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Eine häufige Komplikation diverser Malignome ist die Hirnmetastasierung. Im Verlauf einer Krebserkrankung kommt es bei mehr als einem Drittel aller Patienten mit einem soliden Tumor zur Absiedelung von Tochterzellen ins Gehirn. Therapeutisch einzuleitenden Maßnahmen hängen maßgeblich davon ab, wie zahlreich und wie groß die vorhandenen Hirnmetastasen sind. Zumeist wird so zwischen eine lokalen Therapie oder Ganzhirnbestrahlung entschieden. Nichtsdestotrotz bleibt die Prognose oft mit einer medianen Überlebenszeit von maximal 12 Montane sehr schlecht. Faktoren, die die Anzahl und Größe von Hirnmetastasen beeinflussen, sind bis heute nur wenig definiert. Die Metastasierung eines Primärtumors in das zentrale Nervensystem (ZNS) scheint von hämatogener Tumorzellaussaat und einer Affinität zum ZNS abhängig zu sein. Eine gesicherte Blutversorgung ist unerlässlich für das Wachstum von Metastasen im ZNS. Ob Neoangiogenese oder die Anpassung an vorhandene Gefäße durch Patienten-abhängige Faktoren beeinflusst werden, ist nicht detailliert untersucht. Ziel dieser Studie war die retrospektive Beurteilung des Einflusses von Alter und zerebraler Mikroangiopathie auf die Anzahl und Große von Hirnmetastasen diverser Tumortypen. Initial wurden alle Patienten, bei denen von Oktober 2004 bis Januar 2016 am Universitätsklinikum Leipzig die Diagnose „Hirnmetastase oder Hirnmetastasierung“ gestellt wurde, gesammelt. Basierend auf zwei Hauptkriterien wurden diese anschließend selektiert. Voraussetzungen für die Aufnahme in diese Studie waren eine vollständige Krankenakte mit allen biologischen Daten, als auch ein 3D-T1 gewichtete MRT-Aufnahme vor und nach Kontrastmittelgabe, und eine T2/FLAIR Aufnahme vor begonnener Behandlung. Ein 3-Tesla MRT wurde hierzu verwendet; die Schichtdicke betrug 1 bis 1.5 mm. Die MRT-Aufnahmen wurden hinsichtlich der Anzahl und Größe der Hirnmetastasen, sowie des Grades der Läsionen der weißen Hirnsubstanz (White Matter Lesions, WML) analysiert. Die Patienten wurden anschließend basierend auf Altersgruppen- und WML-Grad Zugehörigkeit univariat und multivariat betrachtet. Zur Untersuchung des Alters, im Rahmen des WML Grades, erfolgten zwei Untergruppierung: 1) Patienten  65 vs. Patienten >65 Jahre; 2) Einteilung nach Dekaden, beginnend bei 30 und endend bei 100 Jahren. Der Grad der Läsionen der weißen Hirnsubstanz – als Marker der zerebralen Mikroangiopahie – wurde basierend auf der vierstufigen Fazekas-Skala (0-3) (Fazekas et al. 1987) ermittelt. Patienten ohne hyperintense Läsionen der weißen Substanz wurden dem WML Grad 0, mit punktförmigen Läsionen dem Grad 1, mit beginnend konfluierenden punktförmigen Läsionen dem WML Grad 2 und großen konfluierenden Läsionen dem WML Grad 3 zugeordnet. Innerhalb dieser Untergruppen wurden durchschnittliche Metastasenzahl und der mittlere Durchmesser der Raumforderungen berechnet. Zur statistischen Analyse wurde die Software SPSS V22.0 von IBM eingesetzt. Zu Beginn wurden alle Daten mittels Kolmogorov-Smirnov Test auf Normalverteilung überprüft. Da die gemessenen Daten höchst signifikant (p=0.001) keiner Normalverteilung folgten, wurden alle weiteren Analysen mittels nicht-parametrischer statistischer Tests (Mann-Whitney U-Test bei N=2, Independent Samples Kruskal-Wallis-Test bei N>2) durchgeführt. Univariate und multivariate Analysen wurden zur Beurteilung individueller und kumulativer Effekte verwendet. Die statistische Signifikanz wurde bei einem p-Wert < 0.05 akzeptiert. Diese wurde mit zusätzlichen Korrelationsanalysen verschiedener