Dissertação (mestrado) - Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, 2010 / Bibliografia: f. 90-104 / O presente estudo teve como objetivo caracterizar a influência do UST no tecido adiposo em mulheres. A amostra foi constituída por 54 mulheres saudáveis com idade entre 18 e 52 anos, randomizadas em três grupos. As pacientes foram submetidas à avaliações / The present study aimed to characterize the influence of the TUS in adipose tissue in women. The sample consisted of 54 healthy women aged between 18 and 52 years, randomized into three groups. The patients underwent assessments prior to treatment, throug

Dissertação (mestrado) - Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, 2012 / Bibliografia: f, 89-95 / Introdução. A cicatrização constitui um conjunto dinâmico de alterações teciduais, importantes na manutenção da integridade do organismo e surge como resposta a uma agressão tecidual. O Ultrassom Terapêutico (UST) é um recurso que promove a aceleração da / Introduction. Healing is a dynamic set of tissue changes, important in maintaining the integrity of the body and emerges as a response to a tissue aggression. Therapeutic ultrasound is a resource that promotes acceleration of wound healing of injuries, th

Dissertação (mestrado) - Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, 2004 / Inclui bibliografia / Os programas de reabilitação pulmonar são comprovadamente benéficos ao portador de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), no entanto, ainda não estão bem estabelecidos os efeitos dos programas de reabilitação pulmonares desenvolvidos em um período de

Dissertação (mestrado) - Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, 2005 / Bibliografia: f. 97-107 / A cirurgia de revascularização do miocárdio pode apresentar algumas complicações pulmonares que aumentam o risco de morbi-mortalidade. A atuação da Fisioterapia Respiratória se consagrou na terapêutica destes pacientes e, da mesma forma, suas técnicas e r / The surgery of myocardial revascularization may present some lung complications that increase the morbi-mortality risk. The performance of breathing physiotherapy is the usual proceeding in the therapeutics of these patients, as well as its techniques and

Dissertação (mestrado) - Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, 2009 / Inclui bibliografias / O objetivo deste estudo foi avaliar a microdureza da dentina subjacente à interface adesiva de restaurações em resina composta utilizando sistemas adesivos com flúor e armazenamento sob ciclo de pH, com e sem associação de terapias fluoretadas. Trinta ter / The aim of this study was to evaluate the microhardness of dentin subjacent to the bonding interface of composite restorations using fluoride-releasing adhesive systems, under a pH-cycling regimen associated or not to topical fluoride therapies. Thirty hu

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:26Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Nesta tese de mestrado, apresentamos, de acordo com as recomendações da comissão especial do programa de Pós-Graduação em Endocrinologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), um trabalho em forma de manuscrito que será submetido à revista Clinical Endocrinology. Identificamos genes cuja expressão estava diminuída nas bibliotecas de carcinoma folicular de tiróide (FTC): TPO, TFF3, NR4A1 e IYD. O NR4A1 foi selecionado para uma análise mais profunda, por apresentar expressão potencialmente tecido-específica. Passamos então à validação do padrão diferencial de expressão em tecidos neoplásicos e não-neoplásicos, pela técnica de PCR em tempo real, assim como a realização de experimentos em linhagens celulares, com o uso de lítio. Estes são os focos desta tese e estão descritos no manuscrito “Downregulation of NR4A1 in follicular thyroid carcinoma cell line is restored after lithium treatment”, tendo como objetivos: 1) Validar a expressão de NR4A1 nos tecidos benignos e malignos da tiróide. 