Le travail présenté dans ce manuscrit concerne la fabrication de fantômes d'aorte patient spécifiques utilisant une technique de fabrication additive par impression 3D. Ces répliques sont fabriquées en matériaux synthétiques dont les caractéristiques morphologiques et les propriétés mécaniques doivent être proches de celles déterminées sur un patient. Elles permettent d'optimiser ou de développer les techniques d'imagerie médicale, de comprendre les relations entre le comportement mécanique de la paroi aortique et les caractéristiques hémodynamiques du flux sanguin mais aussi de réaliser des entrainements préopératoires aux interventions chirurgicales, telles que le traitement endovasculaire. Dans cette étude, le comportement mécanique hyper-viscoélastique de la paroi aortique est modélisé par un modèle de Maxwell solide généralisé, dont les paramètres ont permis la sélection et le développement de matériaux élastomères de type silicone aux comportements mécaniques contrôlés. Ces matériaux ont été élaborés à partir de mélanges de formulations existantes et des lois de mélange ont été comparées pour guider la définition de la composition idéale permettant d'imiter le comportement mécanique désiré. Nous avons mis au point une méthode basée sur l'imagerie médicale par ultrason, capable d'identifier les paramètres hyper-viscoélastiques d'une paroi vasculaire. Cette méthode a été validée sur des tubes réalisés avec ces formulations de silicone, dont les propriétés mécaniques ont été mesurées avec des méthodes de référence. Puis, ces silicones ont été utilisés dans un processus de fabrication additive utilisant l'impression 3D par voie indirecte. Un travail de conception assistée par ordinateur a été réalisé pour produire un fantôme d'aorte patient-spécifique présentant un anévrisme fusiforme et non-thrombosé dans la région thoracique / The present work deals with the producing of patient-specific aortic phantoms using an additive manufacturing technique by 3D printing. Phantoms are manufactured from synthetic materials with morphological and mechanical characteristics which should be close to these identified on a patient. They can be used to develop techniques of medical imaging, to understand the relationship between aortic mechanical behavior and hemodynamic properties of blood flow, as well as to perform a preoperative training of interventions, such as endovascular treatment. In this study, the hyper-viscoelastic aortic mechanical behavior was described using a generalized solid Maxwell model. Silicone materials were developed based on the model’s mechanical parameters to mimic various aortic mechanical behaviors. These materials were formulated from commercials silicones, and then mixing rules were compared to define the ideal mixture which can mimic the specific mechanical behavior. A nondestructive method based on medical imaging by ultrasound was developed to identify the parameters of a blood vessel hyper-viscoelastic model. Silicone tubes made of our formulations with known reference mechanical parameters, were used to validate this method. Then, these silicone materials were used in an additive manufacturing process using indirect 3D printing. A work of computer aided design was done to produce a patient-specific aortic phantom with a thoracic fusiform aneurysm without thrombosis

L’accident vasculaire cérébral (AVC) est une maladie débilitante qui a rendu des centaines de milliers de personnes handicapées. Les lésions du cortex moteur entraînent des déficiences motrices dont certaines sont permanentes. Le rat est le modèle animal le plus populaire dans la recherche sur les AVC. Il est capable de mouvements adroits d'atteinte et de préhension malgré un système moteur cortical beaucoup plus simple qui se compose de deux régions motrices des membres antérieurs, une plus grande région, l’aire caudale de la patte antérieure (CFA), considérée comme un équivalent du M1; et une plus petite, l’aire rostrale de la patte antérieure (RFA), considérée comme prémoteur. Leur contribution exacte à la production de mouvement, et leurs effets modulateurs sur le cortex moteur controlatéral ne sont pas clairs. L'effet des AVC sur les différentes modalités de mouvement et sur la réorganisation ipsi- et contralésionnelle n'a pas non plus été quantifié chez le rat. L'ensemble actuel d'expériences vise à établir l'impact de l'AVC ischémique sur les résultats comportementaux et les interactions corticales chez le rat. Dans le chapitre 1, le contexte scientifique et les connaissances actuelles de l’AVC comme trouble moteur du système nerveux central sont revus. Dans le chapitre 2, une relation entre les accidents vasculaires cérébraux de différentes tailles et les troubles du comportement et la récupération sur différentes modalités comportementales a été établie. Dans le chapitre 3, nous avons caractérisé les différences de retour moteur de deux régions corticales du membre antérieur et quantifié les effets modulateurs du cortex moteur du membre antérieur controlatéral sur ledit retour moteur. Enfin, nous avons quantifié la réorganisation du retour moteur et la modulation controlatérale suite à un accident vasculaire cérébral dans le cortex moteur des membres antérieurs au chapitre 4. Le chapitre 5 conclue la thèse avec une discussion générale et des orientations futures pour la recherche. Les résultats présentés ici établissent un lien clair entre les dommages aux sous-régions corticales et l'altération de domaines moteurs spécifiques. La caractérisation des différences dans les retours moteurs du CFA et du RFA ainsi que leurs interactions interhémisphériques ont confirmé leurs rôles distincts dans le contrôle moteur et établit une base pour des comparaisons avec les primates. Enfin, des preuves nouvelles et surprenantes de réorganisation bilatérale après un AVC ont été définies et caractérisées. / Stroke is a debilitating condition that has left hundreds of thousands of people disabled. Injury to the motor cortex leads to motor impairments, some