires synthétiques est nécessaire. De nombreux travaux ont été faits dans le développement de transporteurs synthétiques d’anions (particulièrement du chlorure). Dans cette thèse, nous présentons nos travaux sur un nouveau transporteur d’anion appelé axe parapluie, capable de changer de conformation dépendamment de la polarité de son environnement. Dans un premier temps, nous avons conçu le design, puis synthétisé ces axes parapluie qui montrent une importante activité en tant que transporteur de chlorures. Ces composés réunissent deux concepts : - Le parapluie, constitué d’acides biliaires amphiphiles (une face hydrophile, une face hydrophobe). La flexibilité des articulations combinée à la grande surface des acides choliques permettent d’empêcher les interactions défavorables entre les parties hydrophiles et hydrophobes, ce qui facilite l’insertion dans la bicouche. - Un site ammonium secondaire en tant que site de reconnaissance, capable de former des ponts hydrogène avec des ions chlorure. De plus, l’axe peut complexer une roue de type éther couronne pour former un pseudo-rotaxane ou rotaxane parapluie ce qui résulte en l’inhibition partielle de leurs propriétés de transport. Ceci nous mène au second objectif de cette thèse, le développement d’un nouveau moyen de transport pour les médicaments cycliques. Certains macrocycles polaires et biologiquement actifs tels que les nactines ont besoin d’atteindre leur objectif à l’intérieur de la cellule pour jouer leur rôle. La membrane cellulaire est alors un obstacle. Nous avons imaginé tirer profit de notre axe parapluie pour transporter un médicament cyclique (en tant que roue d’un rotaxane parapluie). Les assemblages des rotaxanes parapluie furent accomplis par la méthode de clipage. Le comportement de l’axe et du rotaxane parapluie fut étudié par RMN et fluorimétrie. Le mouvement du parapluie passant d’une conformation fermée à exposée dépendamment du milieu fut observé pour le rotaxane parapluie. Il en fut de même pour les interactions entre le rotaxane parapluie et des vésicules constituées de phospholipides. Finalement, la capacité du rotaxane parapluie à franchir la bicouche lipidique pour transporter la roue à l’intérieur de la vésicule fut démontrée à l’aide de liposomes contenant de la α-chymotrypsine. Cette dernière pu cliver certains liens amide de l’axe parapluie afin de relarguer la roue. / The cell membrane is a phospholipid bilayer barrier that controls the exchanges between the cell and its environment. Its hydrophobic core prevents the entrance of hydrophilic, charged or large polar species that are transported through the bilayer by proteins. In some dysfunctional systems e.g. channelopathies), the balance of ion concentrations between the interior and exterior of the cell is no longer insured and the cell’s health is compromised. That is why the synthesis of synthetic transmembrane transporters is needed. There have been many synthetic anion carriers (especially chloride) developed in this area using different strategies. In this thesis we present our work on a new anion transporter, an umbrella thread. First, we designed and synthesized umbrella threads that showed significant chloride transport activity. These compounds combine two concepts: - the umbrella moiety, made from facial amphiphilic bile acids. The flexibility and large surface of the cholic acids can shield disfavored interactions between hydrophilic and hydrophobic elements that should ease their insertion into the bilayer. - a secondary ammonium recognition site on the thread that can form hydrogen bonds with chloride ions. Furthermore, the thread moiety is able to complex a crown-ether like wheel to form an umbrella pseudo-rotaxane or rotaxane that showed partially inhibited properties for chloride transport. This leads us to the second goal of this thesis, i.e. the development of a new vehicle for drug delivery. Some biologically active polar macrocycles (e.g. nactins) need to reach their target inside the cell to be efficient. The cell membrane also represents an obstacle here. In our work, we imagined using an umbrella thread as the vehicle for the cyclic drug as the wheel of the umbrella rotaxane). The umbrella rotaxanes were successfully assembled by the clipping method. The behavior of both the umbrella thread and umbrella rotaxane was extensively studied by NMR and fluorimetry. The umbrella motion from a shield conformation to an exposed one depending on the environment was observed for the rotaxane. Interactions between the umbrella rotaxane and phospholipid vesicles were also noticed. Finally, its ability to cross the lipid bilayer to deliver the wheel inside the vesicle was shown with α-chymotrypsin-filled liposome assays. This enzyme was able to cleave amide bonds on the umbrella thread to release the wheel.