2) Avaliar a correlação dos genes CCND1 e FOSB com a expressão de NR4A1. 3) Verificar a expressão dos genes NR4A1, CCDN1 e FOSB nas linhagens de carcinoma tiroidiano disponíveis no laboratório, com objetivo de indetificar um modelo semelhante a expressão observada nos tecidos. 4) Verificar se a expressão dos genes NR4A1, FOSB e CCDN1 poderia ser restabelecida quando tratadas com lítio.. / Introduction: The identification of follicular thyroid adenoma-associated transcripts will lead to a better understanding of the events involved in pathogenesis and progression of follicular tumors. Using Serial Analysis of Gene Expression, we identified five genes that are absent in a malignant follicular thyroid carcinoma (FTC) library, but expressed in follicular adenoma (FTA) and normal thyroid libraries. Methods: NR4A1, one of the five genes, was validated in a set of 27 normal thyroid tissues, 10 FTAs and 14 FTCs and three thyroid carcinoma cell lines by real time PCR. NR4A1 can be transiently increased by a variety of stimuli, including lithium, which is used as adjuvant therapy of thyroid carcinoma with 131I. We tested if lithium could restore NR4A1 expression. The expression of other genes potentially involved in the same signaling pathway was tested. To this end, lithium was used at different concentration (10mM or 20mM) and time (2h and 24 h) and the level of expression was tested by quantitative PCR. We next tested if Lithium could affect cell growth and apoptosis. Results: We observed that NR4A1 expression was under-expressed in most of the FTCs investigated, compared to expression in normal thyroid tissues and FTAs. We also found a positive correlation between NR4A1 and FOSB gene expression. Lithium induced NR4A1 and FOSB expression, reduced CCDN1 expression, inhibited cell growth and triggered apoptosis in a FTC cell line. Conclusions: NR4A1 is under-expressed in most of FTCs. The loss of expression of both NR4A1 and the Wnt pathway gene FOSB was correlated with malignancy. This is consistent with the hypothesis that its loss of expression is part of the transformation process of FTCs, either as a direct or indirect consequence of Wnt pathway alterations. Lithium restores NR4A1 expression, induces apoptosis and reduces cell growth. These findings may explain a possible molecular mechanism of lithium’s therapeutic action. / FAPESP: 05/60330-8 / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:41Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / INTRODUÇÃO: Os antimicrobianos são amplamente utilizados em hospitais. A análise do elevado consumo de antimicrobianos de uma instituição hospitalar permite direcionar intervenções especificas e apontar o uso inadequado ou abusivo, além de contribuir para conter a disseminação da resistência bacteriana a estes medicamentos. OBJETIVOS: Analisar a variação de consumo dos principais antimicrobianos utilizados no Hospital São Paulo e nas enfermarias agrupadas por especialidades, entre 1995 a 2006. Correlacionar o consumo dos antimicrobianos com a resistência bacteriana de alguns microorganismos isolados de hemoculturas entre 2000 a 2006. MÉTODO: Análise do consumo de 27 antimicrobianos agrupados por Indicação Clínica e/ou Classe Farmacológica do hospital e por tipo de unidades de internação. Para a mensuração do consumo dos antimicrobianos foi utilizada o número de Doses Diárias Definidas por 100 pacientes-dia, para cada enfermaria e todo hospital. Também se correlacionou o consumo de antimicrobianos com a freqüência de resistência bacteriana de alguns agentes isolados de hemoculturas. Os dados foram avaliados por Análise de Variância (ANOVA) e regressão linear simples, adotando 5% como limiar de significância. RESULTADOS: Houve diminuição no número de pacientes-dia atendidos nas enfermarias Clínicas e Cirúrgicas