L'opinion générale est que les ulcères sont rares pendant l'enfance, les lésions provoquées par Helicobacter pylori (H. pylori) ne se produisant que des décennies après l'acquisition de l'infection. L’infection par cette bactérie est en outre moins fréquente chez les enfants dans les pays développés par rapport aux adultes. Par ailleurs, l’usage chronique de médicaments gastro-toxiques est peu fréquent dans cette tranche d’âge. Cependant, plusieurs études ont montré qu’environ 1/10 des enfants référés pour des symptômes de dyspepsie en Europe et infectés par H. pylori présentent un ulcère gastrique ou duodénal, mais aussi que la fréquence de ces lésions chez les enfants non infectés n’est pas nulle.<p>Afin de déterminer la fréquence des ulcères gastriques et duodénaux et des érosions, nous avons commencé par réaliser une étude prospective avec la participation de 19 centres répartis dans 14 pays d'Europe. Tous les enfants référés pour une endoscopie haute ont été recrutés durant une brève période de 1 mois. Parmi les 694 enfants inclus, 56 (8,1%) avaient soit des ulcères (ulcère gastrique 17/56, 30% - ulcère duodénal 7/56, 13%) soit des érosions (érosions gastriques 21/56, 37% - érosions duodénales 9/56, 16% - érosions gastriques et duodénales 2/56, 4%). Cette étude a permis de confirmer que la fréquence des lésions augmente avec l’âge, les enfants atteints de lésions étant significativement plus âgés que les témoins. En effet, les lésions ont surtout été observées chez les enfants dans la deuxième décade de vie. Une infection par H. pylori était présente seulement chez 15 des 56 enfants (27%), un médicament gastro-toxique avait été utilisé chez 13/56 (23%), une maladie inflammatoire chronique de l’intestin était présente chez 7/56 (13%) et une polyarthrite juvénile chez 2/56 (4%, plus d'un facteur de risque présent dans la plupart des cas). Aucun facteur de risque n’a pu être démontré chez 24/56 enfants (43%), une proportion beaucoup plus élevée que celle initialement attendue.<p>Nous avons ensuite réalisé une étude cas-témoins prospective et multicentrique (12 centres participants). Tous les patients avec une lésion érosive ou ulcérée de la muqueuse gastroduodénale ont été inclus avec deux témoins appariés pour l’âge, le centre et la période. Sept cent trente-deux patients (244 cas dont 153 avec seulement des érosions et 91 avec un ou des ulcères, 488 témoins) ont été inclus. Les enfants qui avaient reçu un antibiotique, un inhibiteur de la pompe à proton ou un anti-H2 durant les 4 semaines précédant l’endoscopie ont été exclus de l’analyse statistique parce que ces médicaments influencent la détermination<p>7<p>du statut H. pylori et la gravité des lésions (42 cas et 98 témoins). Nos résultats montrent que, chez les enfants, l'infection à H. pylori est un facteur de risque pour les ulcères duodénaux et les érosions duodénales, mais pas pour les lésions gastriques. Le sexe masculin, la consommation d'AINS, les maladies rénales chroniques et le tabagisme sont d'autres facteurs de risque indépendants de lésions érosives ou d’ulcères gastroduodénaux. Cependant, aucun facteur de risque identifiable n’a été retrouvé dans une grande proportion d'enfants (97/202, 48.0%) ce qui confirme les résultats de notre première étude.<p>Chez les adultes également la proportion d’ulcères sans infection à H. pylori et sans prise d’AINS est en augmentation ces dernières années tout en restant plus faible que chez l’enfant. La fréquence des ulcères gastriques et duodénaux avec un diamètre d’au moins 5 mm a été comparée, dans notre centre et dans un centre d’endoscopie adulte situé dans la même région de Bruxelles, sur une période de deux ans. Ces données montrent que les ulcères sont moins fréquents chez les enfants que chez les adultes (20/1279 enfants avec endoscopie haute - 1,6% vs adultes 58/1010 - 5,7%, OR 0,30, 95%CI 0,10-0.86, p = 0,02) et surtout moins fréquemment associés à une infection par H. pylori (8/20 vs 40/58, OR 0,26, 95%CI 0,16- 0.78, p <0,0001).<p>Comme l’activation de la réponse immunitaire locale est inefficace pour éliminer l’infection par H. pylori et serait plutôt impliquée dans la pathogenèse des lésions de la muqueuse, nous avons comparé la réponse immunitaire muqueuse des lymphocytes T et les réponses naïves chez les enfants et chez les adultes infectés par H. pylori ainsi que chez des témoins non infectés appariés pour l’âge.<p>Dans une première étude, nous avons obtenu des biopsies de la muqueuse antrale chez 43 patients dyspeptiques (12 enfants, 31 adultes). Les concentrations de cytokines libérées dans le milieu de culture et la densité de cellules CD3+, CD25+ et CD69+ ont été évaluées par cytométrie en flux. Le nombre de cellules sécrétant de l’interféron-γ (IFN-γ), de l’interleukine-4 (IL-4) et de l’IL-10 a été mesuré par ELISPOT. Les données obtenues montrent que l’augmentation de la sécrétion d'IFN-γ et l’élévation du nombre de cellules secrétant de l’IFN-γ au niveau de la muqueuse antrale lors d’une infection par H. pylori sont plus faibles chez les enfants que chez les adultes.