Le 1,1'-bi-2-naphtol ou Binol, présentant une chiralité axiale, est un ligand très utilisé en catalyse asymétrique. Au cours des vingt dernières années, le Binol a servi de synthon à l’élaboration de très nombreux ligands permettant la catalyse asymétrique de tous types de réactions, allant de l’hydrogénation, à l’alkylation, en passant par diverses réactions péricycliques. Le grand intérêt pour ce ligand vient de sa versatilité et des nombreuses possibilités de fonctionnalisation qu’il offre, permettant d’altérer ses propriétés catalytiques à volonté, aussi bien en modifiant son caractère électronique, qu’en introduisant des facteurs stériques autour du site catalytique. Parallèlement aux développements de la catalyse par des dérivés de Binol, le domaine des liquides ioniques a connu un intérêt croissant ces dernières années. Les liquides ioniques, sels dont le point de fusion est inférieur à 100°C, cumulent de nombreuses qualités convoitées : faible pression de vapeur, stabilité thermique et chimique et fort pouvoir de solvatation. Dû à ces propriétés, les liquides ioniques ont principalement été étudiés dans l’optique de développer une gamme de solvants recyclables. Alors que les propriétés des liquides ioniques sont facilement modulables en fonction de l’anion et du cation choisi, le concept de liquide ionique à tâche spécifique va plus loin et propose d’introduire directement, sur le cation ou l’anion, un groupement conférant une propriété particulière. En suivant cette approche, plusieurs ligands ioniques ont été rapportés, par simple couplage d’un cation organique à un ligand déjà connu. Étonnamment, le Binol a fait l’objet de très peu de travaux pour l’élaboration de ligands ioniques. Dans cette thèse, nous proposons l’étude d’une famille de composés de type Binol-imidazolium dont les unités Binol et imidazolium sont séparées par un espaceur méthylène. Différents homologues ont été synthétisés en variant le nombre d’unités imidazolium et leur position sur le noyau Binol, la longueur de la chaîne alkyle portée par les unités imidazolium et la nature du contre-anion. Après une étude des propriétés thermiques de ces composés, l’utilisation des Binol-imidazoliums en tant que ligands dans une réaction asymétrique d’éthylation d’aldéhydes aromatique a été étudiée en milieu liquide ionique. La réaction a été conduite en solvant liquide ionique dans le but de recycler aussi bien le ligand Binol-imidazolium que le solvant, en fin de réaction. Cette étude nous a permis de démontrer que la sélectivité de ces ligands ioniques dépend grandement de leur structure. En effet, seuls les Binols fonctionnalisés en positions 6 et 6’ permettent une sélectivité de la réaction d’éthylation. Alors que les dérivés de Binol fonctionnalisés en positions 3 et 3’ ne permettent pas une catalyse énantiosélective, il a déjà été rapporté que ces composés avaient la capacité de complexer des anions. D’autre part, il a déjà été rapporté par notre groupe, que les composés comportant des unités imidazolium pouvaient permettre le transport d’anions à travers des bicouches lipidiques en fonction de leur amphiphilie. Ceci nous a amenés à la deuxième partie de cette thèse qui porte sur les propriétés ionophores des Binols fonctionnalisés en positions 3 et 3’ par des unités imidazoliums. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l’étude de la relation structure-activité et au mécanisme de transport de ces composés. Le transport d’anions étant un processus clé dans la biologie cellulaire, l’activité biologique des composés présentant une activité ionophore dans des systèmes modèles (liposomes) a été étudiée par la suite. L’activité antibactérienne des nos composés a été testée sur quatre souches de bactéries. Il s’est avéré que les composés Binol-imidazolium sont actifs uniquement sur les bactéries Gram positives. Finalement, la cytotoxicité des composés présentant une activité antibactérienne a été étudiée sur des cellules humaines. / 1,1'-Bi-2-naphthol or Binol, having an axial chirality, is a widely used ligand in asymmetric catalysis. Over the last twenty years, Binol was used as a synthon for the synthesis of numerous ligands for the asymmetric catalysis of various reactions including hydrogenation, alkylation and various pericyclic reactions. The interest in this ligand comes from its versatility and possibilities to modify its electronic character and to introduce steric bulk around the catalytic site. Paralleling interest in the study of Binol derivatives as ligands for asymmetric catalysis has been a growth in research on ionic liquids. Ionic liquids are salts with melting points below 100°C. They combine many interesting properties, such as low vapor pressure, thermal and chemical stability and high solvation power. Due to these properties, ionic liquids have been investigated to develop a range of recyclable solvents. Recently, the concept of task-specific ionic liquids has emerged in which the properties of the ionic liquids are tuned by selecting different cations and anions, to accomplish specific applications. Following this approach, several ionic ligands have been made by