e aumento nas Unidades de Terapia Intensiva. Os antibióticos mais consumidos foram respectivamente: Ceftriaxona, Cefalotina, Clindamicina, Vancomicina, Amicacina, Metronidazol e Ciprofloxacina. As Cefalosporinas de 3ª e 4ª geração foram as mais consumidas dentre drogas para microorganismos Gram-negativos e a Vancomicina entre as Anti-estafilocócicas. Os antifúngicos apresentaram aumento significante no consumo durante o estudo. Outros antimicrobianos analisados destacaram-se pela elevada prescrição: a Clindamicina, Metronidazol e a Ciprofloxacina. As enfermarias que apresentaram maior uso das drogas analisadas foram: UTI-Geral, Transplantes, Pronto Socorro, Propedêuticas, Hematologia, Gastrocirurgia e Neurocirurgia. Dentre os agentes Gram-positivos analisados apresentaram diminuição de resistência bacteriana a alguns antibióticos: Staphylococcus coagulase negativo (Ciprofloxacina, Gentamicina e Rifampicina), Staphylococcus aureus (Ciprofloxacina e Gentamicina) e os Enterococcus spp. (Gentamicina). Não houve correlação estatisticamente significativa entre o consumo de antimicrobianos e a resistência bacteriana dos microorganismos Gram-Positivos das hemoculturas. Entre os microorganismos Gram-negativos selecionados, apresentaram aumento de percentual de resistência a diversos antimicrobianos: Acinetobacter baumanni (Ciprofloxacina, Imipenem, Meropenem); Enterobacter spp. (Ceftriaxona, Cefepime, Ceftazidime); Escherichia coli (Ciprofloxacina); Klebsiella pneumoniae (Cefalotina, Ceftriaxona, Cefepime, Ceftazidima, Ciprofloxacina e Sulfametoxazol/Trimetoprim) e para as cepas produtoras de ESBL (Ceftriaxona). Os microorganismos Enterobacter spp. e Klebsiella pneumoniae apresentaram correlação positiva e estatisticamente significante entre o aumento no percentual de resistência e o consumo da Ceftriaxona e Cefepime, durante o período analisado. Conclusão: Observou-se aumento de consumo em 12 (44,4%) das drogas analisadas e diminuição em 7 (25,9%), durante anos de 1995 a 2006. Os antimicrobianos foram mais consumidos em ordem decrescente, nas Unidades de Terapia Intensiva, de Pronto Socorro, Unidades Clínicas e Unidades Cirúrgicas. Houve correlação estatisticamente significativa entre o aumento de consumo de Cefalosporinas com aumento do percentual de resistência para os microorganismos Enterobacter spp. e Klebsiella pneumoniae. / BACKGROUND: The antimicrobials are largely used at hospitals. The analysis of antimicrobials use in large hospital institutions allows the better design of interventions aiming to control their inadequate or abusive use and that also contribute to contain the spread of bacterial resistance to those medicines. OBJECTIVE: To analyze the temporal variation of some antimicrobials usage at Hospital Sao Paulo and its Infirmary Units grouped by specialties, between 1995 and 2006; and, to correlate antimicrobials use with bacterial resistance of some microorganisms isolated from blood culture between 2000 and 2006. METHOD: Analysis of the use of 27 antimicrobials grouped by clinical indication and/or pharmacological class was done in the following units: Clinics, Surgeries, Intensive Care (ICU) and Emergency units. Antimicrobials use was measured by normalizing the numbers of Daily Defined Doses per 100 patients-days for each unit and for the entire hospital. It was also done the correlation of the intensity of antimicrobials use with the frequency of resistance of agents isolated from blood cultures. Data were analyzed by Analysis of Variance (ANOVA) and by simple linear regression, adopting 5% as the limit of significance. RESULTS: There was a reduction in the number of patients-days attended in Clinical and Surgical wards, with a correspondent increase in the ICUs. The most frequently used antibiotics were, respectively: Ceftriaxone, Cefalotin, Clindamycin, Vancomycin, Amikacin, Metronidazole and Ciprofloxacin. Third and