Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU) et les glomérulonéphrites à dépôts de C3 sont des pathologies rares. Le SHU atypique est une pathologie aigüe sévère, responsable de microangiopathie thrombotique rénale glomérulaire et artériolaire. La glomérulonéphrite à dépôts de C3 (GNC3) est une pathologie chronique responsable d’une protéinurie et d’une insuffisance rénale chronique qui évolue sur plusieurs années. Ces pathologies sont secondaires soit à un défaut de régulation soit à une hyperactivation de la voie alterne du complément. Dans ces deux pathologies, le risque de récidive après transplantation rénale est élevé et responsable d’une perte de greffon. L’objectif de ma thèse a été de rechercher des marqueurs prédictifs de récidive et de sévérité conditionnant le pronostic de la transplantation rénale pour ces deux pathologies complément–dépendantes. Une approche à la fois clinique, biologique et génétique a permis de déterminer pour le SHU atypique : les facteurs de risque génétique de récidive, de déterminer pour la première fois que la présence de l’haplotype homozygote du Facteur H (gtgt) est associée à risque de récidive et de préciser les conséquences fonctionnelles des mutations. Ce travail a contribué à établir les recommandations du traitement chez les patients transplantés pour un SHU atypique. Les facteurs de risque de récidives des glomérulonéphrites à C3 ont été recherchés à partir d’une large cohorte de patients que j’ai créée. Ce travail a permis de mettre en évidence une corrélation entre l’hyperactivation de la voie alterne du complément (élévation du C5b9 soluble, C3 plasmatique bas), la présence de dépôts (C3, C5b9) dans le rein en post transplantation et la sévérité de la récidive. La consommation de C3 en phase fluide, la présence d’un sC5b9 élevé et la présence de C5b9 in situ sont associées à une récidive sévère. Enfin, j’ai participé à la première description de mutations de DGKE dans le SHU atypique. J’ai mis au point la technique d’immunohistochimie permettant de détecter et localiser DGKE dans les cellules endothéliales et podocytaires rénales. Ce travail a permis de montrer que le DGKE est présent dans l’endothélium rénal, élément essentiel du mécanisme physiopathologique du SHU atypique. Le DGKE est apporté par le rein transplanté et permet de corriger le risque de récidive après transplantation chez les patients déficitaires. / Pas de résumé en anglais

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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La non-adhésion (NA) est un enjeu majeur en transplantation rénale (TR). Nous avons réalisé une revue systématique dans laquelle les facteurs liés à la NA sont discutés. Et, sachant que la variabilité des taux sanguins d'anti-calcineurine (CNI) pose la question de NA, nous avons essayé d'identifier les facteurs qui lui sont associés. 37 articles sur l'adhésion ou NA en TR, publiés entre 2009 à 2014, ont été analysés. La NA fluctuait entre 2 et 96% et plusieurs facteurs lui étaient associés : a. jeune, homme, faible support social, sans emploi, faible éducation h. >3 mois post Tx, donneur vivant, >6 comorbidités c. >5 médicaments/j, >2 prises/j d. Croyances et/ou comportements négatifs e. Dépression et/ou anxiété. Puis, nous avons réalisé une étude transversale sur une cohorte de patients à 1 an post greffe de rein. . Les données cliniques, de l'entretien du pharmacien clinicien (PC) et de 6 questionnaires ont été collectées. 408 patients ont été inclus (61.2% d'hommes, âge médian 54 ans). Nous avons comparé 2 groupes selon le coefficient de variation (CV) des CNI : CV<30% (n=302) et >30% (n=106). En analyse univariée la distance hôpital-domicile, la ciclosporine, le délai post greffe et la présence de divergences à la conciliation médicamenteuse, étaient associés à un risque élevé de CV>30%. A l'inverse, le tacrolimus LP conférait un risque plus faible. En analyse multivariée, la présence de divergences était significative (OR=3.2 IC95% [1.21-9.01], p=0.02). Un CV>30% des CNI après 1 an de greffe semble refléter un phénomène de NA pouvant être confirmé par l'entretien avec le PC et constituer un outil simple pour la pratique clinique. / Non-adherence (NA) is a major issue after kidney transplantation (Tx). We realized a systematic review, in which criteria related to NA were discussed. And, considering that calcineurin inhibitors (CNI) blood levels variability raises the question of NA, we tried to identify factors associated to it. 37 studies on adherence and NA in TX, published between 2009 and 2014 were reviewed. NA fluctuated from 2 to 96% and sseveral factors were related to NA: a.Young age, male, low social support, unemployed, low education b. >3 months after Tx, living donor, >6 comorbidities c. >5 drugs/d, > 2 intakes/d d. Negative beliefs and/or behaviors e. Depression and anxiety. Then, we realised a cross sectional study on a cohort of kidney recipients grafted for more than 1 year. We recorded: clinical data, data from a clinical pharmacist (CP) interview and from 6 self-reports. 408 recipients were enrolled (61.2% male, median age 54 years old). We compared 2 groups according to a coefficient of variation (CV) for CNI blood levels: CV<30% (n=302) and >30% (n=106). In univariate analysis, the distance hospital-home, cyclosporine, time since Tx, discrepancies in the reconciliation process were associated with a greater risk of CV>30%. By contrast, tacrolimus once daily conferred a lower risk of CV >30%. In multivariate analysis discrepancies remained significant (OR=3.2 CI 95% [1.21-9.01], p=0.02). ACV >30% for CNI blood levels after lyear post Tx seems to reflect NA, and could easily be confirmed by the CP interview. This could be a simple method to detect NA in clinical routine.