coupling known ligands to an ionic liquid cation. Rarely, Binol has been used for this purpose. In this thesis, we study a family of Binol-imidazolium type compounds, in which Binol and imidazolium units are linked by a methylene spacer. Several analogs were synthesized by varying the number of imidazolium units and their position on the Binol moiety, the alkyl chain length on the imidazolium units and the counter-anion. After a study of the thermal properties, the use of Binol-imidazoliums as ligands was described in the asymmetric ethylation of aromatic aldehydes. The reaction was conducted in ionic liquid solvent and both Binol-imidazolium ligand and the solvent were recycled at the end of the reaction. This study demonstrates that the selectivity of these ligands greatly depends on their structure. Indeed, only Binol analogs functionalized at the 6 and 6’ positions were selectivite. Although Binol derivatives functionalized at the 3 and 3' positions did not serve as enantioselective catalysts, they were able to complex anions. Furthermore, it has already been reported by our group, that imidazolium compounds can transport anions across lipid bilayers depending on their amphiphilicity. In the second part of this thesis, we cover the ionophoric properties of Binol derivatives functionalized at the 3 and 3' positions by imidazolium moieties. First, a study will be presented of their structure-property relationships in the transport through liposomes. Thereafter, the transport mechanism will be discussed. Finally, the biological activity of our compounds with ionophore activity was studied, because the anion transport is a key process in cell biology. Their antibacterial activity was tested on four strains of bacteria. Binol-imidazolium compounds exhibited activity on Gram positive bacteria. Their cytotoxicity was also studied on human cells.

Untersucht wurde der Zusammenhang zwischen der Proteinkinase A-vermittelten Ekto-Phosphorylierung des Membranproteins FAT/CD36 [Hatmi et al. 1996] und der initialen zellulären Aufnahme langkettiger Fettsäuren. Wir zeigten einen inhibitorischen Effekt auf die initiale Palmitinsäure-Aufnahme humaner Thrombozyten unter den Bedingungen der Ekto-Phosphorylierung von FAT/CD36. Damit kann erstmalig ein Mechanismus für die kurzfristige Regulation der proteinvermittelten Aufnahme langkettiger Fettsäuren vorgeschlagen werden. Für die Bearbeitung der Fragestellung wurden die Isolation "ruhender", morphologisch und funktionell intakter humaner Thrombozyten und eine Methode zur Messung der initialen Palmitinsäure-Aufnahme etabliert. Die Kinetik der Palmitinsäure-Aufnahme humaner Thrombozyten wurde charakterisiert und bestätigt, dass ein wesentlicher Anteil der initialen Aufnahme proteinvermittelt erfolgt. Die von Hatmi und Co-Autoren beschriebene Ekto-Proteinkinase A-vermittelte, cAMP-abhängige Phosphorylierung von FAT/CD36 [Hatmi et al. 1996] konnte unter unseren experimentellen Bedingungen nachvollzogen werden. Die Ekto-Phosphorylierung von FAT/CD36 ging mit einer signifikanten Abnahme der initialen Palmitinsäure-Aufnahme einher. Die maximale Abnahme auf 72 % des Kontrollwerts wurde bei einer extrazellulären ATP-Konzentration von 0,5 nM erreicht. Der inhibitorische Effekt liess sich durch Co-Inkubation mit dem spezifischen Proteinkinase A-Inhibitorpeptid PKI 5-24 oder mit beta-gamma-ATP aufheben. Der Effekt war durch Dephosphorylierung mit Alkalischer Phosphatase vollständig reversibel. Bei extrazellulären ATP-Konzentrationen zwischen 10 pM und 15 nM war der inhibitorische Effekt der Ekto-Phosphorylierung auf die Palmitinsäure-Aufnahme signifikant. ATP-Konzentrationen über 15 nM verminderten den Effekt, bei über 5 µM ATP war kein Effekt nachzuweisen. Wir konnten ausschliessen, dass die Aufhebung durch ATP-Abbauprodukte verursacht wurde. Unsere Beobachtungen deuten auf einen regulatorischen Einfluss höherer extrazellulärer ATP-Konzentrationen, der dem inhibitorischen Effekt der Ektophosphorylierung von FAT/CD36 auf die Fettsäure-Aufnahme entgegenwirkt. / We investigated the correlation between the ecto-protein kinase A-mediated phosphorylation of the membrane-associated protein FAT/CD36 [Hatmi et al. 1996] and the initial cellular long chain fatty acid uptake. Under the conditions of FAT/CD36-ecto-phosphorylation, an inhibitory effect on the initial palmitate uptake of human platelets could be shown. This is the first time that a mechanism for the short-term regulation of protein-mediated long chain fatty acid uptake can be proposed. The isolation of morphologically and functionally intact resting human platelets and a method for measuring the initial palmitate uptake were established. The kinetics of palmitate uptake by human platelets were characterised and it was shown that a substantial fraction of initial palmitate uptake is protein-mediated. The ecto-protein kinase A-mediated, cAMP-dependent phosphorylation of FAT/CD36 as described by Hatmi and co-authors could be demonstrated under our experimental conditions. The ecto-phosphorylation of FAT/CD36 was paralleled by a significant impairment of the initial palmitate uptake. Maximum