forth generations Cephalosporins were the ones most used for Gram- negative organisms, with Vancomycin being so for against-staphylococcus organisms. There was a significant increase of antifungal drugs through the study interval. Other antimicrobials with a great number of prescriptions were: Clindamycin, Metronidazole and Ciprofloxacin. The Infirmaries in which antimicrobials were most used were: ICU, Transplants, Hematology, Emergency room, Clinical Ward, Gastric Surgery and Neurosurgical. There was a decrease in the percentage of resistance to the cited antimicrobials for the following Gram-positive agents: Staphylococcus negative coagulase (Ciprofloxacin, Gentamicin and Rifampin), Staphylococcus aureus (Ciprofloxacin and Gentamicin), and Enterococcus spp. (Gentamicin). However, there was no significant correlation between the use of antimicrobials and the development of bacterial resistance for the Gram–positives microorganisms. The Gram – negative agents that showed an increase in the percentage of resistance were: Acinetobacter baumanni (Ciprofloxacin, Imipenem, Meropenem); Enterobacter spp. (Ceftriaxone, Cefepime, Ceftazidime); Escherichia coli (Ciprofloxacin); Klebsiella pneumoniae (Cefalotin, Ceftriaxone, Cefepime, Ceftazidima, Ciprofloxacin) and for the cepas producing of ESBL (Ceftriaxone). For Enterobacter spp. and Klebsiella pneumoniae were shown a significant correlation between the increase of the percentage of the resistance and the use of Ceftriaxone and Cefepime, throughout the study period. CONCLUSION: Antimicrobials use increased for 12 (44,4%) of the analyzed drugs and decreased for 7 (25,9%) between 1995 and 2006. The antimicrobials were most used, in decreasing order, at: ICUs, Emergency units, Clinical Wards and Surgery Units. Finally, there was a significant positive correlation between the use of Cephalosporins with the percentage of resistance for Enterobacter spp. and Klebsiella pneumoniae. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by Nuzia Santos (nuzia@cpqrr.fiocruz.br) on 2012-08-22T13:27:09Z No. of bitstreams: 1 Tese_Lais Maroni Portugal.pdf: 2267253 bytes, checksum: 795ea3bb95d9876df036c514007c1d1c (MD5) / Made available in DSpace on 2012-08-22T13:27:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese_Lais Maroni Portugal.pdf: 2267253 bytes, checksum: 795ea3bb95d9876df036c514007c1d1c (MD5) / FAPEMIG: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CPqRR/FIOCRUZ: Centro de Pesquisas René Rachou/Fundação Oswaldo Cruz CNPq: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Cisplatina (CDDP) é um dos agentes ativos citotóxicos mais comumente usados no tratamento da carcinomatose peritoneal. A inconveniência de seu uso clínico são os efeitos colaterais sistêmicos, como nefrotoxicidade e mielotoxicidade. Lipossomas pH-sensíveis de circulação prolongada contendo CDDP (SpHL-CDDP) foram desenvolvidos por nosso grupo de pesquisa com o objetivo de promover a liberação de CDDP mais próximo do tumor, bem como diminuir a toxicidade. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia antitumoral e toxicidade de SpHL-CDDP, após a administração intraperitoneal em camundongos portadores de tumor nas fases inicial ou avançada, com uma dose de 12 mg/Kg. A sobrevida foi monitorada e amostras de sangue foram coletadas para análises bioquímicas e hematológicas. Rins, fígado e baço foram removidos para exame histopatológico. As células tumorais foram avaliadas, segundo sua viabilidade e ciclo celular. Os resultados demonstraram que a sobrevida de animais tratados com SpHL-CDDP foi maior do que aqueles tratados com CDDP livre. A morte celular causada pelo tratamento com SpHL-CDDP ocorreu através da indução de apoptose com a parada do ciclo celular na fase G0/G1. O tratamento de camundongos que apresentam câncer inicial com ambas as formulações provocou a supressão de granulócitos. Camundongos tratados com