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La pénurie d'organes a amené les équipes de transplantation à élargir l'acceptation des greffons à des organes provenant de donneurs marginaux.Le recours aux greffons marginaux impose de réduire les lésions induites durant l'IR, et doit conduire à une prise en charge optimisée de façon à limiter le risque de PNF et de RRF.C'est face à cette situation, que la question de la perfusion d'organe et de l'utilisation des machines de perfusion s'est posée et a justifié la réalisation de ce travail.Un modèle d'autotransplantation chez le porc a été choisi car il permet d'évaluer les effets de l'IR sur le rein.Les reins ont subi une ischémie contrôlée. La conservation des reins a été randomisée soit en incubation statique dans IGL-1 ou Belzer MPS soit sur machine de perfusion.Nous avons utilisé comme paramètre d'étude : la survie des animaux, différents dosages biologiques, une analyse histologique et une évaluation immunologique par RTqPCR des certains gènes impliqués dans le mécanisme lésionnel d'IR.Nos résultats montrent au total :-Que la machine de perfusion RM3 diminue le risque de RRF et PNF post greffe.-La supériorité de l'IGL-1 sur le Belzer MPS ; il existe un effet propre de la solution IGL-1 pour moduler les mécanismes inflammatoires et immunologiques liés aux lésions d'IR.-Que la reprise de fonction et la PNF dépendent du liquide utilisé et qu'il existe un effet d'addition entre l'IGL-1 et la machine de perfusion. / Organ shortage has led transplant teams to re-evaluate their acceptance criteria and to increase their use of marginal donor organs (ECD and DDAC). For this reason, it is necessary to reduce the lesions due to IR. By optimizing organ conservation, the risk of PNF and RRF can be limited, and organ survival increased. The question of organ perfusion and the use of perfusion machines arose in this context, leading to the work we present here.We chose to evaluate the effects of IR on a porcine auto-graft model, that being the gold standard for the study of IR lesions.The kidneys were subject to hot ischemia for 60 minutes, and then to cold ischemia for 22 hours, during which they were randomly conserved either through static incubation in IGL-1 or Belzer MPS or on a perfusion machine.We studied the animal survival rate, various bioassays, histological analysis and immune reactions though RTqPCR of certain genes involved in IR lesion mechanisms.Our results show:-That the RM3 perfusion machine decreases the RRF and PNF post-graft risk and thus the perfusion machine conservation is better than static conservation.-IGL-1 superiority over Belzer MPS; IGL-1 solution independently modulates inflammatory and immunological mechanisms linked to IR lesions.-That function recovery and PNF depend on the liquid used where there is an additive effect between the use of IGL-1 and the use of a perfusion machine.

Parmi toutes les études/cohortes existantes en transplantation rénale, peu d’entre elles étudient l’impact des paramètres pharmacologiques. L’utilisation d’un auto-questionnaire, en complément du dossier médical, a été validée pour le recueil de ces données. La comparaison du dossier médical et des auto-questionnaires pour la déclaration des événements indésirables a permis de mettre en évidence des différences. Les infections étaient les événements indésirables les plus déclarés par les médecins alors que les patients n’en déclaraient que très peu. L’observance, évaluée par l’auto-questionnaire, diminuait entre la 1ère et la 3ème année post-greffe, tout comme la sensation d’euphorie et de renaissance. En effet, le score de qualité de vie (QdV) de la dimension « Santé mentale » du ReTransQol diminuait entre ces deux périodes. En revanche, la peur de la perte du greffon du patient augmentait comme démontrée par la diminution du score de QdV de la dimension « Peur de la perte du greffon ». La QdV, évaluée par des questionnaires génériques ou spécifiques aux greffés rénaux, est aussi un paramètre important à prendre en compte dans le suivi des patients. Les propriétés psychométriques de la 2nde version du ReTransQol, ainsi que sa reproductibilité et sa sensibilité aux changements ont été validées dès le 3ème mois post-transplantation rénale. L’étude de pharmaco-économie Ephegren, suite de la cohorte Epigren, va notamment étudier les rapports coût-efficacité et coût-utilité des stratégies immunosuppressives et anti-cytomégalovirus. Ainsi, des recommandations pourront être proposées afin d’homogénéiser les pratiques et diminuer les coûts de prise en charge des greffés rénaux. / Among all existing studies/cohorts in kidney transplantation, only a few study the impact of the pharmacological parameters. In addition to the clinical file, the use of a self-administered questionnaire has been validated to collect these data. Comparison between clinical file and self-administered questionnaire concerning the reporting of adverse events highlighted some differences. Infections were the most reported adverse events by the physicians while the patients declared only a few. Adherence evaluated with the self-administered questionnaire decreased between the first and third post-transplantation year and so did the feeling of euphoria and revival. The « Mental health » dimension of the quality of life (QOL) ReTransQol score decreased over this period. However patients’ fear of losing the graft increased as shown by the decrease of the « Fear of losing the graft » dimension of the QOL score. QOL, evaluated by generic and kidney-transplanted-specific questionnaires is also an important parameter that must be considered in patient follow-up. Psychometric properties of the second version of the ReTransQol, as well as its reproducibility and its sensitivity to changes have been validated as early as the 3rd post-kidney-transplantation month. The pharmacoeconomic study Ephegren, development of Epigren cohort, will study the cost-effectiveness and cost-utility ratio of immunosuppressive and anti-cytomegalovirus strategies. Guidelines will then be proposed to standardise the treatments and decrease the management costs of kidney-transplant recipients.