inhibition was achieved at 0,5 nM extracellular ATP, when the palmitate uptake was decreased to 72 % compared to control. The inhibition of palmitate uptake was abolished by co-incubation with the specific protein kinase A inhibitor peptide PKI 5-24 or with beta-gamma-methylene-ATP, and was fully reversible upon addition of alkaline phosphatase. The inhibitory effect of the ecto-phosphorylation on the initial palmitate uptake was significant at extracellular ATP concentrations between 10 pM and 15 nM. ATP concentrations over 15 nM reduced the effect and concentrations over 5 µM completely abolished it. We could exclude that the abolishment was caused by ATP-derivates. Our data point to a regulatory influence of higher ATP concentrations, that antagonises the inhibitory effect of the ecto-phosphorylation of FAT/CD36 on the initial palmitate uptake.

L’éclosion de bactéries résistantes aux antibiotiques constitue un problème sérieux auquel fait face notre système de santé. L’une des stratégies récemment proposées afin de s’attaquer efficacement et irréversiblement à ces microorganismes multi-résistants est de cibler directement leur membrane via l’action de molécules induisant un débalancement électrolytique de part et d’autre de cette dernière. Parallèlement, ces mêmes agents peuvent aussi avoir des applications dans le traitement de maladies originant des dysfonctions du transport ionique, comme la fibrose kystique. À cet égard, nous présentons dans cette thèse différents sels d’imidazolium et benzimidazolium N,N-disubstitués possédant un potentiel à la fois antimicrobien et ionophore. Notre approche se résume d’abord en un volet mécanistique où une série de modifications structurelles ont été apportées à des sels d’imidazolium et benzimidazolium afin d’observer comment ces changements modulent l’efficacité du transport d’anions dans la membrane artificielle d’un liposome. Nous avons à ce titre pu conclure que l’espèce formée de deux bras aromatiques phényléthynylbenzyl, disposées symétriquement de part et d’autre d’un cation imidazolium, induisait le meilleur transport des anions chlorures, au travers d’une membrane de liposomes, à des concentrations de l’ordre du micromolaire. En outre, les monocations imidazolium et benzimidazolium flanqués d’un contre-anion bis(trifluorométhylsulfonyl)amide ont conduit à une activité ionophore plus rapide. Qui plus est, en s’appuyant sur ces résultats, nous avons présenté le premier exemple, à notre connaissance, d’un transporteur d’anions et de cations, contenant le cation benzimidazolium et capable d’agir aussi bien dans des liposomes que dans des bactéries. Dans un second temps, les meilleurs agents ionophores ont été étudiés dans les membranes plus complexes des bactéries et des globules rouges humains pour vérifier leur effet bactéricide et leur innocuité. Le design de nos transporteurs formés d’un espaceur luthidine a ainsi permis d’obtenir un agent antimicrobien efficace dans des bactéries gram positives et négatives (B. thuringiensis et E. coli) avec une toxicité limitée de l’ordre de 10% sur les globules rouges humains à ses concentrations bactéricides. / The emergence of antibiotic resistant bacteria is a serious problem that our health system faces. One recently proposed strategy to effectively and irreversibly kill these multi-resistant microorganisms is to directly target the integrity of their membrane, using small molecules able to induce an electrolyte imbalance. Moreover, the same molecules may find applications in the treatement od diseases originating from the dysfunction of ion transport, such as cystic fibrosis. Herein we present different imidazolium and benzimidazolium salts N,N-disubstituted with both antimicrobial and ionophoric potential. We first performed mechanistic studies where different structural changes have been made to the imidazolium and benzimidazolium salts to observe how these modifications modulate the efficiency of the anion transport in artificial membrane liposomes. We were able to conclude that the species formed of two aromatic arms phenylethynylbenzyl arranged symmetrically on either side of an imidazolium cation, induced a better transport of chloride anions, through a membrane of liposomes at the micromolar range. In addition, monocations imidazolium and benzimidazolium flanked with an bis(trifluorométhylsulfonyl)amide anion led to faster ionophore activity. Moreover, based on these results we presented the first example, to our knowledge, for an anions and cations benzimidazolium-based transporter, acting as well in liposomes as in bacteria. Secondly, the best anionophore agents were analyzed in more complex bacterias and human red blood cells membranes to study their bactericidal potential and innocuity. Among all the benzimidazolium salts studied, we identified one compound, which presents interesting antibacterial properties as a result of its ability to induce an electrolytic imbalance and to disrupt the integrity and the potential of the bacterial membranes. At the same time this antibacterial agent presented a low toxicity to human cells in bacteriostatic range concentrations.