CDDP livre apresentaram também diminuição da contagem de plaquetas, o que sugere alta mielotoxicidade. No modelo de câncer avançado, o tratamento com SpHL-CDDP permitiu melhoria da resposta imune. Camundongos portadores de câncer em estágio inicial e tratados com CDDP livre ou SpHL-CDDP apresentaram menor índice de uréia/creatinina, em comparação ao grupo controle salina. Esses achados indicam que ambos os tratamentos foram capazes de reduzir o dano renal causado por carcinomatose peritoneal. A análise microscópica dos rins de camundongos tratados com SpHL-CDDP mostrou alteração morfológica discreta, enquanto necrose tubular foi observada para animais tratados com CDDP livre. Em relação à hepatotoxicidade, nenhuma alteração nos parâmetros de química clínica foi observada. Estes achados revelam que SpHL-CDDP pode melhorar a eficácia antitumoral e diminuir a toxicidade renal e da medula óssea. A dosagem de VEGF no líquido ascítico mostrou que ambas as formulações contendo CDDP, em ambos os estágios de tratamento, diminuíram a capacidade angiogênica do tumor de Ehrlich, apresentando efeito antitumoral. O estudo imunológico mostrou que o tratamento com CDDP livre ou SpHLCDDP apresenta um perfil modulado de resposta imune, com diminuição das citocinas próinflamatórias e de citocinas reguladoras. Portanto, estes resultados abrem a possibilidade de uso futuro de SpHL-CDDP para o tratamento da carcinomatose peritoneal / Cisplatin (CDDP) is one of the most active cytotoxic agents commonly used on treatment of peritoneal carcinomatosis. The inconvenience of its clinical use is systemic side effects, such as nephrotoxicity and myelotoxicity. Long-circulating and pH-sensitive liposomes containing CDDP (SpHL-CDDP) were developed by our research group in order to promote the release of CDDP near the tumor as well decrease of its toxicity. The aim of this study was to evaluate the antitumor efficacy and toxicity of SpHL-CDDP after intraperitoneal administration in initial or disseminated tumor bearing mice, at a dose of 12 mg/Kg. The survival was monitored and blood samples were collected for biochemical and hematological analysis. Kidney, liver and spleen were removed to histopathological examination. Tumor cells were evaluated according to their viability and cell cycle. The survival of animals treated with SpHCDDP was higher than those treated with free CDDP. The cell death caused by treatment with SpHL-CDDP occurred through induction of apoptosis with a cell cycle arrest at G0/G1 phase. The treatment of mice presenting initial cancer with both formulations provoked a suppression of granulocytes. Mice treated with free CDDP showed also a decrease of platelets count, which suggests a high myelotoxicity. Mice affected by cancer at an early stage and treated with free CDDP or SpHL-CDDP showed lower urea/creatinine index as compared to the saline control group. These findings indicate that both treatments were able to reduce the renal damage caused by peritoneal carcinomatosis. Microscopic analysis of kidneys from mice treated with SpHL-CDDP showed a discrete morphological alteration, while tubular necrosis was observed for free CDDP treated mice. Concerning hepatotoxicity, no alteration in clinical chemistry parameters was observed. These findings reveal that SpHL-CDDP can improve the antitumor efficacy and decrease renal and bone marrow toxicity. VEGF levels in ascitic fluid showed that both formulations containing CDDP administered in both development stages, decreased angiogenic capacity of Ehrlich tumor, showing their antitumor effect. The immunological study showed that treatment with free CDDP or SpHL-CDDP presents an immune response modulated profile, with reduction of pro-inflammatory and regulatory cytokines. Overall, the results presented in this thesis indicate a promising future application of SpHL-CDDP to peritoneal carcinomatosis treatment.