La maladie rénale chronique (MRC) est caractérisée par une fréquence élevée de complications cardiovasculaires (CV). La rigidité artérielle est un marqueur de la maladie CV, corrélé avec la morbi-mortalité des patients en dialyse chronique. Notre équipe a déjà observé que des modifications structurelles et fonctionnelles des gros troncs artériels apparaissent néanmoins dès les stades précoces de la MRC.Le suivi prospectif d’une large cohorte de patients insuffisants rénaux non dialysés, nous a permis de démontrer que le remodelage artériel s’accentue avec la progression de la MRC, avec notamment une augmentation de la rigidité carotidienne, une diminution de l’épaisseur intima-média, une augmentation du diamètre interne de la carotide et du stress circomférentiel. Notre étude prospective a permis de montrer que le stress circonférentiel est prédictif de la vitesse de dégradation de la fonction rénale, même après ajustement sur les autres facteurs de risque CV et de progression de la MRC. Nous avons également étudié la morbi-mortalité globale et CV en fonction des paramètres artériels mesurés lors de l’inclusion. Après analyse multivariée, il apparaît que la rigidité aortique est corrélée au risque de décès ou de survenue d’un événement CV, alors que le diamètre interne de la carotide est associé à la mortalité globale, même après ajustement sur les facteurs CV classiques. La transplantation rénale permet une amélioration du pronostic CV des patients insuffisants rénaux. Nos études, réalisées sur 2 cohortes prospectives de patients transplantés rénaux ont permis d’objectiver une nette amélioration de la rigidité aortique dans les mois qui suivent la greffe. Nous démontrons par ailleurs que le remodelage artériel est également réversible, avec diminution du diamètre interne, augmentation de l’épaisseur intima-média et correction partielle du stress circonférentiel au niveau de la carotide interne. Cette réversibilité de la rigidité est particulièrement importante chez les receveurs bénéficiant d’une transplantation avec un donneur jeune, et ceci indépendamment du degré d’amélioration la fonction rénale observée dans la période post-greffe.Elle est aussi beaucoup plus marquée chez les patients recevant un greffon rénal provenant d’un donneur vivant.La qualité du greffon, déterminée par l’âge du donneur ou son origine (donneur vivant vs donneur décédé) est donc capitale pour prédire l’amélioration des paramètres artériels chez le receveur et indirectement son pronostic CV à moyen terme. / Chronic Kidney Disease (CKD) is associated with frequent cardiovascular complications. Arterialstiffness is a marker of cardiovascular (CV) disease and is associated with mortality in patients with end-stagerenal disease (ESRD). Our group has previously suggested that a maladaptative arterial remodeling occurs earlyduring CKD, even in patients with mild kidney dysfunction. Our first prospective study was based on a large CKD cohort. Our data confirm that the large arteries modifications, which include increase of carotid stiffness, decrease of intima-media thickness, carotid arterydilatation with enhancement of circumferential wall stress (CWS), worsen during CKD progression. We also showthat initial CWS is associated with the rate of kidney function deterioration, even after adjustment for other CV andCKD risk factors. In addition, we found that aortic stiffness was associated with both the overall survival and therisk of cardiovascular events. The internal carotid diameter is predictive of the overall mortality, after multivariateanalysis. Kidney transplantation reduces the CV risk of ESRD patients. Our 2 prospective studies demonstratethat aortic stiffness can improve during the first year after transplantation. The maladaptative arterial remodelingcan also reverse after transplantation, with a significant reduction of the carotide diameter, an increase of theintima-media thickness and a partial correction of the CWS. The improvement of the aortic stiffness and thereversal of this maladaptative arterial remodeling is particularily important in patients receiving a kidney allograftform a young allograft donor, independently of the post-transplant renal function. The kidney recipients with aliving donor experience a major improvement of their arterial parameters when compared with recipients withdeceased donors, and this difference remains significant after adjustment for other confounding factors. Inconclusion, the quality of the kidney allograft (age and source) may play an important role in the cardiovascularoutcome of the recipient. This advantage could be mediated a beneficial effect of transplantation on centralarteries structure and function.