of which are permanent. The rat is the most popular animal model in stroke research. It is capable of dexterous reach and grasp movements, despite having a much simpler cortical motor system, which consists of two forelimb motor regions; the larger area is the caudal forelimb area (CFA), thought to be an M1 equivalent, and the smaller one is rostral forelimb area (RFA), considered to be premotor. Neither their exact contribution to movement production nor modulatory effects on the contralateral motor cortex are clear. The effect of strokes on different movement modalities and the ipsi- and contralesional reorganization has not been quantified in the rat either. The current set of experiments set out to establish the impact of ischemic stroke on behavioral outcomes and cortical interactions in the rat. Chapter 1 introduces the scientific background and the present understanding of stroke as a motor disorder of the central nervous system. In Chapter 2, a relationship between strokes of various sizes and behavioral impairment and recovery on different behavioral modalities was established. In Chapter 3, we characterized the differences in motor outputs from two cortical forelimb regions and quantified the modulatory effects of the contralateral forelimb motor cortex on said motor outputs. Lastly, we quantified the reorganization of motor outputs and contralateral modulation following a stroke in the forelimb motor cortex in Chapter 4. Chapter 5 concludes the thesis with the general discussion and future directions. The results presented here establish a clear link between damage to cortical subregions and impairment to specific motor domains. Characterization of differences in motor outputs of the CFA and RFA as well as their interhemispheric interactions confirmed their distinct roles in motor control and lay the groundwork for comparisons to primates. Lastly, novel and surprising evidence of bilateral reorganization after stroke was defined and characterized.

Contexte : Le décès neurologique se caractérise par une perte permanente des fonctions cérébrales essentielles pour la vie, survenant suite à une lésion cérébrale majeure. Le décès isolé du tronc cérébral est une condition dans laquelle tous les critères cliniques du décès neurologique sont rencontrés, bien qu’il existe une circulation sanguine ou une perfusion tissulaire persistante au niveau du cerveau supratentoriel, tel que documenté par des tests paracliniques (communément appelés des « tests ancillaires »). Les trouvailles aux tests ancillaires soulèvent la possibilité de fonction cérébrale supratentorielle résiduelle, bien que leur réelle signification clinique demeure inconnue. Le décès isolé du tronc cérébral n’est pas considéré compatible avec le décès neurologique dans plusieurs jurisdictions à travers le monde, mais il existe peu de données sur sa prévalence, ses caractéristiques et son évolution parmi les patients admis aux soins intensifs suspectés de décès neurologique. De plus, aucun facteur de risque pour le décès isolé du tronc cérébral n’est actuellement connu. Dans le cadre de ce mémoire, deux projets ont été menés afin de caractériser la prévalence, les caractéristiques et l’évolution du décès isolé du tronc cérébral parmi les patients suspectés de décès neurologique, dans un premier temps, et d’estimer l’association entre l’accident vasculaire cérébral infratentoriel et le décès isolé du tronc cérébral dans cette population, dans un deuxième temps. Méthodes : Nous avons effectué une revue systématique et méta-analyse en suivant la méthodologie Cochrane et en interrogeant quatre répertoires d’articles scientifiques et la litérature grise. Nous avons sélectionné des études de cohorte, des études transversales, et des rapports de cas qui incluaient des patients suspectés de décès neurologique et qui rapportaient la prévalence, les caractéristiques ou l’évolution de patients avec une lésion cérébrale infratentorielle et de patients avec un décès isolé du tronc cérébral. Nous avons calculé la prévalence moyenne du décès isolé du tronc cérébral parmi les patients suspectés de décès neurologique avec une méta-analyse bayésienne hiérarchique à effet mixte. Nous avons aussi décrit les caractéristiques et l’évolution des cas de décès isolé du tronc cérébral publiés dans la litérature. Nous avons ensuite effectué une analyse de l’étude INDex, une étude observationnelle transversale, prospective et multicentrique, dans laquelle nous avons enrôlé de façon consécutive les patients adultes admis aux soins intensifs suite à une lésion cérébrale grave et suspectés de décès neurologique sur la base d’un coma profond. Nous avons identifié les patients avec l’exposition d’intérêt, soit un accident vasculaire cérébral infratentoriel, grâce à la base de données INDex et aux tomodensitométries cérébrales sans contraste. Tous les patients ont subi un examen clinique pour le décès neurologique, ainsi qu’un examen radiologique comportant une angiographie cérébrale et un scan de perfusion cérébrale par tomodensitométrie. Les issues primaires étaient le décès isolé du tronc cérébral basé sur la circulation (examen clinique compatible avec le décès neurologique et présence de circulation sanguine supratentorielle en absence de circulation sanguine infratentorielle à l’angiographie par tomodensitométrie) et le décès isolé du tronc cérébral basé sur la perfusion (examen clinique compatible avec le décès neurologique et présence de perfusion supratentorielle en absence de perfusion infratentorielle au scan de perfusion par tomodensitométrie). Nous avons estimé les associations entre l’accident vasculaire cérébral infratentoriel et les deux définitions de décès isolé du tronc cérébral grâce à des modèles de régression linéaire généralisée utilisant une fonction de liaison logit, un effet aléatoire sur l’ordonnée selon le site participant et une pondération basée sur un score de propension incluant les facteurs de confusion potentiels. Résultats : Un total de 21 études ont été incluses