Parameter mittels Pearson’s Chi-Square Test of Independence (pχ2) ergänzt. Die Patienten dieser Studie waren überwiegend männlich (60.5 %, n=121) und - in einem Bereich von 32 bis 91 Jahren - im Median 64,5 Jahre alt. Die Kohorte bestand aus Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC, n=89), kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC, n=14), Mammakarzinom (BC, n=20), malignen Melanom (MM, n=30), Nierenzellkarzinom (RCC, n=17), kolorektalen Karzinom (CRC, n=10) und anderen Tumorarten (OT, n=20). Ein Anteil von 31 der 200 Patienten (15.5 %) hatte eine Hirnmetastase, 42 Patienten (21 %) zeigten zwei und 91 (45.5 %) 3–9 Metastasen. 36 Patienten hatten über 9 Metastasen. Die Analyse des cMRT ergab, dass insgesamt 88 Patienten (44%) keine WML zeigten, wohingegen 74 (37%) dem WML Grad 1, 37 (18.5%) Grad 2 und nur 1 Fall (0.5%) Grad 3 zugeordnet werden konnte. Die Veränderungen der weißen Substanz waren wesentlich häufiger und gravierender in Patienten mit NSCLC, RCC und CRC (Median: WML1) anzutreffen, als im Vergleich zu Patienten mit MM, BC oder SCLC (WML0). Die durchschnittliche Anzahl (pNoM=0.832) und der mittlere Durchmesser (pmDM=0.662) der Hirnmetastasen waren nicht signifikant verschieden zwischen Patienten 65 und >65 Jahren oder bei einer Einteilung nach Dekaden. In monovariater Analyse zeigten Patienten mit einem WML Grad 1 (NoM: 5.595.68; p=0.009) und Grad 2 (NoM: 3.683.81; p = 0.002) signifikant weniger Hirnmetastasen als Patienten ohne WML (NoM: 6.996.04; pNoM= 0.013). Mit zunehmendem Alter war der WML-Grad signifikant höher (p=0.001, r=0.422). Innerhalb der Patienten mit NSCLC (p=0.048) und bei Patienten mit anderen Tumorarten (SCLC, MM, BC, RCC, CRC, OT, n=111, p=0.05) war mit zunehmendem WML-Grad die Anzahl von Hirnmetastasen signifikant geringer. Im Gegensatz zur Anzahl, war der Durchmesser der Hirnmetastasen zwischen WML-Graden nicht unterschiedlich (p=0.0806). Weiterhin konnte kein Zusammenhang zwischen WML-Grad und Metastasierung in die weiße Hirnsubstanz festgestellt werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass sich ein hoher Grad an WML bei verschiedenen Tumorarten reduzierend auf die Anzahl von Hirnmetastasen auswirkt, während das Patientenalter keinen Einfluss hat. Veränderungen der Hirngefäße im Rahmen zerebraler Mikroangiopathie, können somit die Absiedelung von Tumorzellen in das zentrale Nervensystem erschweren. Dieser Sachverhalt könnte auch für die Therapie von Hirnmetastasen mit Ganzhirnbestrahlung relevant sein. So hat die Ganzhirnbestrahlung von Hirnmetastasen neben einem lokaltherapeutischen Effekt auf die sichtbaren Hirnmetastasen auch einen prophylaktischen Einfluss auf makroskopisch nicht-befallene Hirnbereiche. Dieser prophylaktische Effekt ist nach unseren Daten bei Patienten mit Mikroangiopathie mutmaßlich weniger relevant, was eher für die Anwendung lokaler Therapien (stereotaktische Bestrahlung, Resektion) statt Ganzhirnbestrahlung bei diesen Patienten spricht.:INHALTSVERZEICHNIS VORWORT 4 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 7 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 9 TABELLENVERZEICHNIS 9 1 EINFÜHRUNG 10 1.1 Anatomie der Blutversorgung des Gehirns 10 1.1.1 Arterielle zerebrale Gefäßversorgung 10 1.1.1.1 Karotisstromgebiet (KSG) 10 1.1.1.2 Vertebrobasilläres Stromgebiet (VBS) 12 1.1.2 Venöse zerebrale Gefäßversorgung 12 1.1.3 Kleinkalibrige Gefäßversorgung des Gehirns 13 1.2 Die zerebrale Mikroangiopathie 14 1.2.1 Definition 14 1.2.2 Inzidenz, Pathologie und Pathogenese 15 1.2.3 Zusammenfassende Epikrise zerebraler Mikroangiopathie 20 1.2.4 Hirnschäden durch Mikroangiopathien 22 1.3 Zerebrale Mikroangiopathie in der Magnetresozanztomographie 24 1.4 Zerebrale Metastasierung 30 1.5 Zielsetzung und Rationale der Untersuchung 33 2 VORBEMERKUNG ZU VERÖFFENTLICHUNG 35 3 PUBLIKATION 37 4 ZUSAMMENFASSUNG 44 5 LITERATURVERZEICHNIS 48 6 ANLAGEN 68 DARSTELLUNG DES EIGENEN BEITRAGS 68 SELBSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 69 CURRICULUM VITAE 70 PUBLIKATIONSLISTE DES PROMOVENDEN 73 DANKSAGUNG 75