<p>8<p>Dans une seconde étude, nous avons comparé l’infiltrat inflammatoire de la muqueuse antrale dans différents groupes d’âge (moins de 8 ans, 8 à 17 ans, 18 à 55 ans) de patients successifs infectés par H. pylori et des témoins appariés pour l’âge. Nous avons montré une corrélation entre l'âge et la densité de neutrophiles, de cellules CD3+ et de CD8+, mais pas de cellules CD20+. Le recrutement des neutrophiles dans la muqueuse antrale est plus faible chez les enfants et apparaît corrélé avec une plus faible activation du facteur de transcription NF-kB (déterminé par immunohistochimie et par EMSA) dans cette même muqueuse. L’infiltrat inflammatoire et l’activation du NF-kB sont légèrement (mais non significativement) plus intenses en cas d’infection par une souche plus virulente (facteur de virulence cagA). Ces souches cagA+ sont retrouvées en proportion équivalente dans les différents groupes d’âge. Par contre, la charge bactérienne, mesurée par un score semi-quantitatif en histologie, n’influence pas l’intensité de l’infiltrat inflammatoire.<p>En conclusion :H. pylori reste un facteur étiologique majeur pour les ulcères et les érosions duodénales chez l’enfant, mais pas pour les lésions gastriques dans les pays à faible prévalence de l'infection et la proportion de lésions associées à une infection est plus faible que chez les adultes. Aucun facteur d’exposition connu ne peut être associé aux lésions endoscopiques dans la moitié des cas, ce qui justifiera des études ultérieures pour identifier d’autres causes exogènes ou endogènes à ces lésions.<p>La réponse immunitaire de l’hôte est impliquée dans la pathogenèse des lésions gastroduodénales associées à une infection par H. pylori. Or il a été démontré dans les travaux faisant l’objet de cette thèse que cette réponse immunitaire est plus faible chez l’enfant que chez l’adulte pour certains facteurs (cytokines Th1, immunité humorale, recrutement des polynucléaires et des lymphocytes au niveau muqueux, activation du facteur de transcription NF-κB). D’autres études confirment la plus faible réponse humorale et Th1, mais également Th17 ainsi qu’une activation plus intense des Treg. Les cytokines ou les voies de signalisation responsables de cette réponse immunitaire plus faible restent inconnues, ce qui ouvre la voie à d’autres investigations. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

<p>Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are among the most commonly used prescription and over-the-counter medications, but they often produce significant gastrointestinal ulceration and bleeding, particularly in elderly patients and patients with certain co-morbidities. Novel anti-inflammatory drugs are seldom tested in animal models that mimic the high-risk human users, leading to an underestimate of the true toxicity of these drugs. In the present study we examined the effects of two novel NSAIDs and two commonly used NSAIDs in models in which mucosal defence was expected to be impaired. Naproxen, celecoxib, ATB-346 (a hydrogen sulfide- and naproxen-releasing compound) and NCX 429 (a nitric oxide- and naproxen-releasing compound) were evaluated in healthy, arthritic, obese, hypertensive rats, and in rats of advanced age (19 months) and rats co-administered low-dose aspirin and/or omeprazole. In all models except hypertension, greater gastric and/or intestinal damage was observed when naproxen was administered in these models than in healthy rats. Celecoxib-induced damage was significantly increased when co-administered with low-dose aspirin and/or omeprazole. In contrast, ATB-346 and NCX 429, when tested at doses that were as effective as naproxen and celecoxib in reducing inflammation and inhibiting cyclooxygenase activity, did not produce significant gastric or intestinal damage in any of the models. These results demonstrate that animal models of human co-morbidities display the same increased susceptibility to NSAID-induced gastrointestinal damage as observed in humans. Moreover, two novel NSAIDs that release mediators of mucosal defence (hydrogen sulfide and nitric oxide) do not induce significant gastrointestinal damage in these models of impaired mucosal defence.</p> / Master of Science (MSc)

Dans le contexte de l’augmentation de l’espérance de vie et de l’obésité ainsi qu’avec les changements environnementaux et culturels, la prévalence du diabète est à la hausse ainsi que ses complications inhérentes tels l’ulcération plantaire diabétique (UPD), l’amputation au membre inférieur (AMI) et les risques d’infection associés. Une façon efficiente de gérer ces complications est la prise en charge en équipe multidisciplinaire (ÉMD) et les soins de pieds intégrés en incluant plusieurs professionnels, dont le podiatre. Dans l’optique d’améliorer les résultats pour la santé de cette population, cette thèse a pour objectifs de développer de nouvelles connaissances pour la compréhension du rôle du podiatre et de ses interventions, réalisées en contexte seul ou en ÉMD, dans la prise en charge de l’UPD et de l’AMI ainsi que d’explorer spécifiquement