dans la revue systématique et méta-analyse. La prévalence moyenne du décès isolé du tronc cérébral parmi les patients suspectés de décès neurologique était de 1,5% (intervalle de densité à 95% : 0,5-3,9%), bien que le degré de confiance de cet estimé était très bas compte tenu des limitations méthodologiques et de l’hétérogénéité des études regroupées. Dans l’étude observationnelle, la prévalence du décès isolé du tronc cérébral parmi les patients suspectés de décès neurologique était de 12,7% (intervalle de confiance à 95% : 9,1-17,3%) lorsque la condition était définie selon la circulation et de 1,8% (intervalle de confiance à 95% : 0,6-4,2%) lorsqu’elle était définie selon la perfusion. Dans cette étude, nous avons observé une association entre l’accident vasculaire cérébral infratentoriel et le décès isolé du tronc cérébral basé sur la circulation (rapport de cotes ajusté : 2,52; intervalle de confiance à 95% : 1,53-4,17) et entre l’accident vasculaire cérébral infratentoriel et le décès isolé du tronc cérébral basé sur la perfusion (rapport de cotes ajusté : 16,81; intervalle de confiance à 95% : 3,95-71,51). Discussion : Ces trouvailles suggèrent que le décès isolé du tronc cérébral est rare parmi les patients suspectés de décès neurologique et que l’accident vasculaire cérébral infratentoriel pourrait être un facteur de risque dans cette population. / Background: Death by neurologic criteria is characterized by the permanent loss of brain functions essential for life following a severe brain injury. Isolated brainstem death is a medical condition in which all clinical criteria of death by neurologic criteria are fulfilled, but there is persistant supratentorial cerebral blood flow or perfusion on paraclinical testing (“ancillary testing”). These paraclinical findings suggest the possibility that there may be residual supratentorial brain function in isolated brainstem death, although the actual clinical implications of these findings are uncertain. Isolated brainstem death is not considered compatible with death by neurologic criteria in many jurisdictions around the world, but there is little data on its prevalence, characteristics and evolution among patients admitted to the intensive care unit and suspected of neurological death. Furthermore, there are no known risk factors for isolated brainstem death. In this thesis, two projects were conducted in order to characterize the prevalence, caracteristics and evolution of isolated brainstem death among patients suspected of death by neurologic criteria, and to estimate the association between infratentorial stroke and isolated brainstem death in this same population. Methods: We conducted a systematic review and meta-analysis following guidance from the Cochrane group, conducting our searches in four databases and the grey literature. We selected cohort and cross-sectional studies, as well as case reports, including patients suspected of death by neurologic criteria and reporting the prevalence, the characteristics or the evolution of patients with an infratentorial brain injury and of patients with isolated brainstem death. We estimated the mean prevalence of isolated brainstem death among patients suspected by death by neurologic criteria with a hierarchial mixed-effects Bayesian meta-analysis. We decribed the characteristics and evolution of patients with isolated brainstem death published in the literature. We also performed an analysis of the INDex trial, which was an observational, cross-sectional, prospective and multicentric study, in which we enrolled consecutive adult patients admitted to the intensive care unit following a severe brain injury and suspected of death by neurologic criteria based on a deep coma. We identified patients with the exposure of interest, infratentorial stroke, using the INDex database and non-contrast brain CT scans. All patients underwent clinical evaluation for death by neurologic criteria as well as radiologic evaluation with cerebral CT-angiography and CT-perfusion scans. Primary outcomes were isolated brainstem death based on flow (clinical examination consistent with death by neurologic criteria and presence of supratentorial blood flow in the absence of infratentorial flow on CT-angiography) and isolated brainstem death based on perfusion (clinical examination consistent with death by neurologic criteria and presence of supratentorial perfusion in the absence of infratentorial perfusion on CT-perfusion). We estimated associations between infratentorial stroke and both definitions of isolated brainstem death using generalized linear regression models with a logit function, random effects in the intercept according to the participating site, and inverse probability weighting based on a propensity score including all potential confounders. Results: In total, 21 studies were included in the systematic review and meta-analysis. The mean prevalence of isolated brainstem death among patients suspected of death by neurologic criteria was 1.5% (95% highest density interval: 0.5-3.9%), although the level of certainty in this estimate was very low due to methodological limitations and heterogeneity in included studies. In the observational study, the prevalence of isolated brainstem death among patients suspected of death by neurologic criteria was 12.7% (95% confidence interval: 9.1-17.3%) when the condition was based on flow and 1.8% (95% confidence interval: 0.6-4.2%) when it was based on perfusion. In this study, we observed an association between infratentorial stroke and isolated brainstem death based on flow (adjusted odds ratio: 2.52; 95% confidence interval: 1.53-4.17) and between infratentorial stroke and isolated brainstem death based on perfusion (adjusted odds ratio: 16.81; 95% confidence interval: 3.95-71.51). Discussion: These findings suggest that isolated brainstem death is rare among patients suspected of death by neurologic criteria and that infratentorial stroke may be a risk factor for this condition in this population.

