Previous work in our laboratory indicates that the diameter of brain arteries and arterioles can be increased by N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor activation. We looked for expression of NMDA receptors and endothelial cell responses to NMDA receptor agonists and antagonists in the mouse brain endothelial cell line bEnd.3. Using RT-PCR and Western blotting we found evidence supporting the presence of NMDA receptor subunits NR1 and NR2C. Treatment of bEnd.3 cells with combinations of 100 μM glutamate and D-serine significantly increased intracellular calcium. However, we saw no direct evidence that NO was produced in response to NMDA receptor activation using the Griess method. We did observe an NMDA receptor-dependent increase in protein nitrosylation. This increase is unlikely related to enhanced NO levels since it was not correlated with NO production and was not inhibited by the endothelial NO synthase inhibitor L-NIO.

Thesis (Ph. D.)--University of Oregon, 2003. / Includes bibliographical references (leaves 137-145).

No description available.

Thesis (M.S.)--West Virginia University, 2001. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains vi, 52 p. : ill. (some col.). Vita. Includes abstract. Includes bibliographical references (p. 42-49).

A sepse é uma síndrome clínica que ocasiona alterações hemodinâmicas promovendo hipoperfusão, disfunção orgânica e hipotensão responsiva ou não à ressuscitação volêmica. Os pacientes hipotensos não responsivos a expansão volêmica usualmente são tratados com medicações vasoativas. O emprego desses fármacos tais como noradrenalina e dopamina, nessa situação tornam-se imprescindíveis, porém não obstante o fato de restaurarem a pressão arterial podem comprometer a microcirculação. Assim, o presente estudo teve por objetivo avaliar comparativamente os efeitos da dopamina e noradrenalina para o tratamento da hipotensão decorrente de sepse em cães, por meio da imagem espectral obtida através da polarização ortogonal (OPS), correlacionando estes resultados com parâmetros hemodinâmicos metabólicos e convencionais de oxigenação. Para tanto, foram utilizados 14 cadelas em sepse grave decorrente de piometra apresentando no mínimo duas variáveis da resposta inflamatória sistêmica e no mínimo uma variável de disfunção orgânica na avaliação inicial e que foram submetidas a cirurgia de ovariosalpingohisterectomia. A microcirculação foi avaliada por meio da técnica de imagem obtida através da polarização ortogonal (OPS) da mucosa sublingual durante a cirurgia, e os animais cuja pressão arterial média (PAM) não atingisse valores superiores a 65 mmHg após administração de 15ml/kg em 15 minutos de solução de Ringer com lactato, foram randomizados em dois grupos distintos (Dopamina ou Noradrenalina) de acordo com o fármaco vasoativo a ser empregado para restabelecer a PAM para valores acima de 65 mmHg. Os agentes foram administrados em infusão contínua em dose crescente até a PAM alvo. Parâmetros hemodinâmicos, de ventilação e oxigenação bem como o índice de fluxo microvascular, densidade capilar e o escore DE BACKER, foram obtidos em diferentes tempos de avaliação. Não houve diferença estatística entre os grupos estudados nos parâmetros cardiovasculares, hemodinâmicos, ventilatórios, de oxigenação e da microcirculação encontrados com o OPS. Entretanto, no grupo Dopamina verificou-se incremento significativo dos parâmetros de densidade e fluxo capilar quando a PAM alvo foi alcançada. Por outro lado, todos os animais tratados com a noradrenalina alcançaram a PAM alvo sem outra intervenção terapêutica, enquanto que, dois animais do grupo Dopamina necessitaram de resgate de noradrenalina para o restabelecimento da PAM. Ademais a noradrenalina restabeleceu a pressão arterial mais rapidamente e com maior eficácia que a dopamina. Deste modo, conclui-se que tanto a dopamina quanto a noradrenalina quando empregadas para o tratamento de hipotensão decorrente da sepse grave/choque séptico, não prejudicam a microcirculação. / Sepsis is a clinical syndrome which promotes hemodinamics changes, resulting in