Es gibt zunehmend Hinweise, dass zerebrale Mikroangiopathie die Anzahl von Hirnmetastasen reduziert. Faktoren, die die Anzahl und Größe von Hirnmetastasen beeinflussen, sind bis heute nur unzureichend definiert. Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob vaskuläre Risikofaktoren (arterielle Hypertension, Diabetes mellitus, Rauchen und Hypercholesterinämie) und dadurch entstehende Blutgefäßveränderungen wie die periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) die Anzahl von Hirnmetastasen beeinflussen können.:VORWORT 5 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 6 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 8 1. EINFÜHRUNG 9 1.1. Maligne Tumoren – Epidemiologie und Entstehung einer „Volkskrankheit“ 9 1.1.1. Epidemiologie 9 1.1.2. Maligne Tumoren - Entstehung 10 1.2. Zerebrale Metastasierung – Häufigkeit, Mechanismen, Prognose, Therapie 15 1.2.1. Hirnmetastasen - Häufigkeit 15 1.2.2. Mechanismen 16 1.2.3. Therapie und Prognose 17 1.3. Arteriosklerose und vaskuläre Risikofaktoren 18 1.3.1. Arteriosklerose 18 1.3.2. Vaskuläre Risikofaktoren 21 1.3.2.1. Diabetes mellitus 23 1.3.2.2. Hypercholesterinämie 25 1.3.2.3. Arterielle Hypertension 28 1.3.2.4. Rauchen 30 1.3.2.5. PAVK 31 1.4. Hirnmetastasen und Hirngefäße – besteht ein relevanter Zusammenhang? 33 1.4.1. Gefäßversorgung des Gehirns 33 1.4.2. Hirnmetastasen und Hirngefäße 35 1.5. Vaskuläre Risikofaktoren und maligne Tumorerkrankungen 36 1.5.1. Blutversorgung von Tumoren 36 1.5.2. Metastasierung 38 1.5.3. Wechselwirkungen zwischen vaskulären Risikofaktoren und Metastasen 41 1.6. Zielsetzung und Rationale der retrospektiven Studie 42 2 VORBEMERKUNG ZUR PUBLIKATION 44 3 PUBLIKATION 46 4 ZUSAMMENFASSUNG 51 5. LITERATURVERZEICHNIS 59 6. ANLAGEN 65 DARSTELLUNG DES EIGENEN BEITRAGS 65 SELBSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 67 LEBENSLAUF 68 PUBLIKATIONEN 69 DANKSAGUNG 71 / There is increasing evidence that cerebral microangiopathy reduces number of brain metastases. Aim of this study was to analyse if vascular risk factors (arterial hypertension, diabetes mellitus, smoking and hypercholesterolemia) or the presence of peripheral arterial occlusive disease (PAOD) can have an impact on number or size of brain metastases.:VORWORT 5 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 6 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 8 1. EINFÜHRUNG 9 1.1. Maligne Tumoren – Epidemiologie und Entstehung einer „Volkskrankheit“ 9 1.1.1. Epidemiologie 9 1.1.2. Maligne Tumoren - Entstehung 10 1.2. Zerebrale Metastasierung – Häufigkeit, Mechanismen, Prognose, Therapie 15 1.2.1. Hirnmetastasen - Häufigkeit 15 1.2.2. Mechanismen 16 1.2.3. Therapie und Prognose 17 1.3. Arteriosklerose und vaskuläre Risikofaktoren 18 1.3.1. Arteriosklerose 18 1.3.2. Vaskuläre Risikofaktoren 21 1.3.2.1. Diabetes mellitus 23 1.3.2.2. Hypercholesterinämie 25 1.3.2.3. Arterielle Hypertension 28 1.3.2.4. Rauchen 30 1.3.2.5. PAVK 31 1.4. Hirnmetastasen und Hirngefäße – besteht ein relevanter Zusammenhang? 33 1.4.1. Gefäßversorgung des Gehirns 33 1.4.2. Hirnmetastasen und Hirngefäße 35 1.5. Vaskuläre Risikofaktoren und maligne Tumorerkrankungen 36 1.5.1. Blutversorgung von Tumoren 36 1.5.2. Metastasierung 38 1.5.3. Wechselwirkungen zwischen vaskulären Risikofaktoren und Metastasen 41 1.6. Zielsetzung und Rationale der retrospektiven Studie 42 2 VORBEMERKUNG ZUR PUBLIKATION 44 3 PUBLIKATION 46 4 ZUSAMMENFASSUNG 51 5. LITERATURVERZEICHNIS 59 6. ANLAGEN 65 DARSTELLUNG DES EIGENEN BEITRAGS 65 SELBSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 67 LEBENSLAUF 68 PUBLIKATIONEN 69 DANKSAGUNG 71