Il est reconnu que les survivants d’accident vasculaire cérébral (AVC) présentent un important déconditionnement physique ainsi qu’une grande prévalence de comorbidités cardiovasculaires qui augmente considérablement le risque de subir un autre événement cardiovasculaire. En prévention secondaire, mis à part le traitement pharmacologique, il existe actuellement très peu de prise en charge de ces facteurs de risque lors de la phase de retour en communauté des patients. Pourtant, les lignes directrices recommandent l’activité physique de type aérobie comme moyen efficace de prévention cardiovasculaire. Par ailleurs, il existe de plus en plus de données probantes suggérant que l’entraînement par intervalles à haute intensité (HIIT) représenterait une forme d’exercice efficace pour améliorer la capacité cardiorespiratoire et le profil de santé chez différentes populations symptomatiques. La littérature demeure, toutefois, limitée quant à l’utilisation de cette méthode post-AVC. L’objectif général de cette thèse était de développer et d’évaluer un programme d’exercice incluant le HIIT en combinaison avec l’entraînement continu à intensité moyenne (MICT) pour les personnes ayant vécu un AVC ischémique ou une ischémie cérébrale transitoire (ICT) en prévention secondaire dans la phase chronique de la maladie. Les différentes étapes de cette recherche ont permis la rédaction de quatre articles scientifiques. Premièrement, la faisabilité et l’acceptabilité du protocole d’exercice élaboré incluant le HIIT ont été évaluées de façon favorable à la suite d’une intervention de trois mois. Cette première étude aura permis d’optimiser notre protocole pour développer les étapes subséquentes. En second lieu, l’efficacité du protocole lors d’une intervention de six mois a été évaluée dans une étude contrôlée randomisée en démontrant notamment une amélioration de la capacité cardiorespiratoire ainsi que des marqueurs d’anxiété et de dépression qui persistaient six mois après l’arrêt du programme supervisé comparativement à un groupe contrôle. Cette deuxième étude a également permis de comparer notre programme combiné contenant du HIIT à un programme d’activité physique standard comprenant seulement du MICT, sans toutefois démontrer aucune supériorité du protocole expérimental sur les variables cliniques mesurées. En troisième lieu, les réponses aiguës de la mesure ambulatoire de la pression artérielle à la suite d’un entraînement HIIT et à un iv entraînement MICT ont démontré un effet hypotenseur perdurant jusqu’à huit heures post-exercice, lequel était comparable pour les deux types d’entraînement. Finalement, une quatrième étude qualitative a permis de mettre en lumière une acceptabilité favorable des participants au programme comprenant du HIIT en plus de permettre de comprendre leur expérience afin de bonifier et d’optimiser des recherches futures. Cette thèse a contribué à l’avancement des connaissances en lien avec l’utilisation de la méthode HIIT chez les victimes d’AVC ischémique ou d’ICT dans la phase de réintégration et de maintien en communauté du continuum de soins post-AVC. Cette recherche a démontré un effet favorable sur des variables cliniques en plus d’avoir mis de l’avant l’acceptabilité positive du projet par les participants. Toutefois, les résultats ne supportent pas de supériorité d’inclure la méthode HIIT par rapport à l’utilisation du MICT seulement. Cette thèse soutient donc que l’ajout du HIIT pourrait être une alternative efficace dans un objectif de prévention secondaire en phase chronique de l’AVC ischémique et de l’ICT. Ce qui importe réellement est de rendre l’activité physique aérobie accessible, faisable et acceptable pour améliorer la santé et la qualité de vie des survivants d’AVC. / Stroke survivors have significant physical deconditioning and a high prevalence of cardiovascular comorbidities that significantly increase the risk of another cardiovascular event. In secondary prevention, apart from pharmacological treatment, there is currently little management of these risk factors during the phase of community reintegration. However, guidelines recommend aerobic exercise as an effective method of cardiovascular protection. In addition, there is growing evidence to suggest that high-intensity interval training (HIIT) is an effective form of exercise for improving cardiorespiratory fitness and health profile in different symptomatic populations. However, the literature remains limited on the use of this method post-stroke. The overall objective of this thesis was to develop et evaluate a realistic physical activity program including a combination of HIIT and moderate intensity continuous training (MICT) for people with ischemic stroke or transient ischemic attack (TIA) for secondary prevention in the chronic phase of the disease, thus addressing a clinical need. The different steps of this research led to the writing of four scientific articles. First, the feasibility and acceptability of the protocol developed were favorably evaluated following a three-month intervention. This first study allowed us to optimize our protocol to develop the subsequent steps. Secondly, the effectiveness