Submitted by Nuzia Santos (nuzia@cpqrr.fiocruz.br) on 2013-01-25T14:22:33Z No. of bitstreams: 1 Andrea cássia Simões vimieiro.pdf: 1395122 bytes, checksum: fe31afcee137a19758cae3a84363e512 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-01-25T14:22:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Andrea cássia Simões vimieiro.pdf: 1395122 bytes, checksum: fe31afcee137a19758cae3a84363e512 (MD5) Previous issue date: 2009 / O tratamento da esquistossomose na fase postural da doença é bem estabelecido e tem como drogas disponíveis o praziquantel (PZQ) e a oxamniquina (OXA), que geralmente promovem boa resposta terapêutica. Entretanto, o S. mansoni apresenta diferente susceptibilidade a drogas na fase pré-postural, podendo causar falhas terapêuticas. O PZQ é pouco ativo para esquistossômulos de 2 a 4 semanas, bem como a OXA na 3º semana de infecção. O Artesunato (ART) tem demonstrado boa atividade contra esquistossômulos. Para elucidar estas diferenças, foram avaliados quais estádios evolutivos são mais susceptíveis ao tratamento na fase pré-postural da doença através do schistograma. O tratamento com ART promoveu as maiores alterações no schistograma. Doses de 300 mg/kg ou 600 mg/kg administradas no 15º dpi diminuíram significativamente o número de vermes de 3º e 4º estádios. Dose de 300 mg/kg no 23º dpi reduziu o número de vermes do 5º e 6º e ART 600 mg/kg reduziu o número de vermes do 4º, 5º e 6º estádios. Tratamentos com ART 600 mg/kg resultaram em grande número de esquistossômulos com intestino degradado impedindo sua classificação no schistograma. Estas alterações levaram a diferenças estatísticamente significativas no número total de esquistossômulos e no percentual de redução de vermes adultos recuperados aos 42 dpi. Vale ressaltar que parte dos vermes recuperados com 100 dias de infecção, principalmente fêmeas, tratados com ART 600 mg/kg apresentavam aspecto de imaturos. Doses de OXA 200 mg/kg e 400 mg/kg administrados no 15º dpi reduziram o número de esquistossômulos do 4º estádio, enquanto o tratamento no 23º dpi de OXA 200 mg/kg reduziu o número de vermes do 6º estádio e de 5º e 6º estádios quando a dose foi de 400 mg/kg. O tratamento com OXA 400 mg/kg no 23º dpi causou diferenças estatísticamente significativas no percentual de redução de vermes adultos recuperados. Muitos vermes recuperados dos tratamentos com OXA 400 mg/kg tiveram seu desenvolvimento comprometido e estas alterações também foram observadas nos grupos recuperados 100 dpi. O schistograma de camundongos tratados com PZQ 400 mg/kg permaneceu inalterado. A dose de 800 mg/kg utilizada no 15º dpi reduziu o número de esquistossômulos do 4º estádio e no 23º dpi reduziu o número de vermes de 6º estádio. As associações ART 600 + PZQ 800 mg/kg e ART 300 + PZQ 400 mg/kg não diferiram estatísticamente do grupo tratado com ART 600 mg/kg isoladamente. Dados sugerem maior dano no tegumento de vermes tratados com OXA 400 mg/kg, ART 300 e 600 mg/kg e PZQ 800 mg/kg. / O tratamento da esquistossomose na fase postural da doença é bem estabelecido e tem como drogas disponíveis o praziquantel (PZQ) e a oxamniquina (OXA), que geralmente promovem boa resposta terapêutica. Entretanto, o S. mansoni apresenta diferente susceptibilidade a drogas na fase pré-postural, podendo causar falhas terapêuticas. O PZQ é pouco ativo para esquistossômulos de 2 a 4 semanas, bem como a OXA na 3º semana de infecção. O Artesunato (ART) tem demonstrado boa atividade contra esquistossômulos. Para elucidar estas diferenças, foram avaliados quais estádios evolutivos são mais susceptíveis ao tratamento na fase pré-postural da doença através do schistograma. O tratamento com ART promoveu as maiores alterações no schistograma. Doses de 300 mg/kg ou 600 mg/kg administradas no 15º dpi diminuíram significativamente o número de vermes de 3º e 4º estádios. Dose de 300 mg/kg no 23º dpi reduziu o número de vermes do 5º e 6º e ART 600 mg/kg reduziu o número de vermes do 4º, 5º e 6º estádios. Tratamentos com ART 600 mg/kg resultaram em grande número de esquistossômulos com intestino degradado impedindo sua classificação no schistograma. Estas alterações levaram a diferenças estatísticamente significativas no número total de esquistossômulos e no percentual de redução de vermes adultos recuperados aos 42 dpi. Vale ressaltar que parte dos vermes recuperados com 100 dias de infecção, principalmente fêmeas, tratados com ART 600 mg/kg apresentavam aspecto de imaturos. Doses de OXA 200 mg/kg e 400 mg/kg administrados no 15º dpi reduziram o número de esquistossômulos do 4º estádio, enquanto o tratamento no 23º dpi de OXA 200 mg/kg reduziu o número de vermes do 6º estádio e de 5º e 6º estádios quando a dose foi de 400 mg/kg. O tratamento com OXA 400 mg/kg no 23º dpi causou diferenças estatísticamente significativas no percentual de redução de vermes adultos recuperados. Muitos vermes recuperados dos tratamentos com OXA 400 mg/kg tiveram seu desenvolvimento comprometido e estas alterações também foram observadas nos grupos recuperados 100 dpi. O schistograma de camundongos tratados com PZQ 400 mg/kg permaneceu inalterado. A dose de 800 mg/kg utilizada no 15º dpi reduziu o número de esquistossômulos do 4º estádio e no 23º dpi reduziu o número de vermes de 6º estádio. As associações ART 600 + PZQ 800 mg/kg e ART 300 + PZQ 400 mg/kg não diferiram estatísticamente do grupo tratado com ART 600 mg/kg isoladamente. Dados sugerem maior dano no tegumento de vermes tratados com OXA 400 mg/kg, ART 300 e 600 mg/kg e PZQ 800 mg/kg.