Quantitative magnetic resonance imaging (MRI) was used to assess global and regional cerebral volumes in patients with a clinical diagnosis of subcortical vascular dementia (VD) and Alzheimer’s disease (AD). Whole brain volume, cerebrospinal fluid volume, volumes of the temporal, frontal and parietal lobes, the cerebellum and the amygdala-hippocampus complex were determined using a personal computer-based software. Seventeen patients with VD, 22 patients with AD and 13 healthy controls were included. Analysis of covariance using age as covariate demonstrated significant mean differences between controls and dementia groups with respect to all morphological parameters. However, apart from the volume of the cerebellum no significant volumetric differences were found between VD and AD. These results indicate that MRI-based volumetry allows differentiation between AD or VD from normal controls and that measurement of cerebellar volume may be of use to separate vascular and degenerative dementia. However, since the distribution of cerebral atrophy in both dementia groups is very similar, it is suggested that the atrophic changes are not specific to the underlying cause but rather reflect the selective vulnerability of neuronal structures. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

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Quantitative magnetic resonance imaging (MRI) was used to assess global and regional cerebral volumes in patients with a clinical diagnosis of subcortical vascular dementia (VD) and Alzheimer’s disease (AD). Whole brain volume, cerebrospinal fluid volume, volumes of the temporal, frontal and parietal lobes, the cerebellum and the amygdala-hippocampus complex were determined using a personal computer-based software. Seventeen patients with VD, 22 patients with AD and 13 healthy controls were included. Analysis of covariance using age as covariate demonstrated significant mean differences between controls and dementia groups with respect to all morphological parameters. However, apart from the volume of the cerebellum no significant volumetric differences were found between VD and AD. These results indicate that MRI-based volumetry allows differentiation between AD or VD from normal controls and that measurement of cerebellar volume may be of use to separate vascular and degenerative dementia. However, since the distribution of cerebral atrophy in both dementia groups is very similar, it is suggested that the atrophic changes are not specific to the underlying cause but rather reflect the selective vulnerability of neuronal structures. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Große Arterien spalten sich wiederholt und bilden so arterielle Bäume. Die Menge des Blutflusses bestimmt, welche Teilgefäße stabilisiert oder entfernt werden, weshalb arterielle Bäume normalerweise physisch voneinander getrennt sind. Manchmal formen sich aber kleine Gefäßverbindungen zwischen arteriellen Bäumen, Kollaterale, und bilden eine bedeutende Ausnahme vom Konzept der blutflussvermittelten Netzwerkoptimisierung. Die Funktion von Kollateralen und Mechanismen, die sie stabilisieren sind bisher nicht erforscht. Kollaterale sind von medizinischem Belang, da sie im Falle einer Gefäßverstopfung als natürlicher Bypass fungieren und so eine Ischämie effizient mildern. Ziel der vorliegenden Arbeit war, das grundlegende Verständnis über die Bildung und Stabilisierung von Kollateralen zu verbessern, indem die generelle Rolle von rabep2 während der Blutgefäßentwicklung untersucht wurde, einem Gen welches kürzlich mit unterschiedlicher Kollateraldichte und Schwere von Schlaganfällen bei Mäusen assoziiert wurde. In meinen Studien untersuchte ich auch RABEP1, ein Protein welches hohe strukturelle Ähnlichkeit mit RABEP2 aufweist, um zu verstehen ob beide Proteine ähnliche Funktionen in der Blutgefäßentwicklung haben. Ich nutzte Knock-downs von rabep1 und rabep2 im Zebrafisch und in HUVEC, um die Rollen der Gene in der Entwicklung und Stabilisierung vorhandener Gefäße zu untersuchen. Dabei fand ich heraus, dass beide Proteine für die ordnungsgemäße Bildung und den Erhalt von Blutgefäßen im Zebrafisch essenziell sind. Mithilfe des knock-down in HUVEC analysierte ich, welche zellulären Mechanismen des Endothels durch RABEP1 und RABEP2 kontrolliert werden und so die schweren vaskulären Defekte im Zebrafisch bedingen. Zusammenfassend zeigt meine Arbeit, dass ein penibles Gleichgewicht zwischen RABEP1 und RABEP2 Expression notwendig ist, um eine ordnungsgemäße Funktion der Endothelzellen und eine korrekte Entwicklung und Erhaltung des Blutgefäßsystems zu gewährleisten. / Major arteries form individual arterial trees by branching repeatedly. Vascular adaption through blood flow-mediated network remodelling removes vessel segments with poor flow, leading to physical separation of individual arterial trees. Sometimes small vessel connections between arterial trees, called collaterals, are formed and stabilized. Collaterals normally receive low levels of blood flow and therefore represent notable exceptions to the concept of blood-flow mediated network optimisation. The function of collaterals, and mechanisms that form and stabilize them, are not yet understood. Collaterals are of major clinical importance, as they can rapidly enlarge its diameter and act as natural bypass in case of occlusion, thereby efficiently temper the severity of ischemia. The present work aimed to advance the fundamental understanding of how collateral vessels are formed and stabilized, by investigating the role of rabep2 on the developing vasculature, a gene that has recently been associated with differences in collateral density and stroke severity in mice. In my approaches, I included RABEP1, which shares high structural similarity to RABEP2, to investigate whether both proteins share similar functions. I used knock-downs of rabep1 and rabep2, both in zebrafish and Human Umbilical Vein Endothelial Cell (HUVEC), to investigate their specific role during development and maintenance of blood vessels. With these approaches, I discovered that both proteins are essential for proper establishment and maintenance of the zebrafish vasculature. The knock-down in HUVEC helped me to dissect cellular mechanisms of endothelial cells in which RABEP1 and RABEP2 play crucial roles, in order to gain a deeper understanding of the mechanisms causing the severe defects in zebrafish vasculature. Together, I showed that a tight equilibrium of RABEP1 and RABEP2 expression is needed for proper function of endothelial cells and proper development and maintenance of the vasculature.