of our protocol during a sixmonth intervention was evaluated in a randomized controlled study by demonstrating an improvement in cardiorespiratory capacity as well as markers of anxiety and depression that persisted six months after the program supervision was stopped compared to a control group. This second study also compared our program containing HIIT to a standard physical activity program with MICT without, however, showing any superiority of our combinated protocol on our variables. Third, the acute responses of ambulatory blood pressure measurement following HIIT training and MICT training demonstrated a hypotensive effect lasting up to eight hours post-exercise that was comparable for both types of intervention. Finally, a fourth qualitative study revealed a favorable acceptability of the participants to the combined program including HIIT and allowed us to understand their experience in order to improve and optimize future research. This thesis has contributed to the advancement of knowledge related to the use of HIIT post-stroke or TIA. Our research has demonstrated a positive effect on clinical variables and has highlighted the positive acceptability of the project by the participants. However, our results do not support a superiority of including the HIIT method over the use of MICT alone. This thesis therefore argues that the addition of HIIT could be an effective alternative in a secondary prevention goal in the chronic phase of ischemic stroke and TIA, but what really matters is making aerobic physical activity accessible to improve the health and quality of life of stroke survivors.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Contexte. L’obésité infantile est un fardeau en croissance à l’échelle mondiale. Il existe une association entre l’obésité infantile et le développement de maladies cardiovasculaires à l’âge adulte. L’épaisseur intima-média (IMT) et l’étude d’élastographie vasculaire non-invasive (NIVE) sont des outils échographiques qui pourraient permettre une détection subclinique de l’athérosclérose précoce chez l’enfant. Objectif. Évaluer l’efficacité des méthodes de mesure d’IMT et de NIVE comme marqueurs d’athérosclérose subclinique chez les enfants. Méthodes. Étude de reproductibilité inter- et intraopérateur pour les techniques : IMT en Mode-B, IMT par NIVE, et 4 paramètres d’élastographie vasculaire calculés grâce à NIVE (n=30) dans un premier article. Étude de corrélations et de régressions afin d’évaluer les associations entre l’IMT et NIVE avec multiples facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (n=92) dans un second article. Revue systématique afin d’évaluer l’association entre l’hygiène dentaire et l’IMT chez l’enfant dans un troisième article. Résultats. Pour l’article 1, les 2 méthodes de mesure de l’IMT étaient reproductibles, mais pas interchangeables. La méthode NIVE était reproductible pour les mesures des paramètres d’élastographie. Pour l’article 2, l’IMT n’était pas significativement associé à des facteurs de risques. Les paramètres de NIVE étaient associés à plusieurs mesures d’adiposité et de pression artérielle. Pour l’article 3, deux articles ont confirmé un lien entre l’hygiène dentaire et l’augmentation de l’IMT chez les enfants. Conclusion. Les paramètres NIVE ont un plus grand potentiel pour la détection d’athérosclérose subclinique chez les enfants préadolescents (11-14.9 ans) que l’IMT. L’association entre l’inflammation provenant d’une pauvre hygiène dentaire et l’augmentation de l’IMT est une piste à explorer davantage. / Context. Childhood obesity is a growing global burden. There is an association between childhood obesity and the development of cardiovascular diseases in adulthood. Intima-media thickness (IMT) and non-invasive vascular elastography (NIVE) are ultrasound tools that could allow subclinical detection of early atherosclerosis in children. Objective. To assess the value of IMT and NIVE measurement methods as markers of subclinical atherosclerosis in children. Methods. Inter- and intra-operator reproducibility study for techniques: IMT in B-Mode, IMT by NIVE, and 4 vascular elastography parameters calculated using NIVE (n=30) in the first article. Correlations and regressionsstudy to assess associations between IMT and NIVE parameters with multiple risk factors for cardiovascular disease (n=92) in the second article. Systematic review to assess the association between dental hygiene and IMT in children in the third article. Results. For article 1, IMT measurement methods were reproducible but not interchangeable. The NIVE method was reproducible for elastography parameters. For article 2, IMT was not significantly associated with cardiovascular risk factors. NIVE parameters were associated with several adiposity and blood pressure measurements. For the third article, two papers confirmed a link between dental hygiene and increased IMT in children. Conclusion. NIVE parameters have a greater potential for the detection of subclinical atherosclerosis in pre-adolescent children (11- 14.9 years), than IMT. The association between inflammation from poor dental hygiene and increased IMT should be further explored.