hypoperfusion, organ dysfunction and hypotension, those being responsive or not to volemic resuscitation. Non-responsive patients must be treated with vasoactive drugs, such as dopamine and norepinephrine, in order to rescue the arterial pressure. However, the use of those drugs may also compromise the microvascular perfusion. The aim of this study was to evaluate the effects of dopamine and norepinephrine for the treatment of hypotension in septics dogs, using orthogonal polarization spectral imaging (OPS), correlating with metabolic, hemodynamic and oxygenation parameters. Fourteen animals with severe sepsis secondary to pyometra were included in the study. To assess the microcirculation perfusion we utilized the OPS technique in the sublingual mucosa during the surgery. The animals whose mean arterial pressure (MAP) were less than 65 mmHg after the fluid challenge Ringer lactate solution (15ml/kg in 15 minutes) were randomly allocated in two groups, according to the vasoactive drugs to be used (dopamine or norepinephrine). Those medications were administered through the infusion pump aiming to rescue the MAP to values greater than 65mmHg. Hemodynamic, ventilator and oxygenation parameters as well as the microvascular flow, capillary density and the DE BACKER score were obtained in different time points. No statistical difference between the groups regarding the following parameters was observed: cardiovascular, hemodynamic, ventilatory and microcirculation. In Dopamine group, there was a significant increase of capillary density and flow when the MAP goal was achieved. In the Norepinephrine group all animal reached the MAP goal without need of another intervention, while in the dopamine group two animals needed rescue medication with norepinephrine aiming to achieve the MAP goal. Norepinephrine recovered the pressure faster and more effectively when compared to dopamine. Finally, the use of dopamine and norepinephrine in hypotension treatment in severe sepsis/ septic shock do not impair the microcirculation.

A Bradicinina, a mais importante das cininas plasmáticas, foi encontrada pela primeira vez em mamíferos. Pouco foi estudado sobre o sistema calicreína-cininas em serpentes, mas o que se sabe é que, provavelmente, são deficientes do Fator XII, um ativador da pré-calicreína em mamíferos. Com o objetivo de identificarmos novos peptídeos, submetemos plasmas das serpentes Bothrops jararaca (SBJ) e da Crotalus durissus terrificus (SCDT) tratados por duas metodologias simplificadas de determinação de bradicininogênio. O estudo com os plasmas das SBJ e da SCDT liberou uma substância com efeito semelhante à cinina de mamíferos que produziu hipotensão na serpente e no rato; esse efeito foi potencializado com o uso do captopril (0,05/0,010 mg/Kg), que inibe a cininase II, confirmando resultados diferentes das literaturas existentes sobre esse assunto. Com o resultado obtido, fracionamos este produto em aparelho de HPLC, e obtivemos seqüências peptídicas que não apresentaram homologia com a bradicinina. / The Bradykinin (BK), most important of the plasmatic kinins, was encountered for the first time in mammals. Little was studied in the kallikrein-kinin system in snakes, but it is known that, it is probably deficient of Factor XII, an activator of the daily prekallikrein in mammals. In order to identify new peptides, we submit plasma of the snakes Bothrops jararaca (SBJ) and e Crotalus durissus terrificus (SCDT) in two simplified methodologies for bradykininnogen determination, to analyze in bioassays of average arterial pressure of mammals and isolated ileum of guinea pig. The study with plasma of the SBJ and the SCDT showed that the kinin of mammals released a substance with effect similar to that producing hypotension in snakes and rats; this effect was potentiated with the use of captopril (0,05/0,010 mg/Kg), wich inhibits kininase II, confirming results different from literature?s obtained on this subject. With the obtained result, we fractioned this product in HPLC equipment and obtained peptides sequences with no homologie with the bradykinin.