Submitted by Priscila Nascimento (pnascimento@icict.fiocruz.br) on 2013-04-03T17:21:22Z No. of bitstreams: 1 Claudia_Valeria_de_Araujo.pdf: 3901306 bytes, checksum: 6449c70c8037ebc0049d5989078927c0 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-04-03T17:21:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Claudia_Valeria_de_Araujo.pdf: 3901306 bytes, checksum: 6449c70c8037ebc0049d5989078927c0 (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A regulação deficiente da resposta inflamatória do indivíduo aos produtos microbianos é crucial para a mortalidade de paciente com SIRS (síndrome da resposta inflamatória sistêmica) e sepse. Vários mediadores inflamatórios são liberados e a regulação da expressão destes mediadores é crítica para a defesa do hospedeiro, mas também pode resultar em dano tecidual, disfunção orgânica múltipla e morte. Estratégias anti-inflamatórias são investigadas no tratamento da sepse. Estudos têm focado em fatores transcricionais que possuem um interesse terapêutico, como receptor nuclear PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxissomo do tipo gama). Nosso objetivo principal foi caracterizar o papel do PPARγ na sepse experimental. Foram feitas análises de sobrevida e parâmetros inflamatórios, como eliminação bacteriana, produção de mediadores inflamatórios e migração celular, além da avaliação da microcirculação cerebral 24 horas após a ligadura e punção cecal (CLP) em animais tratados com agonista de PPARγ (Rosiglitazona) 15 min após a indução de sepse. Observamos um aumento da sobrevida de camundongos submetidos à CLP e tratados com Rosiglitazona. Em animais submetidos à sepse grave, a Rosiglitazona foi igualmente eficaz em aumentar a sobrevida dos animais e induzir uma melhora no quadro clínico. Nos animais tratados com Rosiglitazona houve um aumento nos níveis plsmáticos de mediadores anti-inflamatórios como a IL-10 e CCL2 e decréscimo de mediadores pró-inflamatórios como TNF-α, IL-6 e de corpúsculos lipídicos, sem alteração da glicemia. Houve uma diminuição plasmática da quimiocina CXCL1 nos animais tratados com Rosiglitazona quando comparados ao grupo controle. Além disso, observamos um aumento na migração de neutrófilos peritoneaisl de animais submetidos à CLP e o pós-tratamento com Rosiglitazona foi capaz de reverter este efeito. Observamos que a Rosiglitazona diminuiu o número de unidades formadoras de colônias (UFC) do lavado peritoneal, que se correlacionou com o aumento no metabolismo oxidativo de células fagocíticas com a diminuição da taxa de mortalidade. Em um estudo in vitro com E.coli incubadas com ligantes de PPARγ observamos que não houve alteração do crescimento bacteriano, mostrando que a Rosiglitazona não parece ter um efeito direto sobre o patógeno. Em outro experimento in vitro com neutrófilos humanos incubados com LPS ou E. coli,a Rosiglitazona aumentou a eliminação bacteriana por estas células e levou a um aumento na formação de redes extracelulares de neutrófilos (NETs) por estas células. O antagonista do PPARγ, o GW9662 foi capaz de reverter este efeito. A Rosiglitazona também foi capaz de aumentar a liberação da proteína histona em polimorfonucleares (PMNs), um importante marcador na formação de NETs e o GW9662 reverteu este efeito. Nos experimentos de microcirculação cerebral, a Rosiglitazona diminuiu o rolamento, a aderência dos leucócitos no endotélio vascular, assim como a rarefação capilar, aumentando a perfusão tecidual cerebral. Estes efeitos foram independentes de alterações na pressão arterial média e frequência cardíaca. Nossos estudos indicam que a Rosiglitazona atuou em diversos parâmetros da fisiopatologia