La membrane cellulaire est principalement une bicouche phospholipidique constituant une barrière qui régule les échanges entre la cellule et son environnement. Son intérieur hydrophobe empêche le passage d’espèces hydrophiles, chargées, de grande masse moléculaire et polaires, qui sont généralement transportées par des protéines à travers la bicouche. Dans certains cas de systèmes défectueux (e.g. les canalopathies), l’équilibre des concentrations en ions à l’intérieur et à l’extérieur des cellules est perturbé et les cellules sont compromises. C’est pourquoi le développement de transporteurs transmembranaires synthétiques est nécessaire. De nombreux travaux ont été faits dans le développement de transporteurs synthétiques d’anions (particulièrement du chlorure). Dans cette thèse, nous présentons nos travaux sur un nouveau transporteur d’anion appelé axe parapluie, capable de changer de conformation dépendamment de la polarité de son environnement. Dans un premier temps, nous avons conçu le design, puis synthétisé ces axes parapluie qui montrent une importante activité en tant que transporteur de chlorures. Ces composés réunissent deux concepts : - Le parapluie, constitué d’acides biliaires amphiphiles (une face hydrophile, une face hydrophobe). La flexibilité des articulations combinée à la grande surface des acides choliques permettent d’empêcher les interactions défavorables entre les parties hydrophiles et hydrophobes, ce qui facilite l’insertion dans la bicouche. - Un site ammonium secondaire en tant que site de reconnaissance, capable de former des ponts hydrogène avec des ions chlorure. De plus, l’axe peut complexer une roue de type éther couronne pour former un pseudo-rotaxane ou rotaxane parapluie ce qui résulte en l’inhibition partielle de leurs propriétés de transport. Ceci nous mène au second objectif de cette thèse, le développement d’un nouveau moyen de transport pour les médicaments cycliques. Certains macrocycles polaires et biologiquement actifs tels que les nactines ont besoin d’atteindre leur objectif à l’intérieur de la cellule pour jouer leur rôle. La membrane cellulaire est alors un obstacle. Nous avons imaginé tirer profit de notre axe parapluie pour transporter un médicament cyclique (en tant que roue d’un rotaxane parapluie). Les assemblages des rotaxanes parapluie furent accomplis par la méthode de clipage. Le comportement de l’axe et du rotaxane parapluie fut étudié par RMN et fluorimétrie. Le mouvement du parapluie passant d’une conformation fermée à exposée dépendamment du milieu fut observé pour le rotaxane parapluie. Il en fut de même pour les interactions entre le rotaxane parapluie et des vésicules constituées de phospholipides. Finalement, la capacité du rotaxane parapluie à franchir la bicouche lipidique pour transporter la roue à l’intérieur de la vésicule fut démontrée à l’aide de liposomes contenant de la α-chymotrypsine. Cette dernière pu cliver certains liens amide de l’axe parapluie afin de relarguer la roue. / The cell membrane is a phospholipid bilayer barrier that controls the exchanges between the cell and its environment. Its hydrophobic core prevents the entrance of hydrophilic, charged or large polar species that are transported through the bilayer by proteins. In some dysfunctional systems e.g. channelopathies), the balance of ion concentrations between the interior and exterior of the cell is no longer insured and the cell’s health is compromised. That is why the synthesis of synthetic transmembrane transporters is needed. There have been many synthetic anion carriers (especially chloride) developed in this area using different strategies. In this thesis we present our work on a new anion transporter, an umbrella thread. First, we designed and synthesized umbrella threads that showed significant chloride transport activity. These compounds combine two concepts: - the umbrella moiety, made from facial amphiphilic bile acids. The flexibility and large surface of the cholic acids can shield disfavored interactions between hydrophilic and hydrophobic elements that should ease their insertion into the bilayer. - a secondary ammonium recognition site on the thread that can form hydrogen bonds with chloride ions. Furthermore, the thread moiety is able to complex a crown-ether like wheel to form an umbrella pseudo-rotaxane or rotaxane that showed partially inhibited properties for chloride transport. This leads us to the second goal of this thesis, i.e. the development of a new vehicle for drug delivery. Some biologically active polar macrocycles (e.g. nactins) need to reach their target inside the cell to be efficient. The cell membrane also represents an obstacle here. In our work, we imagined using an umbrella thread as the vehicle for the cyclic drug as the wheel of the umbrella rotaxane). The umbrella rotaxanes were successfully assembled by the clipping method. The behavior of both the umbrella thread and umbrella rotaxane was extensively studied by NMR and fluorimetry. The umbrella motion from a shield conformation to an exposed one depending on the environment was observed for the rotaxane. Interactions between the umbrella rotaxane and phospholipid vesicles were also noticed. Finally, its ability to cross the lipid bilayer to deliver the wheel inside the vesicle was shown with α-chymotrypsin-filled liposome assays. This enzyme was able to cleave amide bonds on the umbrella thread to release the wheel.