A hipotensão trans-anestésica é frequente em equinos submetidos a anestesia geral inalatória e pode desencadear graves complicações pós-anestésicas. Consequentemente, o tratamento adequado deve ser instituído rapidamente, entretanto, há poucos estudos na espécie que auxiliem na escolha do fármaco simpatomimético quando o agente inalatório empregado é o isofluorano. Dessa forma, o presente estudo teve como objetivo comparar os efeitos cardiovasculares da efedrina, com os da dobutamina. O experimento foi dividido em duas fases: na Fase I foram utilizados 13 cavalos monitorados com cateter em artéria pulmonar o que possibilitou avaliação hemodinâmica, além da obtenção de sangue venoso misto. Ademais, foi realizada a mensuração do lactato sérico e troponina I e de parâmetros de ventilação e oxigenação, sendo que os animais não foram submetidos a procedimento cirúrgico. Na Fase II foram utilizados 22 equinos da rotina do serviço de cirurgia de grandes animais, submetidos a avaliação cardiovascular (frequência cardíaca e pressão arterial sistêmica), parâmetros de ventilação e oxigenação, avaliação de eletrólitos e lactato sérico. Em ambas as fases os animais foram randomizados entre o grupo dobutamina e grupo efedrina, e o tratamento teve início após detecção de hipotensão arterial (PAM <60 mmHg). O grupo dobutamina recebeu taxa de infusão inicial de 1 &micro;g/kg/min, aumentada conforme necessário até atingir a PAM igual a 70mmHg ou taxa máxima de 5 &micro;g/kg/min. Já o grupo efedrina foi tratado com infusão contínua na dose de 20 &micro;g/kg/min até atingir PAM de 60mmHg, depois reduzida para 10 &micro;g/kg/min até obter PAM igual 70mmHg e posteriormente mantida em 5 &micro;g/kg/min. Após determinação da normalidade, os dados foram submetidos à ANOVA com duas variáveis independentes e pós teste de Bonferroni. Na Fase I os dois grupos resgataram a pressão arterial em tempos semelhantes, diferindo entre si quanto a frequência cardíaca, que foi superior no grupo efedrina (p=0,0098), porém com a ocorrência de arritimias apenas no grupo dobutamina; e quanto a pressão de oclusão da artéria pulmonar, a qual se elevou apenas no grupo dobutamina (p&lt;0,0001). Os dois protocolos experimentais elevaram de forma significativa as pressões arteriais, o débito cardíaco (p=0,0012), índice cardíaco (p=0,0013), resistência vascular sistêmica (p=0,008), índice de resistência vascular sistêmica (p=0,0001), enquanto o índice sistólico elevou-se significativamente apenas no grupo dobutamina (p=0,003). Dentre os índices de oxigenação e gases sanguíneos TEO2 (p=0,0008), IDO2 (p&lt;0,0001), SvO2 (p= 0,0005) e SpO2 (p=0,006) diferiram entre tempos nos dois grupos, sem diferir entre grupos. Apenas no grupo efedrina verificou-se redução da C(a-v)O2 (p=0,02), porém sem diferir entre grupos. O lactato, utilizado como indicador de perfusão tecidual não diferiu entre tempos, nem entre grupos, assim como a Troponina I, biomarcador de lesão miocárdica. O K reduziu significativamente em ambos os grupos nessa fase, enquanto o cálcio reduziu apenas no grupo efedrina. Na fase II verificou-se que a pressão arterial se elevou em tempos semelhantes em ambos os grupos, porém não foram observadas alterações na FC. Parâmetros de ventilação e oxigenação também não sofreram alterações, tampouco diferiram entre os grupos, com exceção da PaCO2 que se elevou significativamente (p=0,006) e a concentração sérica de Ca que diminuiu (p=0,01) apenas no grupo efedrina. Conclui-se que ambos os fármacos são efetivos para o tratamento de hipotensão em equinos anestesiados com isofluorano. / Trans-anesthetic hypotension is frequent in horses submitted to general inhalation anesthesia and may lead to severe post-anesthetic complications. Consequently, adequate treatment should be instituted rapidly, however, there are few studies in the species that assist in the choice of sympathomimetic drug when the inhalant agent employed is isoflurane. Thus, the present study aimed to compare the cardiovascular effects of ephedrine with those of dobutamine. The experiment was divided into two phases: in Phase I, 13 horses were monitored with a pulmonary artery catheter, which allowed a hemodynamic evaluation, in addition to obtaining venous mixed blood. In addition, measurement of serum lactate, troponin I and ventilation and oxygenation parameters were performed, the animals were not submitted to a surgical procedure. In Phase II, 22 horses from large animals surgery routine were submitted to cardiovascular evaluation (heart rate and systemic arterial pressure), ventilation and oxygenation parameters, electrolyte evaluation and serum lactate. In both phases the animals were randomized in two groups, the treatment