da sepse, modulando a resposta inflamatória, aumentando a eliminação bacteriana, melhorando o quadro clínico e diminuindo a mortalidade em camundongos sépticos. É de extrema importância o entendimento dos mecanismos moleculares envolvidos na sepse, para que possa servir de potencial manobra ou intervenção terapêutica no futuro. / The defective regulation of the inflammatory response to microbial products is crucial in mortality rate of patients with SIRS (systemic inflammatory response syndrome) and sepsis. Several inflammatory mediators are released and the regulation in expression of these mediators is critical for host defense, but can also result in tissue damage, multiple organ failure, and death. Antiinflammatory strategies are investigated for sepsis treatment. Studies have been focusing on transcription factors with a therapeutic interest, such as the nuclear receptor PPAR γ (Peroxisome proliferator-activated receptors γ). Our main objective was to characterize the role of PPAR γ in experimental sepsis. Survival analyzes were performed, as well as the inflammatory parameters, such as bacterial clearance, inflammatory mediators productions and cellular migration. We assessed the brain microcirculation 24 hours after CLP in animals treated with Rosiglitazone. Our results have shown an increase in survival rate with Rosiglitazone treatment. In a model of severe sepsis Rosiglitazone was equally effective in increasing the survival rate accompanied by an improvement in clinical status. The Rosiglitazone treatment increased the inflammatory mediators levels, such as IL-10 and CCL2 with a decrease of pro-inflammatory mediators such as TNF-α, IL-6, as well as a decrease in lipid bodies formation. A reduction in chemokine CXCL1 was also observed in animals treated with Rosiglitazone compared to control groups. An increase of neutrophils migration was seen in the peritoneal cavity 24 hours after CLP and the Rosiglitazone post-treatment was effective into reversing this parameter. A reduced number of colony forming units (CFU) of peritoneal fluid was also observed in rosiglitazone treatment which was directly correlated with an increase in oxidative stress and survival rate. However, in our experiments we did not observed any alteration of animals blood glucose levels. In an in vitro study with E. coli incubated only with PPARγ ligands, no changes on bacterial growth was seen, demonstrating that Rosiglitazone by itself does not have an effect on the pathogen. In another experiment with human neutrophils incubated with LPS or E. coli in the presence of Rosiglitazone, we observed an increase in the extracellular bacterial clearance mediated by netosis. The PPAR γ antagonist, GW9662, was able to reverse this effect. Rosiglitazone also enhanced the release of histone protein in PMNs, an important marker of NETs formation, and this effect was abolished by GW9662. During the assessement of cerebral microcirculation, Rosiglitazone decreased leukocyte rolling and adhesion to the vascular endothelium, as well as the capillary rarefaction, resulting with an improvement of brain perfusion. It was supposed that these effects were independent of haemodynamic changes. Finally, our studies suggested that Rosiglitazone acts on several parameters in the pathophysiology of sepsis by modulating the inflammatory response, increasing the bacterial clearance, improving clinical score, and reducing mortality rate in septic mice. In addition, it is extremely important in the understanding of molecular mechanisms involved in sepsis syndrome, thus it might serve as a potential therapeutic intervention or maneuver in the future.