Les mécanismes de plasticité associés aux accidents vasculaires cérébraux ischémiques (AVCi) ont été largement étudiés dans le cortex moteur des souris. Bien que les déficits moteurs soient communs et apparents, un AVCi peut également altérer les fonctions sensorielles comme la vision et provoquer une cécité corticale qui se manifeste par une perte complète de la vision. En comparaison, les mécanismes neurologiques sous-jacents des déficits visuels engendrés par les AVCi sont peu décrits. Ces troubles visuels peuvent survenir lorsque des aires corticales visuelles ou non-visuelles sont lésées, néanmoins, l’implication des aires visuelles primaires est plus fréquemment relevée. Une récupération partielle des fonctions visuelles est possible, mais elle est rarement complète. Maintenant que la souris est considérée comme un excellent modèle animal pour les neurosciences de la vision, il est désormais très pertinent d’explorer les mécanismes de plasticité des AVCi dans le cortex visuel en utilisant des approches similaires à celles employées dans le cortex moteur. L’imagerie calcique mésoscopique est particulièrement appropriée pour étudier longitudinalement la plasticité des circuits neuronaux à l’échelle du cortex. Le but a été de développer un modèle préclinique de cécité corticale en mesurant l’activité cérébrale spontanée et évoquée après une lésion photothrombotique dans le cortex visuel primaire de souris à l’aide de l’imagerie calcique mésoscopique. Une diminution de l’activité neuronale spontanée, combinée à une augmentation de l’excitotoxicité et une réduction locale de la perfusion sanguine, ainsi qu’une perte des fonctions visuelles ont été observées après l’induction de l’AVCi. Deux semaines plus tard, l’activité neuronale spontanée commençait à s’améliorer et une récupération partielle des réponses évoquées par les stimulations visuelles a été notée après un mois. La plupart des déficits fonctionnels observés en imagerie calcique corrélaient avec le volume de la lésion. Le développement de ce nouveau modèle expérimental ouvrira le chemin vers d’autres études s’intéressant aux mécanismes de la réorganisation fonctionnelle associés aux lésions dans le cortex visuel. / Stroke-related mechanisms, such as remapping and rewiring, have been widely studied in the motor cortex of mice. Although motor impairments are common after an ischemic stroke, it can also affect sensory function such as vision and manifest as a complete loss of vision known as cortical blindness. The underlying neurological mechanisms of visual deficits related to strokes are poorly described, but they can occur when non-visual and visual areas are damaged, still, the primary visual areas are most likely to be involved. Partial recovery of vision loss can happen, but it rarely leads to complete recovery. Now that the mouse is considered an excellent model for visual neurosciences, it would be relevant to explore stroke-related mechanisms in the visual cortex using similar approaches to motor studies. Among them, widefield calcium imaging (WCI) is particularly appropriate to study cortex-wide plasticity of neuronal circuits longitudinally. The goal of this study was to develop a preclinical model of cortical blindness by measuring spontaneous and visually evoked brain activity after a photothrombotic stroke in the primary visual area of mice using WCI. After the stroke, spontaneous neuronal activity fluctuations decreased and were associated with increased excitotoxicity and reduced blood perfusion. Spontaneous neuronal activity started to improve two weeks after the stroke. It was accompanied by a loss in visual responses that recovered partially 1 month after the stroke. Most functional deficits were correlated with lesion size. By providing this new experimental model, this study will hopefully pave the way for numerous subsequent studies interested in understanding the mechanisms of functional reorganization associated with brain lesions in the visual cortex.

Le présent mémoire comportait deux buts expérimentaux principaux. Tout d'abord, nous avons fait l'étude in vivo du remodelage à long terme du réseau microvasculaire de la peau reconstruite endothélialisée suite à sa transplantation chez la souris. La peau reconstruite endothélialisée est un biopolymère tridimensionnel constitué en majeur partie de collagène bovin sur lequel nous cultivons des fibroblastes, des kératinocytes et des cellules endothéliales d'origine humaine afin de développer un modèle expérimental comportant des caractéristiques similaires à celles présentées par la peau normale humaine. Nous avons observé une diminution progressive de la quantité de tabules d'origine humaine au sein du greffon au profit de capillaires murins qui ont envahi ce dernier et lui ont permis de s'intégrer au sein des tissus hôtes. Ces résultats montrent que notre peau reconstruite est vascularisée par les vaisseaux hôtes et que cette dernière pourrait donc éventuellement être utilisée à des fins thérapeutiques afin de recouvrir des plaies présentant une perte tissulaire importante. Le deuxième but visé était de développer à partir de notre PRL un modèle de culture de cellules malignes mélanocytaires. Des cellules tumorales provenant de lésions primaires et de sites métastatiques ont été cultivées sur les PRL pendant un total de 31 jours. Ces dernières ont bien proliféré au sein du biopolymère et la quantité ensemencée a influencé la densité de capillaires retrouvée au sein du modèle in vitro. Ces résultats nous indiquent que notre PRL pourrait devenir un bon modèle expérimental nous permettant d'étudier la physiopathologie cancéreuse ainsi que les interactions existant entre les cellules tumorales et le réseau micro-vasculaire de leur environnement.