started after detection of hypotension (MAP &lt;60 mmHg). The dobutamine group received an initial infusion rate of 1 &micro;g/kg/min, increased as needed until the MAP was equal to 70 mmHg or a maximum rate of 5 &micro;g/kg/min. On the other hand, the ephedrine group was treated with continuous infusion at a dose of 20 g/kg/min until it achieved a PAM of 60 mmHg, then reduced to 10 &micro;g/kg/min until the PAM was 70 mmHg and subsequently maintained at 5 &micro;g/kg/min. After determination of normality, the data were submitted to ANOVA with two independent variables and post Bonferroni test. In Phase I, the two groups recovered blood pressure at similar times, differing in heart rate, which was higher in the ephedrine group (p = 0.0098), but with the occurrence of arrhythmias only in the dobutamine group; and the pulmonary artery occlusion pressure, which only increased in the dobutamine group (p &lt;0.0001). The two experimental protocols significantly elevated arterial pressures, cardiac output (p = 0.0012), cardiac index (p = 0.0013), systemic vascular resistance (p = 0.008), systemic vascular resistance index (p = 0.0001), whereas the systolic index increased significantly only in the dobutamine group (p = 0.003). Among the rates of oxygenation and blood gases TEO2 (p = 0.0008), IDO2 (p &lt;0.0001), SvO2 (p = 0.0005) and SpO2 (p = 0.006) differed between times in the two groups, without differing between groups. Only in the ephedrine group C(a-v)O2 decrease signficantly (p = 0.02), but did not differ between groups. Lactate, used as an indicator of tissue perfusion did not differ between times, niether between groups, as did Troponin I, a biomarker of myocardial injury. Potassium significantly reduced in both groups in this phase, while calcium reduced only in the ephedrine group. In phase II, it was found that blood pressure increased at similar times in both groups, but no changes were observed in HR. Ventilation and oxygenation parameters also did not change, neither differ between groups, with the exception of PaCO2 that increased significantly (p = 0.006) and the Ca concentration that decreased (p = 0.01) only in the ephedrine group. It is concluded that both drugs are effective for the treatment of hypotension in horses anesthetized with isoflurane.

Although tachykinins have potent vascular actions, their effect on renal resistance blood vessels is currently unknown. The vasoactive properties of tachykinins and related analogs were assessed in isolated perfused rat kidney. At a basal perfusion pressure (PP) of 75 $\pm$ 6 mm Hg (n = 5), bolus injections of substance P (SP) had no significant vasoactive effect. Following a sustained increase in baseline PP (134 $\pm$ 10 mm Hg) produced by phenylephrine (1 $\mu$M), SP evoked a dose-dependent increase in PP. The largest dose of SP increased PP by 60 $\pm$ 5 mm Hg. The vasoconstrictor response to SP was not blocked by phentolamine when angiotensin II was used to increase basal tone. Thus, the response to SP is not mediated by norepinephrine. Pressor responses to SP were not potentiated by peptidase inhibitors, captopril and thiorphan. SP(1-7) had no effect on PP, suggesting that the pressor response to SP is C-terminal dependent and tachykinin receptor mediated. The selective NK-1 receptor agonist, (Sar$\sp9$,Met(O$\sb2)\sp{11}\rbrack$SP, had no effect on PP. In contrast, both the selective NK-2 and NK-3 receptor agonists, GR-64349 and (MePhe$\sp7$) NKB, produced dose-dependent pressor responses (116 $\pm$ 8 and 134 $\pm$ 15 mm Hg increases in PP at 33 nmol, respectively) and were more potent than SP. Infusion of capsaicin (500 nM) produced an initial increase in PP following by a more prolonged decrease in PP. Clamping the renal vein produced a marked increase in PP. The localization of NK-3 receptors in rat kidney evaluated by film autoradiography using $\sp{125}$I- (MePhe$\sp7\rbrack$NKB revealed a high density of specific binding sites on the proximal ureter and renal pelvis, moderate density in the renal vein and its large branches, and a low density in the inner strip of outer medulla, but no specific binding on the renal artery system and cortex. High resolution autoradiograms demonstrated $\sp{125}$I- (MePhe$\sp7\rbrack$NKB binding sites on the tunica media of the renal vein and tunica muscularises of renal pelvis and ureter. Specific binding of $\sp{125}$I-BHSP was found in association with the renal artery and renal pelvis. No specific SP binding sites were associated with renal vein. These data indicate that the pressor effect of tachykinins in the isolated rat kidney can be mediated by NK-2 and/or NK-3 receptors. The latter may be on the vascular smooth muscle of the renal vein.