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Verhaltensstörungen bei Demenz sind von zentraler klinischer Bedeutung. Zur Beurteilung solcher Phänomene liegen eine Anzahl standardisierter Beobachtungsbögen vor. Problematisch sind diese Skalen im Hinblick auf ihre Reliabilität bei der Anwendung durch Angehörige und Pflegende. Wir schlagen daher die aktometrische Darstellung von motorischer Aktivität, wie sie etwa aus der Schlafforschung bekannt ist, vor. In dieser Dissertation wurde zunächst die Reliabilität und konkurrente Validität der Messung von motorischer Unruhe bei Demenz mittels eines aktometrischen Gerätes untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die aktometrische Messung von Verhaltensstörungen eine valide und reliable Methode auch bei schwerer Demenz darstellt. Im zweiten Teils dieser Arbeit wurde unter quasiexperimenteller Kontrolle von Modulatoren der circadianen Rhythmizität Unterschiede der circadianen Rhythmik zwischen vaskulärer Demenz und Demenz vom Alzheimer-Typ untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass es bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ und bei Patienten mit vaskulärer Demenz in Abhängigkeit von der motorischen AktivitŠt zu einer charakteristischen Phasenverschiebung der circadianen Rhythmik kommt. Dieser Zusammenhang ist jedoch bei Alzheimer-Demenz, bei der von einer neurobiologischen Störung des suprachiasmatischen Nukleus ausgegangen werden kann, stärker ausgeprägt. Dieses Befundmuster unterstützt theoretische Modelle der circadianen Rhythmik und ihrer Störung bei Demenz und legt nahe, dass der suprachiasmatischen Nukleus bei Demenz vom Alzheimer-Typ eine zentrale Rolle bei der circadianen Regulation des Verhaltens einnimmt. / Behavioural signs and symptoms in dementia are of central clinical significance. There are a number of standardised rating scales available for the assessment of motor phenomena in dementia. However, there is no objective method of assessing these symptoms. In addition, the reliability of these scales, especially when used by caregivers from within families, has been questioned. In order to overcome this flaw, we propose the use of an actometric device for assessing behaviour motor symptoms in dementia. In the first part of this dissertation we assessed the reliability and the concurrent validity of an actometric device against two behavioural scales. Results show satisfactory validity and good reliability of this method. In the second part of this dissertation, we reanalysed data from our validation study, investigating whether the pattern of circadian rhythm disturbances is different in patients suffering from Alzheimer disease and patients suffering from vascular dementia, controlling experimentally for the severity of behaviour disturbances. With regards to circadian motor activity, we found increased nocturnal activity and fragmentation of diurnal rhythm in both groups. In patients showing an equal severity of behaviour disturbances, the phase-delay of the rest-activity rhythm was delayed in patients with Alzheimer disease as compared to patients with vascular dementia. These findings suggest that, in Alzheimer disease, structural changes in the SCN might induce disturbance in the circadian pacemaker, leading to a phase shift in the circadian rhythm. The differential pattern of rhythm disturbance found in this study could be indicative of different processes involved in sleep disorders in the dementias.