L’hypertension artérielle secondaire à la progression de l’insuffisance rénale chronique (IRC) est généralement associée à une dysfonction de l’endothélium vasculaire, caractérisée par une production exagérée de vasoconstricteurs tels l’endothéline-1 (ET-1) et l’angiotensine II (Ang II) et une réduction de la relâche de vasodilatateurs dont le monoxyde d’azote (NO). Cette dysfonction endothéliale peut entraîner la surproduction du transforming growth factor-Beta 1 (TGF-β1), une cytokine aux propriétés pro-fibrosantes et hypertrophiques. Nos travaux ont pour but d’élucider les interactions entre les facteurs dérivés de l’endothélium en IRC. Dans un premier temps, nous avons étudié l’implication de l’ET-1 chez le rat urémique avec masse rénale réduite, en utilisant un antagoniste des récepteurs ETA de l’ET-1, l’ABT-627. Une semaine après l’induction de l’insuffisance rénale par néphrectomie subtotale 5/6, des rats urémiques recevant l’ABT-627 sont comparés avec un groupe de rats urémiques ne recevant aucun traitement et des témoins, sur une période de 6 semaines. À la fin de l’étude, la pression artérielle systolique des animaux urémiques est augmentée comparativement à celle des animaux témoins. Les animaux urémiques présentent une augmentation de la créatinine sérique, de la protéinurie, de l’excrétion urinaire d’ET-1 et du TGF-β1 ainsi que de l’expression de l’ARNm du TGF-β1 dans le cortex rénal. De plus, ils montrent une augmentation de l’expression d’ET-1 et du TGF-β1 dans l’endothélium vasculaire de l’aorte thoracique. Par ailleurs, l’expression de l’ARNm du récepteur ETB de l’endothéline est réduite dans le cortex rénal des animaux urémiques. Les dommages histologiques rénaux comprennent de la glomérulosclérose, de la nécrose tubulaire et de la fibrose interstitielle associée à une production accrue d’alpha-actine de muscle lisse (α-SMA). Le traitement des animaux urémiques avec l’ABT-627 atténue l’élévation de la pression artérielle et les dommages histologiques rénaux, sans toutefois prévenir la détérioration progressive de la fonction rénale. Par ailleurs, l’ABT-627 ne contre pas la surproduction vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1 ainsi que la réduction de l’expression rénale du récepteur ETB chez l’animal urémique. Ces résultats montrent que l’ET-1 est impliquée, du moins en partie, dans la pathogenèse de l’hypertension et des dommages rénaux chez le rat urémique. Cependant, le blocage des récepteurs ETA ne confère pas la protection cardiovasculaire et rénale escomptée, suggérant l’implication d’autres facteurs tels le TGF-β1 et l’Ang II dans ce modèle animal d’insuffisance rénale. Dans une seconde étude, nous avons évalué l’implication du TGF-β1 dans la pathogenèse de l’hypertension artérielle associée à l’insuffisance rénale, en utilisant le même modèle animal que précédemment. Pour ce faire, nous avons comparé les effets de la neutralisation du TGF-β1 avec l’anticorps 1D11 avec un antagoniste des récepteurs AT1 de l’Ang II chez l’animal urémique. Après 6 semaines de traitement, la pression artérielle systolique des animaux urémiques est augmentée comparativement à celle des animaux témoins. Les animaux urémiques présentent une augmentation significative de la créatinine sérique, de la protéinurie, de l’expression endothéliale d’ET-1 dans l’aorte thoracique et du TGF-β1 dans le cortex rénal, ainsi qu’une diminution de la créatinine urinaire et de la clairance de la créatinine. Ils montrent aussi des signes évidents d’hypertrophie cardiaque. Le traitement des animaux urémiques avec l’anticorps 1D11 diminue de façon significative la pression artérielle systolique, sans toutefois prévenir la détérioration de la fonction rénale et l’hypertrophie cardiaque, ni contrer la surexpression vasculaire d’ET-1 et rénale du TGF-β1. Par contre, le traitement des animaux urémiques avec le losartan normalise la pression artérielle systolique et la protéinurie, prévient l’hypertrophie cardiaque et limite la surexpression vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1. Ainsi, la neutralisation du TGF-β1 atténue l’élévation de la pression artérielle systolique chez l’animal urémique, sans toutefois prévenir la détérioration de la fonction rénale ni la surexpression vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1. À la lumière des résultats obtenus, il semble que le développement de l’hypertension artérielle associée à l’insuffisance rénale dans notre modèle expérimental soit attribuable plus particulièrement à l’action de l’Ang II. Les effets de l’Ang II seraient médiés en partie par l’ET-1 et le TGF-β1, qui agissent possiblement de façon indépendante. / Hypertension in chronic renal failure (CRF) is associated with endothelial dysfunction, which is characterized by exaggerated production of vasoconstrictors such as endothelin-1 (ET-1) and angiotensin II (Ang II) and a reduction in vasodilators such as nitric oxide (NO). Endothelial dysfunction could lead to TGF-β1 overproduction, a cytokine with pro-fibrotic and hypertrophic properties. Our studies aimed at elucidating the interactions between the endothelium-derived factors in CRF. In a first study, we investigated the role of ET-1 in the rat remnant kidney model of CRF, using the ETA receptor antagonist ABT-627. One week after renal mass reduction, uremic rats receiving ABT-627 were compared with untreated uremic rats and sham-operated rats, during 6 weeks. At the end of the study, systolic blood pressure was elevated in uremic rats as compared to sham-operated animals. Uremic animals showed increased serum creatinine, proteinuria, ET-1 and TGF-β1 urinary excretion and renal TGF-β1 mRNA expression. In addition, ET-1 and TGF-β1 expression was increased in the vascular endothelium of thoracic aorta of uremic animals. However, ETB mRNA expression was reduced in the renal cortex of uremic animals. The renal histological damages were comprised of glomerulosclerosis, tubular necrosis and interstitial fibrosis, which was associated with increased alpha-smooth muscle actin (α-SMA) expression. Treatment