une nouvelle possibilité de matériel pour la prévention de la colonisation bactérienne des UPDs principalement associée à Staphylococcus aureus. Les travaux de recherche s’insèrent dans une approche intégrative faisant appel aux domaines théorique, pratique et expérimental utilisant différentes approches méthodologiques telles la revue systématique avec méta-analyse, l’étude cohorte comparative et l’étude expérimentale in vitro. Cela a conduit à trois articles scientifiques; les deux premiers traitent spécifiquement des effets des interventions du podiatre en approche d’ÉMD sur les résultats pour la santé (données sur l’UPD, l’AMI et l’utilisation des ressources dans le système de la santé) et le dernier concerne l’effet antibactérien d’un produit potentiel pour la gestion locale des infections des UPDs. Une analyse intégrée des travaux de recherche a permis une perspective des résultats à l’aide du cadre de référence pour la prévention et gestion des maladies chroniques et du cadre d’analyse pour les résultats pour la santé, en relation avec les connaissances actuelles sur la problématique. Cette thèse a contribué à l’avancement des connaissances pour la gestion des UPDs en ÉMD incluant le podiatre et a démontré que cette pratique clinique peut avoir des répercussions sur l’UPD et l’AMI. Elle démontre également l’importance d’optimiser la prise en charge ii en ÉMD incluant le podiatre. Elle a proposé l’aspect novateur d’un matériel biomédical, la cellulose phosphorylée avec l’argent ionisé, ayant le potentiel d’être impliqué dans la prise en charge de l’infection locale de l’UPD puisque les résultats préliminaires sur ses capacités antibactériennes, dans les conditions de laboratoire, ont un effet comparable à des produits de même nature actuellement proposés par l’industrie. Somme toute, que ce soit une UPD qui résulte en une AMI ou non, avec ou sans infection, ce qui importe concrètement, c’est d’en diminuer le nombre et de contribuer à la qualité de vie de ces personnes atteinte de diabète. Les professionnels de la santé, dont les podiatres, doivent donc agir selon les meilleurs pratiques en ÉMD et les décideurs doivent mobiliser les ressources nécessaires. / In the context of increasing life expectancy and obesity rates as well as environmental and cultural changes, the prevalence of diabetes is on the rise, as are its inherent complications such as diabetic foot ulceration (DFU), lower extremity amputation (LEA) and higher infection risks. An efficient way to manage these complications is a multidisciplinary team (MDT) approach along with integrated foot care involving several professionals, including the podiatrist. In order to improve health-related outcomes for these persons, the objectives of this thesis are, first, to develop new knowledge to further understand the role of the podiatrist and his interventions, performed alone or in MDT context, in the management of DFU and LEA, and second, to specifically explore the possibility of new material for the prevention of bacterial colonization of UPDs, mainly associated with Staphylococcus aureus. These research projects adopt an integrated approach involving theoretical, practical and experimental domains and uses different methodological approaches such as systematic review with meta-analysis, comparative cohort study and in vitro experimental study. It has led to three scientific articles; the first two specifically address the effects of podiatrist interventions in the MDT approach on health-related outcomes (data on DFUs, LEAs and the usage of healthcare resources) and the last concerns the antibacterial efficacy of a potential material for local infection management. An integrated analysis of the research projects provides perspective on the results through the use of the framework for prevention and management of chronic diseases and the analytical framework for health-related outcomes, in relation with the latest scientific evidences on this issue. This thesis contributes to the advancement of knowledge for the management of DFUs in MDT approach including podiatrists and demonstrates that this type of clinical management can have significant impacts on LEAs, including decreasing rates of major and total LEAs and improvement of healing time and rate of DFUs. It also establishes the importance of optimizing MDT with the podiatrist. Furthermore, it puts forward the potential of an innovative biomedical material, phosphate cellulose fibers with ionic silver, to be involved in the management of local DFU infection, due to its antibacterial properties which, under laboratory conditions, have an effect comparable to similar products currently offered by the industry. In sum, what truly matters is that whether or not a DFU, with or without infection, results in LEA, the aim is to reduce the number of its occurrences and to contribute to the quality of life of the people it affects. Health professionals including podiatrists must therefore act according to best practices in MDT approach and decision-makers must mobilize the necessary resources.