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A sepse é uma síndrome clínica que ocasiona alterações hemodinâmicas promovendo hipoperfusão, disfunção orgânica e hipotensão responsiva ou não à ressuscitação volêmica. Os pacientes hipotensos não responsivos a expansão volêmica usualmente são tratados com medicações vasoativas. O emprego desses fármacos tais como noradrenalina e dopamina, nessa situação tornam-se imprescindíveis, porém não obstante o fato de restaurarem a pressão arterial podem comprometer a microcirculação. Assim, o presente estudo teve por objetivo avaliar comparativamente os efeitos da dopamina e noradrenalina para o tratamento da hipotensão decorrente de sepse em cães, por meio da imagem espectral obtida através da polarização ortogonal (OPS), correlacionando estes resultados com parâmetros hemodinâmicos metabólicos e convencionais de oxigenação. Para tanto, foram utilizados 14 cadelas em sepse grave decorrente de piometra apresentando no mínimo duas variáveis da resposta inflamatória sistêmica e no mínimo uma variável de disfunção orgânica na avaliação inicial e que foram submetidas a cirurgia de ovariosalpingohisterectomia. A microcirculação foi avaliada por meio da técnica de imagem obtida através da polarização ortogonal (OPS) da mucosa sublingual durante a cirurgia, e os animais cuja pressão arterial média (PAM) não atingisse valores superiores a 65 mmHg após administração de 15ml/kg em 15 minutos de solução de Ringer com lactato, foram randomizados em dois grupos distintos (Dopamina ou Noradrenalina) de acordo com o fármaco vasoativo a ser empregado para restabelecer a PAM para valores acima de 65 mmHg. Os agentes foram administrados em infusão contínua em dose crescente até a PAM alvo. Parâmetros hemodinâmicos, de ventilação e oxigenação bem como o índice de fluxo microvascular, densidade capilar e o escore DE BACKER, foram obtidos em diferentes tempos de avaliação. Não houve diferença estatística entre os grupos estudados nos parâmetros cardiovasculares, hemodinâmicos, ventilatórios, de oxigenação e da microcirculação encontrados com o OPS. Entretanto, no grupo Dopamina verificou-se incremento significativo dos parâmetros de densidade e fluxo capilar quando a PAM alvo foi alcançada. Por outro lado, todos os animais tratados com a noradrenalina alcançaram a PAM alvo sem outra intervenção terapêutica, enquanto que, dois animais do grupo Dopamina necessitaram de resgate de noradrenalina para o restabelecimento da PAM. Ademais a noradrenalina restabeleceu a pressão arterial mais rapidamente e com maior eficácia que a dopamina. Deste modo, conclui-se que tanto a dopamina quanto a noradrenalina quando empregadas para o tratamento de hipotensão decorrente da sepse grave/choque séptico, não prejudicam a microcirculação. / Sepsis is a clinical syndrome which promotes hemodinamics changes, resulting in hypoperfusion, organ dysfunction and hypotension, those being responsive or not to volemic resuscitation. Non-responsive patients must be treated with vasoactive drugs, such as dopamine and norepinephrine, in order to rescue the arterial pressure. However, the use of those drugs may also compromise the microvascular perfusion. The aim of this study was to evaluate the effects of dopamine and norepinephrine for the treatment of hypotension in septics dogs, using orthogonal polarization spectral imaging (OPS), correlating with metabolic, hemodynamic and oxygenation parameters. Fourteen animals with severe sepsis secondary to pyometra were included in the study. To assess the microcirculation perfusion we utilized the OPS technique in the sublingual mucosa during the surgery. The animals whose mean arterial pressure (MAP) were less than 65 mmHg after the fluid challenge Ringer lactate solution (15ml/kg in 15 minutes) were randomly allocated in two groups, according to the vasoactive drugs to be used (dopamine or norepinephrine). Those medications were administered through the infusion pump aiming to rescue the MAP to values greater than 65mmHg. Hemodynamic, ventilator and oxygenation parameters as well as the microvascular flow, capillary density and the DE BACKER score were obtained in different time points. No statistical difference between the groups regarding the following parameters was observed: cardiovascular, hemodynamic, ventilatory and microcirculation. In Dopamine group, there was a significant increase of capillary density and flow when the MAP goal was achieved. In the Norepinephrine group all animal reached the MAP goal without need of another intervention, while in the dopamine group two animals needed rescue medication with norepinephrine aiming to achieve the MAP goal. Norepinephrine recovered the pressure faster and more effectively when compared to dopamine. Finally, the use of dopamine and norepinephrine in hypotension treatment in severe sepsis/ septic shock do not impair the microcirculation.