Le 1,1'-bi-2-naphtol ou Binol, présentant une chiralité axiale, est un ligand très utilisé en catalyse asymétrique. Au cours des vingt dernières années, le Binol a servi de synthon à l’élaboration de très nombreux ligands permettant la catalyse asymétrique de tous types de réactions, allant de l’hydrogénation, à l’alkylation, en passant par diverses réactions péricycliques. Le grand intérêt pour ce ligand vient de sa versatilité et des nombreuses possibilités de fonctionnalisation qu’il offre, permettant d’altérer ses propriétés catalytiques à volonté, aussi bien en modifiant son caractère électronique, qu’en introduisant des facteurs stériques autour du site catalytique. Parallèlement aux développements de la catalyse par des dérivés de Binol, le domaine des liquides ioniques a connu un intérêt croissant ces dernières années. Les liquides ioniques, sels dont le point de fusion est inférieur à 100°C, cumulent de nombreuses qualités convoitées : faible pression de vapeur, stabilité thermique et chimique et fort pouvoir de solvatation. Dû à ces propriétés, les liquides ioniques ont principalement été étudiés dans l’optique de développer une gamme de solvants recyclables. Alors que les propriétés des liquides ioniques sont facilement modulables en fonction de l’anion et du cation choisi, le concept de liquide ionique à tâche spécifique va plus loin et propose d’introduire directement, sur le cation ou l’anion, un groupement conférant une propriété particulière. En suivant cette approche, plusieurs ligands ioniques ont été rapportés, par simple couplage d’un cation organique à un ligand déjà connu. Étonnamment, le Binol a fait l’objet de très peu de travaux pour l’élaboration de ligands ioniques. Dans cette thèse, nous proposons l’étude d’une famille de composés de type Binol-imidazolium dont les unités Binol et imidazolium sont séparées par un espaceur méthylène. Différents homologues ont été synthétisés en variant le nombre d’unités imidazolium et leur position sur le noyau Binol, la longueur de la chaîne alkyle portée par les unités imidazolium et la nature du contre-anion. Après une étude des propriétés thermiques de ces composés, l’utilisation des Binol-imidazoliums en tant que ligands dans une réaction asymétrique d’éthylation d’aldéhydes aromatique a été étudiée en milieu liquide ionique. La réaction a été conduite en solvant liquide ionique dans le but de recycler aussi bien le ligand Binol-imidazolium que le solvant, en fin de réaction. Cette étude nous a permis de démontrer que la sélectivité de ces ligands ioniques dépend grandement de leur structure. En effet, seuls les Binols fonctionnalisés en positions 6 et 6’ permettent une sélectivité de la réaction d’éthylation. Alors que les dérivés de Binol fonctionnalisés en positions 3 et 3’ ne permettent pas une catalyse énantiosélective, il a déjà été rapporté que ces composés avaient la capacité de complexer des anions. D’autre part, il a déjà été rapporté par notre groupe, que les composés comportant des unités imidazolium pouvaient permettre le transport d’anions à travers des bicouches lipidiques en fonction de leur amphiphilie. Ceci nous a amenés à la deuxième partie de cette thèse qui porte sur les propriétés ionophores des Binols fonctionnalisés en positions 3 et 3’ par des unités imidazoliums. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l’étude de la relation structure-activité et au mécanisme de transport de ces composés. Le transport d’anions étant un processus clé dans la biologie cellulaire, l’activité biologique des composés présentant une activité ionophore dans des systèmes modèles (liposomes) a été étudiée par la suite. L’activité antibactérienne des nos composés a été testée sur quatre souches de bactéries. Il s’est avéré que les composés Binol-imidazolium sont actifs uniquement sur les bactéries Gram positives. Finalement, la cytotoxicité des composés présentant une activité antibactérienne a été étudiée sur des cellules humaines. / 1,1'-Bi-2-naphthol or Binol, having an axial chirality, is a widely used ligand in asymmetric catalysis. Over the last twenty years, Binol was used as a synthon for the synthesis of numerous ligands for the asymmetric catalysis of various reactions including hydrogenation, alkylation and various pericyclic reactions. The interest in this ligand comes from its versatility and possibilities to modify its electronic character and to introduce steric bulk around the catalytic site. Paralleling interest in the study of Binol derivatives as ligands for asymmetric catalysis has been a growth in research on ionic liquids. Ionic liquids are salts with melting points below 100°C. They combine many interesting properties, such as low vapor pressure, thermal and chemical stability and high