with ABT-627 attenuated the rise in systolic blood pressure and the renal damages, but did not prevent the progressive decline in renal function, the ET-1 and TGF-β1 overproduction nor the reduction in ETB receptor expression. Our results show that ET-1 is involved, at least in part, in the pathogenesis of hypertension and the renal injuries in uremic rats. However, ETA receptor blockade does not confer the anticipated cardiovascular and renal protection, suggesting the implication of other factors such as TGF-β1 and Ang II in this animal model of CRF. In a second study, we evaluated the involvement of TGF-β1 in the pathogenesis of hypertension associated with renal insufficiency, in the same animal model. We compared the effects of the TGF-β1 neutralizing antibody 1D11 and the Ang II AT1 receptor antagonist losartan. At the end of the study, systolic blood pressure was increased in uremic animals as compared to the controls. Uremic animals presented a significant increase in serum creatinin, proteinuria, expression of ET-1 in the vascular endothelium of thoracic aorta and renal cortex production of TGF-β1, as well as a reduction in creatinine clearance. They also showed obvious signs of cardiac hypertrophy. Treatment with the 1D11 antibody reduced the rise in systolic blood pressure without preventing the decline in renal function and cardiac hypertrophy nor the vascular ET-1 and renal TGF-β1 overexpression. In contrast, treatment with losartan normalized systolic blood pressure and proteinuria, prevented the cardiac hypertrophy and attenuated the vascular and renal ET-1 and TGF-β1 overexpression. Therefore, neutralization of TGF-β1 attenuates the rise in systolic blood pressure in uremic animal, without preventing the deterioration of renal function or the vascular and renal overexpression of ET-1 and TGF-β1. Based on these studies, the development of hypertension associated with the renal insufficiency in this experimental model is likely attributed to Ang II. The effects of Ang II may be mediated by ET-1 and TGF-β1, which appears to act in an independent manner.

L’accident vasculaire cérébral (AVC) est une cause principale de décès et de morbidité dans le monde; une bonne partie des AVC est causée par la plaque d’athérosclérose carotidienne. La prévention de l’AVC chez les patients ayant une plaque carotidienne demeure controversée, vu les risques et bénéfices ambigus associés au traitement chirurgical ou médical. Plusieurs méthodes d’imagerie ont été développées afin d’étudier la plaque vulnérable (dont le risque est élevé), mais aucune n’est suffisamment validée ou accessible pour permettre une utilisation comme outil de dépistage. L’élastographie non-invasive vasculaire (NIVE) est une technique nouvelle qui cartographie les déformations (élasticité) de la plaque afin de détecter les plaque vulnérables; cette technique n’est pas encore validée cliniquement. Le but de ce projet est d’évaluer la capacité de NIVE de caractériser la composition de la plaque et sa vulnérabilité in vivo chez des patients ayant des plaques sévères carotidiennes, en utilisant comme étalon de référence, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) à haute-résolution. Afin de poursuivre cette étude, une connaissance accrue de l’AVC, l’athérosclérose, la plaque vulnérable, ainsi que des techniques actuelles d’imagerie de la plaque carotidienne, est requise. Trente-et-un sujets ont été examinés par NIVE par ultrasonographie et IRM à haute-résolution. Sur 31 plaques, 9 étaient symptomatiques, 17 contenaient des lipides, et 7 étaient vulnérables selon l’IRM. Les déformations étaient significativement plus petites chez les plaques contenant des lipides, avec une sensibilité élevée et une spécificité modérée. Une association quadratique entre la déformation et la quantité de lipide a été trouvée. Les déformations ne pouvaient pas distinguer les plaques vulnérables ou symptomatiques. En conclusion, NIVE par ultrasonographie est faisable chez des patients ayant des sténoses carotidiennes significatives et peut détecter la présence d’un coeur lipidique. Des études supplémentaires de progression de la plaque avec NIVE sont requises afin d’identifier les plaques vulnérables. / Stroke is a leading cause of death and morbidity worldwide, and a significant proportion of strokes are caused by carotid atherosclerotic plaque rupture. Prevention of stroke in patients with carotid plaque poses a significant challenge to physicians, as risks and benefits of surgical or medical treatments remain equivocal. Many imaging techniques have been developed to identify and study vulnerable (high-risk) atherosclerotic plaques, but none is sufficiently validated or accessible for population screening. Non-invasive vascular elastography (NIVE) is a novel ultrasonic technique that maps carotid plaque strain (elasticity) characteristics to detect its vulnerability; it has not been clinically validated yet. The goal of this project is to evaluate the ability of ultrasound NIVE strain analysis to characterize carotid plaque composition and vulnerability in vivo in patients with significant plaque burden, as determined by the reference standard, high resolution MRI. To undertake this study, a thorough understanding of stroke, atherosclerosis, vulnerable plaque, and current non-invasive carotid plaque imaging techniques is required. Thirty-one subjects underwent NIVE and high-resolution MRI of internal carotid arteries. Of 31 plaques, 9 were symptomatic, 17 contained lipid and 7 were vulnerable on MRI. Strains were significantly lower in plaques containing a lipid core compared to those without lipid, with high sensitivity and moderate specificity. A quadratic fit was found between strain and lipid content. Strains did not discriminate symptomatic patients or vulnerable plaques. In conclusion, ultrasound NIVE is feasible in patients with significant carotid stenosis and can detect the presence of a lipid core. Further studies of plaque progression with NIVE are required to identify vulnerable plaques.