Demenzformen sind in Deutschland und in der Welt eine der verbreitetsten Erkrankungen der Bevölkerung des hohen Alters, welche mit hohem medizinischem Aufwand und hohen Kosten verbunden sind sowie mit einer hohen psychischen Belastung sowohl für die Patienten als auch für deren Angehörigen und des betreuenden medizinischen Personals einher geht. Daher ist eine schnelle und zuverlässige Diagnosestellung wichtig, wofür Testverfahren mit hoher Sensitivität und Spezifität erforderlich sind. Es muss eine klare Differenzierung zwischen den Demenzarten wie des Alzheimertyps, des vaskulären Typs, des Mischformtyps und weiteren Formen sowie den sekundären Demenztypen möglich sein. Die klinisch relevanten Methoden zur Erfassung der Demenz sind neben der Erhebung einer spezifischen Anamnese und des klinisch neurologischen Status, bildgebenden Verfahren und die Anwendung neuropsychologischer Testverfahren. Des Weiteren gehören Blut- und Liquoruntersuchungen zum Diagnostikspektrum. Der MMSE unterscheidet signifikant zwischen dementen und nicht dementen Patienten, daher musste eine vorgesehene Kontrollgruppe negiert werden, da kein signifikanter Unterschied des Demenzschweregrads zu den eingeschlossenen dementen Patienten bestand. In dieser retrospektiv ausgewerteten, anonymisierten Studie wurden immunologische Blutparameter untersucht, die eine Differenzierung zwischen der Alzheimer-Demenz, der vaskulären Demenz und dem Mischtyp ermöglichen sollten. Zur Überprüfung des Ergebnisses ist der HIS sehr gut geeignet, da er signifikant zwischen den drei Demenzformen separiert. In der Bildgebung finden sich signifikante Unterschiede zwischen der vaskulären Demenz zur Alzheimerdemenz bezogen auf ausgeprägte Stenose in arteriellen Gefäßen und daraus resultierende mikro-/makropathische Veränderungen und dadurch sich entwickelnde fokalneurologische Defizite sowie Schlaganfälle. Wohingegen eine Kombination aus allgemeiner und regionaler Atrophie signifikant häufiger bei Patienten mit Alzheimer- auftreten als bei Patienten mit vaskulärer Demenz. Die grundlegende Hypothese bestand darin, dass aktivierte autoreaktive T-Zellen die BlutHirn-Schranke passieren können und die Mikroglia aktivieren und damit eine immunotoxische Immunantwort erzeugen. Dies führt zu einer überschießenden Apoptose mit dadurch bedingtem Zelluntergang. Für den Nachweis einer entsprechenden Immunreaktion wurden die Moleküle CD 25, CD 54, CD 95 und das Annexin-V im peripheren Blut bestimmt und mit den üblichen Demenzdiagnostikverfahren verglichen. Dabei ist eine signifikante Trennung zwischen den Patienten mit Alzheimer Demenz bezogen auf das CD 25 und das Verhältnis CD25*10/CD95*10 gegenüber der vaskulären Demenz zu sehen. Die Lymphozyten 95 kommen signifikant häufiger im Blut der Patienten mit vaskulärer Demenz vor gegenüber der AD. Bei den anderen Parametern finden sich keine signifikanten Unterschiede. Mittels der genannten Punkte lässt sich eine gute Differenzierung zwischen Alzheimerdemenz und vaskulärer Demenz vornehmen. Dies muss mittels weiterer Studien und einer größeren Patientenzahl sowie Kontrollgruppe validiert werden.:Abkürzungsverzeichnis 5 1. Wissenschaftliche Aufgabenstellung und Zielsetzung 12 2. Einführung zur Thematik 13 2.1 Epidemiologie 13 2.2 Diagnostik 23 2.3 Therapie 42 3. Problemstellung 47 3.1 Immunologische Testmethodik 47 4. Material und Methoden der Patienten 59 4.1 Statistische Grundlagen 60 5. Ergebnisse 63 5.1 Patienten und klinische Diagnosezuordnung 63 5.2 Diagnosegruppen 64 5.3 Immunologischer Bluttest 80 5.4 Modell Alzheimer- zu vaskulärer Demenz 90 5.5 Zusammenfassung Blutuntersuchung 92 5.6 Zusammenfassende Ergebnisstabelle 93 6. Diskussion 95 6.1 Demographischen Variablen 95 6.2 Klinik 96 6.3 Neuropsychologische Testverfahren 97 6.4 Apparative Diagnostik (Ultraschall, CT, MRT, PET) 97 6.5 Immunologie 99 7. Zusammenfassung 103 8. Summary 105 9. Abbildungsverzeichnis 106 10. Tabellenverzeichnis 108 11. Literaturverzeichnis 110 12. Danksagung 128