solvation power. Due to these properties, ionic liquids have been investigated to develop a range of recyclable solvents. Recently, the concept of task-specific ionic liquids has emerged in which the properties of the ionic liquids are tuned by selecting different cations and anions, to accomplish specific applications. Following this approach, several ionic ligands have been made by coupling known ligands to an ionic liquid cation. Rarely, Binol has been used for this purpose. In this thesis, we study a family of Binol-imidazolium type compounds, in which Binol and imidazolium units are linked by a methylene spacer. Several analogs were synthesized by varying the number of imidazolium units and their position on the Binol moiety, the alkyl chain length on the imidazolium units and the counter-anion. After a study of the thermal properties, the use of Binol-imidazoliums as ligands was described in the asymmetric ethylation of aromatic aldehydes. The reaction was conducted in ionic liquid solvent and both Binol-imidazolium ligand and the solvent were recycled at the end of the reaction. This study demonstrates that the selectivity of these ligands greatly depends on their structure. Indeed, only Binol analogs functionalized at the 6 and 6’ positions were selectivite. Although Binol derivatives functionalized at the 3 and 3' positions did not serve as enantioselective catalysts, they were able to complex anions. Furthermore, it has already been reported by our group, that imidazolium compounds can transport anions across lipid bilayers depending on their amphiphilicity. In the second part of this thesis, we cover the ionophoric properties of Binol derivatives functionalized at the 3 and 3' positions by imidazolium moieties. First, a study will be presented of their structure-property relationships in the transport through liposomes. Thereafter, the transport mechanism will be discussed. Finally, the biological activity of our compounds with ionophore activity was studied, because the anion transport is a key process in cell biology. Their antibacterial activity was tested on four strains of bacteria. Binol-imidazolium compounds exhibited activity on Gram positive bacteria. Their cytotoxicity was also studied on human cells.

Le développement de composés permettant le passage de molécules à travers la membrane cellulaire constitue un domaine de grand intérêt de la chimie et de la biochimie. Certaines maladies, comme la fibrose kystique, sont le résultat d'un dysfonctionnement du transport d'ions chlorure et bicarbonate à travers la bicouche lipidique. Ces dernières années, de nouvelles familles de transporteurs synthétiques ont fait leur apparition comme solution de remplacement aux transporteurs naturels. Cependant, la synthèse de systèmes supramoléculaires permettant le transport de larges molécules de part et d’autre de la bicouche lipidique reste, quant à elle, un défi. Ainsi nous présentons dans cette thèse deux systèmes différents: l’un permettant le transport d’ions chlorures et le second capable de combiner transport anionique et transport de macrocycles biologiquement actifs. Dans un premier temps, nous avons étudié le potentiel ionophore d’un dérivé benzimidazole. Des études mécanistiques ont été menées sur le 2,4,7-triphénylbenzimidazole afin de déterminer son mode d’assemblage dans la membrane phospholipidique, responsable de son efficacité à transporter les anions. Basé sur ces résultats, des analogues de cette molécule possédant des sites de complexation métallique ont été synthétisés afin d’augmenter l’efficacité de ces transporteurs benzimidazole et de contrôler leur auto-assemblage. Ces complexes ont été testés dans des membranes bactériennes afin d’étudier leur capacité à inhiber la croissance des bactéries et à diminuer la tolérance d’une souche bactérienne résistante envers les antibiotiques. Dans le second volet de cette thèse, nous avons étudié l’utilisation de dérivés parapluies capables de changer de conformation dépendamment de la polarité du solvant, pour le transport d’anions et de macrocycles. La synthèse et la caractérisation d’un nouvel axe et son dimère parapluie sont rapportées dans cette partie. Leur capacité à transporter les anions à travers la membrane des liposomes ou leur insertion dans des membranes bactériennes ont été étudiées. Les premiers essais de synthèses de rotaxanes à partir de ces dérivés parapluies pour le transport de macrocycle biologiquement actif sont rapportés. / The development of compounds able to transport molecules through cellular membranes is an emerging area of chemistry and biochemistry. Several diseases, such as cystic fibrosis, are the result of a dysfunction of chloride and bicarbonate transport across cellular membranes. In the last few years, new families of synthetic transmembrane transporters were developed in order to restore chloride transport. However, the synthesis of supramolecular systems for the transport of large molecules from one side to the other one of the lipid bilayer remains a challenge. Herein we present two different systems: one for chloride transport and a second one that combines the transport of ions and biologically active macrocycles through cellular membranes. We first present the anionophoric potential of benzimidazole derivatives. Mechanistic studies were conducted on 2,4,7-triphenylbenzimidazole to determine its self-assembly in a phospholipid membrane and its capacity to transport anions. Two analogues possessing metal coordination sites were also developed and studied for their anion transport properties, as well for the formation of metal-organic assemblies. These complexes were studied in bacterial membranes for their ability to inhibit bacterial growth and to reduce the tolerance of a resistant strain to antibiotics. In the second part of this thesis, we present the use of umbrella compounds that are able to change their conformation depending on the polarity of the environment. The synthesis and characterization of a new umbrella thread and its dimer are reported in this section. Their ability to transport anions through liposomal membranes or their insertion into more complex bacterial membranes are studied. The first attempts to assemble rotaxanes with the umbrella compounds and an active macrocycle are presented.

The development of synthetic molecular receptors that can selectively bind anions, translocate them through a lipidic bilayer membrane and release them on the other side is a very topical and emerging field of supramolecular chemistry, warranted by the biological importance of transmembrane anion transport.The first part of this thesis is devoted to the study of the transmembrane transport of chloride and of the organic ion pair propylammonium chloride with calix[6]arene receptors functionalized with three (thio)urea arms on their small rim. The transport of chloride across the lipid bilayer of liposomes was monitored by fluorescence spectroscopy using the lucigenin assay. We report the first example of calix[6]arenes able to act as mobile carrier for the transport of chloride via a Cl-/NO3- antiport. We furthermore show that our calixarene systems are able to perform the cotransport of propylammonium chloride, with the chloride bound at the level of the (thio)urea groups and the ammonium included in the calixarene cavity. To provide direct proof of cotransport, we developed a 1H NMR methodology involving a thulium- complex shift reagent with which we were able to distinguish the signals of the ammonium transported inside the liposomes from those of the external ammonium. We also highlight the role of the complexing calixarene cavity for the cotransport by comparing the calixarenes to known transporters deprived of a cavity. The transmembrane transport organic ion pairs could find applications in the transport of biologically relevant ammonium compounds such as catecholamines and amino acids. Our results are reported in the publication “Repositioning Chloride Transmembrane Transporters: Transport of Organic Ion Pairs” Grauwels, G. Valkenier, H. Davis, A. P. Jabin, I. Bartik, K. Angew. Chemie - Int. Ed. 2019, 58, 6921–6925.The second part of this thesis is devoted to the study of binding of chloride to receptors embedded in a lipid membrane, the first step of the transmembrane transport process. Both 1H and 31P NMR spectroscopy proved to be inadequate to study the binding using liposomes or micelles as model membranes. With liposomes, the NMR signals are too broad to be exploited and in the case of micelles, the competition between the lipid headgroups and chloride made it impossible to obtain a NMR signature which unambiguously characterizes chloride binding. The 35Cl NMR signal is on the other hand strongly affected by the presence of anion receptors, both in organic solvents and when incorporated lipid bilayers. We developed a methodology to evaluate the binding of chloride, based on the monitoring of the chloride linewidth during titration experiments. A linear relationship between the linewidth and the concentration of receptors is observed and the slopes can be exploited to compare the binding strengths of different structurally related receptors. We show that 35/37Cl NMR is a versatile tool which can help in the understanding and development of new transporters by providing new insights of the physicochemical understanding of the transport process. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur et technologie / info:eu-repo/semantics/nonPublished